常染色体显性遗传视网膜色素变性的相关基因研究概况

视网膜色素变性(retinitispigmentosa,RP)是一种发病机制尚未完全明确的遗传性疾病,其在遗传和表型上具有较大的异质性。其中常染色体显性遗传视网膜色素变性(autosomadominantretinitpigmentosa,ADRP)占RP的20%～25%,目前发现至少有19个致病基因,其中11个已被克隆。本文将就ADRP的相关致病基因的研究进展作一综述。     

常染色体显性视网膜色素变性家系基因定位的研究

目的 对一个常染色体显性视网膜色素变性大家系进行基因定位。方法 收集视网膜色素变性家系,并对该家系成员进行详细眼部检查;抽取外周血3－5ml并提取DNA;采用多个已知遗传标记与该家系致病基因位点进行连锁分析。结果 两点连锁分析结果显示该家系致病基因位点与遗传位标D3S1292连锁,在θ＝0．1时间到最大LOD值2．73。结论 D3S1292位于3号染色体长臂2区1带（3q21),从而将该家系致病基因位点大致定位于3q21附近。同时有文献报道视紫红质基因位点也位于3q染色体上,且与D3S1292邻近,因此该家系的致病基因很可能是视紫红质基因。     

常染色体显性遗传性视网膜色素变性基因型-表型研究进展

视网膜色素变性(RP)是视网膜感光细胞和色素上皮细胞变性导致的最常见的遗传性致盲眼底病，具有高度的遗传异质性及临床异质性。常染色体显性遗传性视网膜色素变性(ADRP)是较为常见的遗传方式。介绍4种主要的ADRP致病基因及其产物的结构和功能，分析遗传缺陷导致视网膜色素变性的饥制，并对相关基因的临床表型研究进行了归纳总结。     

常染色体隐性遗传视网膜色素变性的相关基因研究进展

视网膜色素变性(rentinitis pigmentosa,RP)是一种发病机制尚未完全明确的遗传性致盲性视网膜疾病,特征性表现为夜盲、进行性视野缩窄和视力下降,眼底可见骨细胞样色素沉着、视网膜血管变细和视盘蜡黄三联症。RP具有较大的遗传异质性和临床异质性,其中常染色体隐性遗传视网膜色素变性(autosomal recessive RP,ARRP)占RP的5%～20%,目前已定位43个致病基因,克隆了其中40个,并且不断有新的相关致病基因被报道。本文就近3a发现与ARRP相关的AGBL5、ARHGEF18、HGSNAT和ZNF408四个基因研究进展作一综述。     

视网膜色素变性显性遗传家系3号染色体连锁分析

目的：用连锁分析法对三个显性视网膜色素变性家系(CY、WN、ZH)3号染色体进行分析，确定致病基因。方法：随机选取3号染色体视紫红质(rhodopsin，RH0)基因上下约5厘摩(centimorgan cM)范围内的6对微卫星标记(marker)，确立单倍体型，用两点法计算最大优势对数(LOD SCORE)值。结果：所选微卫星标记与CY、WN家系表型间LOD值呈负相关关系，而ZH家系与位点D3S3606间LOD值为2．52。结论：RH0基因为CY、WN家系的非候选基因，RHO基因可能是家系ZF致病基因。     

常染色体显性遗传视网膜色素变性基因检测研究进展

视网膜色素变性(RP)是一组进行性的可致肓的遗传性视网膜疾病,以视网膜光感受器和色素上皮细胞变性为主要特征,发病率约为1/4000,全世界受累人数约为1百万人.RP具有明显的临床和遗传异质性.常染色体显性遗传视网膜色素变性(ADRP)占RP的20％～25％,目前共定位了21个位点,其中克隆了19个基因.由于ADRP危害较为严重、发病率较高,近年来已成为眼科遗传学研究的热点.此文对近年来研究进展做一综述.     

常染色体遗传型视网膜色素变性相关基因的研究进展

视网膜色素变性（RP）是常见的致盲性眼病,具有高度的遗传性和表型异质性。RP致病基因的确立对探讨该病的发病机制、预防和治疗具有重要的意义。近年来,RP的研究有了新的进展,就常染色体显性遗传RP（adRP）与常染色体隐性遗传RP（arRP）相关基因的研究进行综述,归纳其中常见致病基因的作用及其突变发病的可能机制,为RP的研究提供一定参考。     

我国常染色体显性遗传视网膜色素变性家系中PRPF31基因新的剪切位点突变

目的　研究我国一个4代常染色体显性遗传视网膜色素变性(RP)家系患者的致病基因突变位点及临床表型特征。方法　对RP家系中的所有患者进行眼部及视觉电生理检查;对全部家系成员进行全基因组扫描及连锁分析, 对候选基因直接测序并通过限制性内切酶反应证实突变位点。结果　RP家系患者致病基因定位于染色体带19q13 4,微卫星标记物D19S589和D19S254之间不到4Mb区域。在所有患者的PRPF31基因内含子8的第一个碱基处发现一新的杂合突变(G>C),使内含子8的剪切供体由GT变为CT。RP家系患者的临床表型符合早期发病且弥漫型的RP患者类型。结论　我国该4代RP家系中的患者由PRPF31基因中一新的剪切位点的杂合突变致病(IVS8+1G>C)。     

一汉族常染色体显性遗传视网膜色素变性家系视紫红质基因检测分析

背景 视紫红质(RHO)基因是常染色体显性遗传视网膜色素变性(adRP)最常见的致病基因,错误折叠的RHO突变型蛋白积聚在内质网从而引起内质网应激(ERS)是其引起视网膜色素变性(RP)的主要发病机制之一. 目的 检测—汉族adRP家系的致病突变基因,探讨其遗传学基础. 方法 对参与研究的所有家系成员进行详细的眼科检查.利用新一代测序技术(NGS)对该家系进行189个遗传性视网膜疾病相关基因的目标区域捕获测序,数据经分析滤过,候选突变进行Sanger测序验证和致病性评估.构建视紫红质-增强型绿色荧光蛋白质粒(RHO-pEGFP),包括RHOWr-pEGFP-N1野生型和RHOP53R-pEGFP-N1突变型质粒,转染人视网膜色素上皮(RPE)细胞系(ARPE19)和人肾胚293细胞系(HEK293)培养24 h,用细胞免疫荧光法观察野生型和突变型RHO-GFP融合蛋白在细胞内的定位;采用荧光定量PCR (Q-PCR)及Western blot法检测ERS关键因子X盒结合蛋白-1(XBP1)在细胞中的表达.结果 该汉族家系共5代,遗传模式符合常染色体显性遗传,家系中患病者眼底特征为RP.NGS数据经分析过滤后获得惟一可能致病突变RHO p.P53R,Sanger测序验证该错义突变在该家系中呈共分离,现存的11例患者均呈杂合子.野生型RHO-GFP融合蛋白呈绿色荧光,分布于呈红色荧光的内质网及细胞膜,而突变型RHO-GFP融合蛋白仅积聚在内质网.与转染RHOP53R-pEGFP-N1野生型的细胞相比,转染RHOP53R-pEGFP-Nl突变型的HEK293细胞中XBP1表达上调了(1.28±0.09)倍.表达突变型蛋白的HEK293细胞内XBP1 mRNA中被特异性地剪切了26个碱基的内含子,转染突变型蛋白的HEK293细胞中XBP1蛋白水平表达明显高于转染野生型、转染空pEGFP-N1质粒细胞及未转染细胞.结论 RHO p.P53R是该家系的致病突变基因,该突变型RHO蛋白不能有效地从内质网向细胞膜转运,蓄积在内质网,引起蛋白折叠错误,发生ERS.     

常染色体显性视网膜色素变性一家系基因排除定位研究

目的对1个四代常染色体显性视网膜色素变性(autosomal dominant retinitis pigmentosa，ADRP)家系在包含已知ADRP致病基因的全部9条染色体上进行基因连锁定位。方法对家系中的所有患者进行眼科及电生理检查。在家系中对第1、3、6、7、8、11、14、17、19号染色体进行基因扫描、基因型分析及连锁分析。结果在全部9条染色体范围内未发现微卫星位点与该家系疾病表型共分离，最大lod score小于-2。结论此家系中排除了目前已知的所有ADRP位点，此家系中应存在新的ADRP连锁位点位于上述9条染色体之外。     

常染色体显性遗传RP患者视紫红质基因突变的检测分析

目的研究常染色体显性遗传视网膜色素变性（ADRP）患者视紫红质（RHO）基因的突变特征及其在视网膜色素变性（RP）发病机制中的作用。方法应用变性高效液相色谱分析（DHPLC）技术和直接及克隆测序方法对RHO基因进行突变检测。结果一家系4例ADRP患者RHO基因的第297密码子存在杂合的两种类型密码子（AGC和AGT）。该家系的另3名患者未检测到该突变，对照组发现1例此类型沉默型突变。该家系在第3外显子3’端下游第4个碱基处发生C—T转换，其11个成员中该位点呈T纯合子1例，呈杂合子状态8例。对照组发现2例该位点的杂合子状态。结论视紫红质基因Ser-297-Ser突变与RP疾病未出现“共分离”现象，因此该沉默型突变不是该ADRP家系的致病原因，系RHO基因的多态现象。     

Two-year progression analysis of RPE65 autosomal dominant retinitis pigmentosa

Background: The RPE65 gene was recently described to cause autosomal dominant retinitis pigmentosa (adRP), presenting with a phenotype resembling choroideremia. This study presents the 2-year progression of RPE65 adRP in a patient.

Methods: This is an observational case report of one patient. The patient received a full ophthalmic examination during both visits, including diagnostic imaging such as spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT), OCT-angiography (OCT-A), short-wave fundus autofluorescence (FAF), and fundus photography. Genetic characterization was obtained by DNA sequencing from peripheral blood lymphocytes obtained during the first visit.

Results: RPE65 adRP phenocopied choroideremia at the initial fundoscopy. Upon the patient’s return to our clinic 2 years later, DNA sequencing revealed a heterozygous mutation in the RPE65 gene. Diagnostic imaging by SD-OCT and FAF suggested disease progression. In conjunction with clinical examination and imaging, the diagnosis was revised to adRP caused by RPE65.

Conclusion: adRP due to a mutation in the gene encoding RPE65 phenocopied choroideremia. Based on our analysis of the 2-year disease progression in this patient, RPE65 adRP is mild and has a slow rate of disease progression.     

中国人一个显性视网膜色素变性家系8号染色体连锁分析

目的用连锁分析法对中国人一个显性视网膜色素变性家系8号染色体进行分析，确定致病基因。方法随机选取8号染色体RP1基因上下约10厘摩(cm)范围内的10对微卫星标记(marker)，确立单倍体型，用两点法计算最大优势对数(LOD SCORE)值。结果所选微卫星标记与该家系表型间最大LOD值小于1。结论RP1基因可能为该家系的非致病性基因，用连锁分析法进行致病基因排除对最终确立致病基因所在染色体的范围具有重要的价值。     

视网膜色素变性1基因在常染色体显性遗传视网膜色素变性家系中的突变分析

目的:研究常染色体显性遗传视网膜色素变性(autosomal dominant retinitis pigmentosa,ADRP)家系中视网膜色素变性1(retinitis pigmentosa-1,RP1)基因的突变特征及其在RP发病机制中的作用。方法:运用聚合酶链反应和直接测序方法,对6个ADRP家系的47例成员和50例对照者进行了RP1基因全编码区和邻近剪切位点的内含子区域序列突变的筛选与检测。运用单因素分析、多因素Logistic回归分析研究RP1基因点突变在RP发病中的作用。结果:ADRP家系成员和对照组RP1基因第4外显子上检测出2个变异位点。在1691和1725密码子存在杂合的两种类型的密码子(S1691P,Ser-Pro,TCT→CCT;Q1725Q,Gln-Gln,CAA→CAG)。ADRP家系成员中Ser-1691-Pro及Gln-1725-Gln位点突变率显著高于正常对照组(χ2=11.202,P<0.05)。结论:RP1基因Ser-1691-Pro及Gln-1725-Gln位点多态性可增高RP的危险性,具有潜在的致病性,考虑为ADRP家系的易感基因。     

一白族视网膜色素变性家系致病基因筛查

目的探讨一白族常染色体显性遗传视网膜色素变性（adRP）家系致病基因与PRPF31、IMPDH、RDS基因多发突变位点的关系。方法采集一连续5代发病的白族adRP家系静脉血3～5mL,提取基因组DNA。应用聚合酶链反应（PCR）对常见的3个adRP候选基因（PRPF31、IMPDH1、RDS）的多发突变位点进行扩增,PCR产物纯化后直接测序;测序结果与GenBank数据库中核酸序列进行Blast分析。结果该白族家系22例成员中,11例（50％）存在PRPF31基因第6内含子4个碱基的缺失（IVS6—78_IVS6—75del4CACA,rs57960425）,其中包括7例（53．8％）adRP患者和4例（44．4％）正常个体;11例（50％）存在IVS6—31C／T（rs2303557）变异,包括8例（61．5％）adRP患者和3例（33．3％）正常个体。IMPDH1基因和RDS基因的多发突变位点在该白族家系中未发现任何变异。结论rs57960425及rs2303557为PRPF31基因中的单核苷酸多态,与该家系的发病无直接相关,该家系的致病基因可能与其他基因有关。