FLT3突变急性髓系白血病的全程管理

约30%的新诊断急性髓系白血病(AML)患者携带FMS样受体酪氨酸激酶3(FLT3)基因突变，大多数FLT3突变是近膜结构域内的内部串联重复(ITD),也有少数是酪氨酸激酶结构域(TKD)内的点突变。FLT3抑制剂的应用改变了FLT3突变AML患者的治疗现状与预后。文章就FLT3突变AML的生物学特征，FLT3突变检测与诊断、FLT3抑制剂的应用及异基因造血干细胞移植中的作用等全程管理进行讨论。     

FLT3突变与白血病预后的研究进展

FLT3又称FLK-2、STK-1,为Ⅲ型受体酪氨酸激酶成员之一,与其配体在正常造血及免疫系统的发育中起重要调节作用.FLT3在急性髓细胞白血病(AML)及急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)中有过度表达,其突变是AML中最常见的基因异常.最近研究表明,FLT3过度表达与其突变均可作为预后不良因素,FLT3及其突变可能作为微小残留病灶(MRD)的标志.本文就FLT3及其突变在各型白血病中对预后的意义作一综述.     

奎扎替尼治疗急性髓系白血病及其耐药机制研究进展

正急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一组以髓系造血干祖细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻为特点的高度异质性疾病,多种基因突变是其主要的发病基础[1]。近年来,随着二代测序技术的发展和应用,越来越多的AML相关基因突变被发现,FMS样酪氨酸激酶-3(FMS-like tyrosine kinase 3,FLT3)突变是AML患者最常见的基因突变之一,与AML的高风险复发和不良预后相关[2],尤其是FLT     

急性髓细胞白血病遗传学特征与临床特征分析

目的 :探讨急性髓细胞白血病(AML)患者的分子遗传学特征及其与临床特征的关联性。方法 :采用骨髓短期培养和G显带技术对103例AML患者进行染色体核型分析,并通过PCR技术对其基因突变、融合基因等进行检测。结果:在103例患者样本中所检测到的FMS样酪氨酸激酶3基因的内部串联重复(FLT3-ITD)突变和酪氨酸激酶结构域点突变(FLT3-TKD)、核磷蛋白1(NPM1)基因突变、神经母细胞瘤RAS癌(NRAS)基因突变、异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)基因突变、CCAAT/增强子结合蛋白α(CEBPA)基因突变、人类原癌基因C-KIT突变的发生率分别为14.3%、3.3%、14.3%、12.4%、5.6%、10.6%和18.8%;NPM1突变阳性患者较阴性患者骨髓幼稚细胞比例高(P=0.0105),FLT3-ITD突变阳性患者较阴性患者的病死率低(P=0.0285),而C-KIT突变阳性患者较阴性患者的病死率高(P=0.0255)。结论:AML患者的分子遗传学特征细化了基于核型的AML危险度分层,其中FLT3-ITD、NPM1、C-KIT突变与患者的临床特征有关联。     

急性髓性细胞白血病的分子遗传学研究进展

急性髓性细胞白血病(AML)是一种异质性和克隆性的造血干细胞(HSC)疾病,由于HSC获得性异常遗传,使HSC异常自我更新、增殖和分化,故遗传物质异常导致AML发病。但40%～49%的AML患者为正常染色体核型〔1〕。因此,对于正常核型AML患者的分子遗传学研究有重要意义。已经有许多影响正常核型AML患者预后的基因突变和基因表达变化被证实,如FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)基因突变、核磷蛋白1(NPM1)基因突变、MLL基因部分串联重复(MLL-PTD)、髓系转录因子CCAAT增强子结合蛋白-A(CEBPA)基因突变及脑和急性白血病胞质(BAALC)基因过表     

急性髓细胞白血病FLT3基因突变及靶向治疗研究进展

急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，具有高度异质性。由基因突变导致的细胞增殖、分化及凋亡途径改变是AML的发病基础。近年来随着分子生物学技术的发展和对AML发病机制的深入研究，发现了一些与AML发生发展密切相关的基因异常，为AML的个体化治疗和预后判断提供了新的依据，某些还成为潜在的新治疗靶点。FLT3（FMS—like receptor tyrosine kinase），又称胎肝激酶2（fetal liver kinase2，FLK2）或干细胞酪氨酸激酶1（stem cell tyrosine kinase-1，STK-1），与FMS、KIT、血小板衍生生长因子（PDGFR）等同属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族（RTK）。该基因及其配体在干细胞的分化、增殖中发挥重要作用。FLT3基因突变在AML中发生率较高，对预后影响较大，目前对该基因的研究正逐步深入，现综述如下。     

索拉非尼治疗FLT3-ITD阳性的难治性急性髓系白血病1例

<正>白血病是一组造血干、祖细胞发生恶性改变,细胞失去进一步分化、成熟能力,阻滞在不同造血阶段,从而导致的一组异质性造血系统恶性肿瘤。其异质性主要表现在遗传学异常和分子生物学的改变。其中FLT3突变在急性髓系白血病(AML)中的发生频率高,提示预后不良,已被NCCN诊疗指南选作为AML危险度分层的指标之一〔1〕。FMS样酪氨酸激酶3-内部串联重复序列(FLT3-     

吉列替尼联合VAA方案治疗FLT3-ITD突变的难治性急性髓系白血病1例并文献复习

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种造血组织的恶性克隆性疾病,其特征是骨髓中异常的原始细胞累积,而正常的血细胞生成障碍.其中伴有人FMS样酪氨酸激酶3突变(human FMS-like tyrosine kinase 3 mutant,FLT3 mut+)的AML是业界公认的难治...     

血液肿瘤患者FLT3/ITD基因突变的检测及临床意义

目的检测血液肿瘤患者FLT3/ITD基因突变,探讨其突变的临床意义。方法2001—2005年对南方医科大学南方医院血液科332例血液肿瘤患者,采用聚合酶链反应(PCR)方法检测FLT3/ITD基因突变。结果FLT3/ITD基因突变阳性率分别为急性髓性白血病(AML)22.3%(23/103)、慢性髓性白血病急变期(CML-BC)6.5%(2/31)、骨髓增生异常综合征(MDS)5.6%(2/36)和急性淋巴细胞白血病(ALL)2.6%(2/76)。而慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)均未发现FLT3/ITD基因突变。FLT3/ITD基因突变阳性AML患者外周血WBC计数及骨髓白血病细胞比例显著高于FLT3/ITD基因突变阴性AML患者(P<0.05),FLT3/ITD基因突变阳性AML患者完全缓解后18个月内累计复发率(63.6%)显著高于FLT3/ITD基因突变阴性AML组(27.7%)(P<0.05)。结论FLT3/ITD基因突变检测对血液肿瘤预后有一定意义;FLT3/ITD基因突变AML患者预后差。     

正常核型急性髓系白血病NPM1基因突变的临床研究

目的探讨正常核型急性髓系白血病（AML）患者核仁磷酸蛋白1（NPM1）基因突变发生情况,并了解其临床特征及预后。方法采用基因组DNA-PCR方法检测123例初发AML患者NPM1基因及正常核型AML患者FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）基因,直接测序法检测AML患者NPM1基因第12外显子的突变情况,琼脂糖电泳分析正常核型AML患者FLT3基因内部串联重复（ITD）突变。结果 123例AML患者中检出NPM1突变24例（19.5%）,其中A型突变22例、B型突变1例、D型突变1例。57例正常核型中FLT3-ITD阳性10例,其中5例同时发生NPM1和FLT3-ITD两种突变。NPM1突变在正常核型中的发生率为40.3%（23/57）,显著高于异常核型的2.1%（1/47）（P〈0.01）。正常核型中NPM1基因突变者发病年龄高、缓解率高,但合并FLT3-ITD突变者缓解率低。结论 NPM1基因突变是AML尤其是正常核型AML患者常见的分子学异常,NPM1基因突变检测对指导AML患者治疗及评估预后有重要意义。     

Fms样酪氨酸激酶3突变与恶性血液病

Fms样酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase3，FLT3)突变是已知急性髓细胞白血病(AML)中发生率最高的与预后相关的突变。这为恶性血液病提供了新的研究领域，现综述如下。     

正常核型急性髓系白血病NPM1和FLT3-ITD基因突变的研究

目的:探讨正常核型急性髓系白血病(AML)患者中NPM1基因与FLT3基因内部串联重复(ITD)突变的发生率,并了解其临床特征。方法:收集40例正常核型AML患者初诊时骨髓单个核细胞,采用基因组DNA-PCR方法分别扩增其NPM1和FLT3基因,直接测序法分析NPM1第12外显子突变,琼脂糖电泳分析FLT3-ITD突变。结果:40例正常核型AML患者中共检出NPM1突变15例(37.5%),FLT3-ITD突变8例(20%),4例(10%)同时存在NPM1和FLT3-ITD基因2种突变。单纯NPM1或FLT3-ITD突变的AML患者初诊时表现为高白细胞数、高骨髓原始细胞比例(P0.05)。结论:NPM1和FLT3-ITD突变是正常核型AML患者常见的分子学异常,且与初诊时高外周血白细胞数、高骨髓原始细胞比例相关。     

正常核型急性髓系白血病NPM1和FLT3-ITD基因突变的研究

目的:探讨正常核型急性髓系白血病(AML)患者中NPM1基因与FLT3基因内部串联重复(ITD)突变的发生率,并了解其临床特征。方法:收集40例正常核型AML患者初诊时骨髓单个核细胞,采用基因组DNA-PCR方法分别扩增其NPM1和FLT3基因,直接测序法分析NPM1第12外显子突变,琼脂糖电泳分析FLT3-ITD突变。结果:40例正常核型AML患者中共检出NPM1突变15例(37.5%),FLT3-ITD突变8例(20%),4例(10%)同时存在NPM1和FLT3-ITD基因2种突变。单纯NPM1或FLT3-ITD突变的AML患者初诊时表现为高白细胞数、高骨髓原始细胞比例(P0.05)。结论:NPM1和FLT3-ITD突变是正常核型AML患者常见的分子学异常,且与初诊时高外周血白细胞数、高骨髓原始细胞比例相关。     

急性淋巴细胞白血病患者FLT3基因及FLT3/ITD基因突变的检测及临床意义

目的:研究急性淋巴细胞白血病(ALL)患者FLT3基因及其内部串联重复(ITD)突变情况。方法:采用多聚酶链反应(PCR)联合单链构象多态性(SSCP)方法检测76例不同免疫分型ALL患者FLT3基因及FLT3/ITD基因突变。结果:76例ALL患者经PCR扩增发现46例(60.5%)FLT3基因检测阳性,其中前前B细胞ALL、前B细胞ALL、成熟B细胞ALL及T细胞系ALL患者FLT3基因检测阳性率分别为88.2%(15/17),73.9%(17/23),40.0%(6/15)和23.5%(4/17);前前B细胞ALL和前B细胞患者ALL FLT3基因检测阳性率80.0%,显著高于成熟B细胞ALL(40.0%)(P<0.01);B细胞系ALL患者FLT3基因检测阳性率为69.1%,显著高于T细胞系ALL患者(23.5%)(P<0.01)。76例ALL患者中仅有2例(2.6%)出现FLT3/ITD基因突变,此2例均为伴有2种髓系抗原表达,免疫学检查诊断为急性混合细胞白血病患者,均伴有外周血高白细胞数、骨髓中高白血病细胞比例及预后较差。结论:B细胞系ALL和T细胞系ALL患者均可检测出FLT3基因,但B细胞系ALL患者FLT3基因检测阳性率显著高于T细胞系ALL;B细胞系ALL中细胞分化越成熟则FLT3基因检测率阳性越低。ALL患者一般不出现FLT3/ITD基因突变,FLT3/ITD基因突变检测可能有助于急性白血病基因分型及预后判断。     

索拉非尼治疗FLT3-ITD突变阳性急性髓细胞白血病研究进展

<正>FMS样酪氨酸激酶受体3-内部串联重复(FLT3-ITD)突变作为急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)的高危因素之一,与不良预后显著相关。索拉非尼是一种口服的小分子多重激酶抑制剂,近年来的研究发现其对多种癌症的     

TET2、IDH1基因突变在老年急性髓系白血病中的研究

目的:探讨老年急性髓系白血病(AML)患者表观遗传学调控基因TET2、IDH1突变的发生率,并了解其临床特征.方法:采用基因组DNA-PCR方法扩增TET2、IDH1基因外显子,基因测序来分析其基因突变,同时检测NPM1、FLT3-TKD、FLT3-ITD、C-KIT、CEPBA、JAK2V617及MLL-PTD突变情...     

急性髓系白血病复发前后FLT3突变的变化

目的:分析酪氨酸激酶受体基因FLT3突变在急性髓系白血病(AML)复发前后的变化及其对预后的影响。方法:22例在初诊及复发后均行FLT3-ITD/TKD检测的AML患者中,初诊时FLT3-ITD/TKD突变阳性者(FLT3+组)与阴性者(FLT3-组)各11例。分析2组患者临床基本特征、复发后FLT3突变转阳率、二次缓解率、无病生存(DFS)及总生存(OS)。结果:FLT3+组复发后,FLT3突变转阳率为90.9%(10/11),二次缓解率为9.1%(1/11);FLT3-组复发后,FLT3突变转阳率为27.3%(3/11),二次缓解率为27.3%(3/11)。2组间二次缓解率比较差异无统计学意义(P=0.586)。FLT3+组中位DFS为5(2~22)个月,FLT3-组中位DFS为5(3~19)个月,差异无统计学意义(P=0.531)。FLT3+组中位OS为12(7~33)个月,FLT3-组中位OS为15(6~40)个月,差异无统计学意义(P=0.208)。结论:AML伴有初诊FLT3+患者预后较差,该突变具有不稳定性,因而作为微小残留病的监测指标需慎重。     

急性髓系白血病中异柠檬酸脱氢酶基因突变研究进展

<正>急性髓系白血病(AML)的发生主要是由于多能造血干细胞或已轻度分化的前体细胞出现基因改变导致原始细胞出现分化阻滞和(或)过度增殖,是一种恶性克隆性血液系统疾病。随着肿瘤分子病理学的发展,近年来人们在AML中发现了越来越多的分子异常,如NPM1、FLT3-ITD、DNMT3A等基因突变及BCR-ABL、PML-RARa等基因融合     

急性髓系白血病患者miRNA-181b表达特点及预后意义

目的 探讨微小RNA-181b(miR-181b)在急性髓性白血病(AML)中的表达特点及预后意义.方法 采用实时定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测158例初诊AML患者及20例健康供者骨髓单个核细胞中miR-181b的表达水平.同时采用基因组DNA-PCR结合测序方法检测158例AML患者核磷蛋白1(NPM1)基因第12号外显子突变和fms样酪氨酸激酶3(FLT3)基因内部串联重复(ITD)突变(FLT3-ITD).结果 AML中miR-181b表达水平较正常对照组显著升高(Z =-2.386,P=0.017),各FAB亚型中M1、M5及M6型miR-181b表达水平较对照组明显升高(P＜0.05).miR-181b高表达与低血红蛋白、高乳酸脱氢酶及NPMI野生型有关.miR-181b高表达完全缓解率较低(x2 =7.717,P=0.005)、总生存期较短(P＜0.05).结论 miR-181b在AML某些亚型中高表达,miR-181b高表达是AML患者不利的预后因素.     

急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后靶向药物维持治疗研究进展

急性髓系白血病(AML)是成人中最常见的急性白血病类型，严重危害人类健康。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗AML的主要手段。白血病复发是AML患者治疗失败的主要原因，包括接受allo-HSCT治疗的AML患者。新近研究表明，AML患者可能受益于移植后靶向药物维持治疗，特别是高危AML患者。本综述总结了靶向药物如去甲基化药物、FLT3抑制剂、异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂和B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂等在AML患者allo-HSCT后维持治疗的研究进展。