附子双酯型二萜生物碱对代谢酶的影响及心肌毒性研究进展

附子是一种常用的中草药,具有广泛的药理作用,但心脏毒性显著。其主要毒性成分为双酯型二萜生物碱,如:乌头碱、中乌头碱、次乌头碱,如何减轻附子毒性但又不影响药效格外重要。多年来,众多学者不断深入研究附子生物碱的毒性机制,并取得了一定的共识。文章通过总结国内外研究资料,阐述了附子所含有的双酯型二萜生物碱对细胞色素P450酶系的影响,以及与其心脏毒性相关心肌的氧化损伤、细胞凋亡、缝隙连接蛋白Cx43和钠、钾、钙离子稳态的影响,并阐述了与上述机制相关的甘草、人参与附子配伍的作用机制。     

氯胺酮对利多卡因半数致死量的影响

目的 观察氯胺酮对局麻药利多卡因半数致死量(LD50)的影响.方法 小鼠分为氯胺酮组和生理盐水组,每组15只,分别预先腹腔注射10mg/kg的氯胺酮或等容积的生理盐水,5min后腹腔注射等比浓度的利多卡因,用序贯法测2组的LD50.结果 氯胺酮组利多卡因LD50为147.6 mg/kg,小于生理盐水组的247.9mg/kg(P＜0.05).结论 预先腹腔注射氯胺酮可增加利多卡因的毒性.     

新疆白喉乌头及其炮制品对小鼠的急性毒性实验研究

目的研究新疆白喉乌头及其不同炮制品水煎液对小鼠的急性毒性。方法通过对小鼠腹腔注射白喉乌头及其3种不同炮制品(2010版《药典》法炮制品、文献法炮制品、哈萨克族法炮制品)水煎液,观察并记录小鼠7d内的活动情况及中毒反应;采用改良寇氏法(Karber法)计算白喉乌头及其炮制品对小鼠的半数致死量(LD50)。结果新疆白喉乌头生品及2010版《药典》法炮制品(药典法)、文献法炮制品(文献法)、哈萨克族法炮制品(哈萨克族法)的对小鼠的LD50依次为1.558、7.706、4.196、10.402g/kg,毒性大小顺序为生品>文献法炮制品>《药典》法炮制品>哈萨克族法炮制品;白喉乌头及其3种炮制品对小鼠的毒性表现基本相似,都有部分小鼠出现自由活动量减少,运动失调,抽搐,惊厥,反应低下,后肢强直,呼吸频率加快,心跳过快,腹泻,眼球突出,死前角弓反张等毒性症状。结论新疆白喉乌头生品毒性较大,可通过炮制降低毒性,其中以《药典》法和哈萨克族法炮制品的毒性较小,初步表明哈萨克族法对白喉乌头的减毒作用最好,有关白喉乌头炮制减毒的机制还有待于进行更深入研究。     

莱利康急性毒性实验观察

目的:观察莱利康对小鼠的急性毒性作用。方法:莱利康设置31.32、37.63、45.33、54.62、65.8g/kg 5个剂量组,一次性灌胃(Intragastric infusion,ig)给药后连续观察7天,测定莱利康半数致死量(Median lethal dose,LD50);若其毒性极小,无法测出LD50,则测定其在最大允许浓度和最大体积下的最大耐受剂量(Maximum-tolerated dose,MTD)。结果:莱利康一次性ig后观察7天,无一实验动物死亡,未测出LD50;测得ig给药小鼠的MTD是180.63g/kg/d。结论:小鼠ig给药莱利康的MTD是180.63g/kg/d,为成人临床日用药量的225倍,表明莱利康口服给药是安全的。     

上下法与传统急性毒性法测定薄荷油LD50的试验研究

目的本实验以薄荷油为目标物,评价了上下法与传统法小鼠急性毒性试验相比的优缺点。方法采用薄荷油对小鼠灌胃,分别进行上下法急性毒性试验与传统法急性毒性试验,观察中毒现象,计算LD50及其95%可信区间。结果上下法薄荷油急性毒性LD50为2 000 mg/kg(798.5～2 150 mg/kg),传统法LD50为1 589.68mg/kg(1 405.37～1 798.08 mg/kg)。结论两种方法所得LD50值接近,毒性分级相同。上下法作为急性毒性替代法对于药物安全性评价领域有较好的应用价值和发展前景。     

木瓜舒筋合剂急性毒性试验研究

目的：通过实验证明木瓜舒筋合剂短期内使用安全。方法：按照中药药理实验方法，测定小鼠半数致死量(LD50)和最大耐受量(MTD)。结果：按36g／kg给小鼠灌胃，无法测定出LD50；MTD为135g／kg。结论：木瓜舒筋合剂安全无毒，在临床应用范围内，可广泛使用。     

穿山龙总皂苷对小鼠的急性毒性实验

目的:观察穿山龙总皂苷对小鼠的急性毒性作用。方法:采用灌胃和皮下注射的方法,一次性给药后连续观察7天,检测药物对小鼠的急性毒性作用。结果:未测得小鼠灌胃给予穿山龙总皂苷的半数致死量(Median lethal dose,LD50),灌胃给药小鼠的最大耐受剂量(Maximumto lerated dose,MTD)为0.42g/kg/d,最大耐受量倍数为1355倍。小鼠皮下注射穿山龙总皂苷的LD50为0.17g/kg。结论:穿山龙总皂苷口服给药较为安全。     

雷公藤水提液对成年小鼠急性毒性实验研究

目的:旨在通过动物实验来判断雷公藤水提液对成年小鼠的急性毒性,为临床用药提供安全依据。方法:根据改良寇氏法,测定雷公藤水提液对成年小鼠的半数致死量(LD50),若毒性较低,则改为测定雷公藤水提液对成年小鼠的最大耐受量(MTD)。结果:通过急性毒性的预实验未能测出LD50,改测雷公藤水提液对成年小鼠最大耐受量为150.3 g/kg,相当于临床成人用量的300.6倍。结论:雷公藤水提液对成年小鼠毒性较小。     

拮氟锐的急性毒性试验研究

目的：用小白鼠进行急性毒性试验，以确定拮氟锐的毒性等级和提供其慢性毒性试验依据。方法：用灌胃法给药；观察小白鼠不同时间的各种表现；用改良Ｋǎｒｂｅｒ法计算拮氟锐的半数致死剂量。结果：低剂量组动物灌胃后未见明显变化，其它剂量组动物均出现死亡；观察见有激惹状态、皮肤潮红、腹泻、粪便带血等现象；拮氟锐的半数致死剂量为２９５５６ｍｇ／ｋｇ。结论：拮氟锐属微毒，动物的急性中毒主要表现为硼砂和锌的中毒症状。     

乳酸卡德沙星对大鼠肝P450酶活性的影响

目的:研究乳酸卡德沙星对大鼠肝P450酶活性的影响。方法:采用鸡尾酒技术,测定单剂量和多剂量使用乳酸卡德沙星前后大鼠血浆中相应的探针药物咪达唑仑、右美沙芬、奥美拉唑、茶碱、氯唑沙腙和双氯芬酸的浓度及其药代动力学参数。结果:大鼠单剂量给予乳酸卡德沙星后,探针药物的浓度及其药代动力学参数均没有显著性变化。按每天两次,每次9 mg/kg剂量灌胃乳酸卡德沙星,连续12 d后,与用药前比较,咪达唑仑和双氯芬酸的血药浓度及其药代动力学参数未见显著性改变;但奥美拉唑的血药浓度及其AUC0-t有升高的趋势,茶碱的血药浓度及其AUC0-t有降低趋势;右美沙芬的血药浓度和AUC0-t显著升高,而氯唑沙腙的血药浓度和AUC0-t显著降低。结论:单剂量使用乳酸卡德沙星对探针药物的药代动力学行为没有显著性影响。多剂量给予乳酸卡德沙星对大鼠代谢氯唑沙腙的代谢酶有诱导作用,对代谢右美沙芬的代谢酶有抑制作用。     

消痔栓的急性毒性实验研究

目的：观察消痔栓的急性毒性，测定其半数致死量。方法：简化机率法。结果：测得消痔栓灌胃给药的半数致死量(LD50)为1137．22mg／kg。LD50可信限为870．96～1479．11mg／kg。平均可信限率为26．74％。结论：消痔栓的半教致死量为有效量的8倍，因而其用药安全性是可靠的。     

尿毒清颗粒对CYP450与P-gp体外影响的初步研究

[目的] 初步考察尿毒清颗粒(NDQ)对重组人细胞色素P450(CYP450)和P糖蛋白(P-gp)的体外影响.[方法] 1)使用 Promega P450-GloTM Screening System,通过荧光发光原理来检测NDQ组、抑制剂组对重组CYP450的IC₅₀(半数抑制浓度)值,比较NDQ组与抑制剂组IC₅₀来评价NDQ对重组人CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4、CYP2C19,CYP2C9的抑制作用.2)使用BD ATPase Assay Kit,通过发光法检测NDQ组、空白对照组P-gp三磷酸腺苷(ATP)酶活性,比较NDQ组、空白对照组ATP酶活性来评价NDQ是否为重组人P-gp 的底物或抑制剂.[结果] 1)NDQ组与抑制剂组IC₅₀值(g/L)如下,CYP1A2: 17.47、3.37×10^-6;CYP3A4:33、4.181 3×10^-5; CYP2C9:10.39、1.056×10^-3; CYP2D6:13.98 、2.245 9×10^-6;CYP2C19:9.251、1.442×10^-3.2)NDQ组的P-gp ATP酶的活性为16.39 nmol/(mg·min),空白对照组的ATP酶活性为4.72 nmol/(mg·min).[结论] 1)NDQ组IC₅₀大于对应抑制剂组IC₅₀, NDQ对重组人CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9基本没有抑制作用.2)NDQ组ATP酶活性高于空白组并差异有统计学意义,NDQ可能为重组人P-gp的抑制剂或底物.     

自消容的急性毒性实验

[目的 ]探讨自消容食疗的安全性 ,为进一步开发研究提供参考依据。 [方法 ]常规LD50 测定法。 [结果 ]LD50 =2 5 8 8± 12 73g/kg(小鼠 ,ig) ,LD50 =39 90± 2 0 7g/kg(小鼠 ,ip)。 [结论 ]引起动物死亡的原因是中枢神经兴奋过度。自消容属于无毒性的药物及食物。     

《圣济总录》芎附汤急性毒性实验

目的:通过动物实验判断芎附汤的急性毒性,为临床用药提供安全依据。方法:给予小鼠灌胃芎附汤,通过预实验测定半数致死量(LD50),并据此测定最大耐受量(MTD)。结果:急性毒性实验未能测出LD50,改测最大耐受量为240g/kg,相当于临床人用量的243倍。结论:芎附汤是安全有效的药物,可以在临床使用。     

布洛芬注射液小鼠单次腹腔注射给药毒性的试验研究

目的观察布洛芬注射液单次腹腔注射以后小鼠的急性中毒反应。方法试验采用ICR小鼠,给药后观察出现的各种应激反应和临床中毒症状。连续观察14d后将动物安乐死,对肉眼所见异常的组织器官进行组织病理学检查。结果给药后,小鼠出现活动减少、困倦、趴伏、呼吸减少的症状。550、467、397、337mg／kg组死亡动物数分别为10、9、2、1,动物死亡数随着剂量降低而减少;287mg／kg组及溶媒对照组未见动物死亡。结论按Bliss法计算,布洛芬注射液小鼠单次腹腔注射给药的LD50和95％可信区间为414．39mg／kg,385．17—445．89。     

甘草次酸钠的调血脂及急性毒性作用

本文用正常动物观察甘单次酸钠(Na-GC1)对血脂的影响及其急性毒性作用,结果表明Na-GC1 10mg·kg-1及40mg·kg-1时,明显降低鸡及大白鼠TG、LDL,但对TC影响较小。急性毒性按孙瑞元综合计算法求得小白鼠ig LD50为406.15mg·kg-1,ip LD50为141.52mg·kg-1,半数致死量的95％平均可信限分别为406.15±91.38mg·kg-1及141.52±28.66mg·kg-1。     

催化褪黑素生物转化的细胞色素氧化酶P450异构酶的确定及其动力学研究

采用人肝微粒体温育实验 ,根据 CYP45 0 1A2特异性抑制法及 HPL C机电化学分析仪检测结果 ,发现 :1催化 MT在肝脏羟化和去甲基反应的 CYP45 0异构酶确证是 CYP45 0 1A2。 2 CYP45 0 1A2催化 MT6位羟化反应的Km 是 (4.48± 1.49) μm ol/ L (x± s) ,Vmax是 (13.83± 2 .5 2 ) pm ol/ (m g protein· min) (x±s)。 3催化 MT5位上 O-去甲基主要是 CYP45 0 1A2 ,还有 2 C19参与 ,其 Km值分别为 0 .0 30 μmol/ L 和 8.796 μmol/ L,Vmax分别是 0 .338pm ol/(mg protein· min)和 3.16 7pm ol/ (mg protein·m in)     

左金丸组分代谢及影响CYP450的研究进展

左金丸组分代谢研究主要在I相和II相反应代谢物的鉴定上,但未见左金丸组分黄连碱及吴茱萸碱代谢报道。关于代谢途径方面,仅有对小檗碱的报道,其他生物碱的代谢途径未见报道。对CYP450酶影响方面,黄连对CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1有抑制作用,吴茱萸对CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1有抑制作用,小檗碱对CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1有抑制作用,黄连碱对CYP1A2和CYP2D6有抑制作用,巴马汀对CYP2D6和CYP2E1有抑制作用,药根碱对CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1有抑制作用,吴茱萸碱对CYP1A2抑制作用,吴茱萸次碱对CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1有抑制作用。但也有研究发现小檗碱对CYP1A2活性没有影响,吴茱萸次碱对CYP1A2有诱导作用,小檗碱和巴马汀对CYP3A4有呈浓度依赖的激动作用,黄连碱对CYP2C9有激动作用,巴马汀对CYP2C9和CYP2C19也有激动作用。