3-[p(ε—取代氨基烃氧基)苯甲酰]吲哚衍生物的镇痛和抗电休克活性

5-羟色胺是吲哚类脑内神经递质,参与脑内痛觉的调节。我们曾证实次甲二氧-3-(1-β-乙基-4-甲基哌嗪)吲哚衍生物有较强的抗电休克及镇痛活性。在吲哚母核的2位氢以甲基、苯基取代或不取代,得3个系列衍生物;在吲哚母核3位上带有碱性醚链的末端氨基氮上,以不同基团取代,共得21个化合物。本文对这些化合物进行了镇痛及抗电休克活性的筛选,并对它们进行了构效关系的分析。     

3-取代二碘苯甲酰吲哚衍生物的合成

为了寻找活性高,毒副作用小的抗心律失常药物,设计并合成了3-[3,5-二碘-4-(烷胺基烷氧基)苯甲酰]吲哚和2-甲基-3-[3,5-二碘-4-(烷胺基烷氧基)苯甲酰]吲哚类等12个化合物。初步药理试验表明,它们都有不同程度的抗心律失常活性,其中2-甲基-3-[3,5-二碘-4-(N-吗啡啉乙氧基)苯甲酰]吲哚对氯仿诱发的小鼠心律失常具有明显的保护作用。     

3-取代二碘苯甲酰吲哚衍生物的合成

为了寻找活性高,毒副作用小的抗心律失常药物,设计并合成了3-[3,5-二碘-4-(烷胺基烷氧基)苯甲酰]吲哚和2-甲基-3-[3,5-二碘-4-(烷胺基烷氧基)苯甲酰]吲哚类等12个化合物。初步药理试验表明,它们都有不同程度的抗心律失常活性,其中2-甲基-3-[3,5-二碘-4-(N-吗啡啉乙氧基)苯甲酰]吲哚对氯仿诱发的小鼠心律失常具有明显的保护作用。     

非甾体抗生育药物的研究Ⅳ.2-烃酰胺基3-(3’-吲哚基/3’-咔唑基)丙烯酸衍生物的合成

本文根据5-羟色胺具有抗着床活性,白化素可影响LH的释放而抑制排卵,以及对-羟基苯丙烯酸能在胚泡着床后中止妊娠的作用,结合这些化合物的结构特征,设计并合成了以吲哚、5,6-次甲二氧基吲哚、含有吲哚核的1,4-二甲基咔唑及N-乙基咔唑为母核的(?)-烃酰胺基取代的丙烯酸衍生物。其中除化合物I_1、I_5外,其余化合物均未见文献报道。初步药理试验表明:化合物I_(1-6)、Ⅲ_1均无抗着床作用,但化合物I_6具有较明显的中枢抑制和镇痛作用,其余化合物的药理试验正在进行中。     

非甾体抗生育药物的研究 Ⅱ.对-羟基苯丙烯酸衍生物的合成及其抗生育活性

据报道,对-羟基本丙烯酸(Ⅰ)对小鼠有很好的抗生育作用。鉴于芳基取代的苯乙烯美化合物亦有不同程度的抗生育活性,我们在对-羟基苯丙烯酸的α位,用芳基取代,合成了24个衍生物。初步药理筛选结果表明,化合物Ⅱ_(1,3,7,23)对小鼠有抗早孕作用(P<0.05～0.001),其中以化合物Ⅱ_1为显著(P<0.001)。     

N,N′-双-[ω-芳酰胺基烃基]-哌嗪衍生物的合成

合成了14个N,N′-双-[ω-芳酰胺基烃基]哌嗪衍生物,经初步药理试验,9个化合物有一定的降低血压作用,其中化合物8及10作用较强而毒性小,其降低血压作用及耐缺氧试验与克冠二氮(艹卓)相似。     

3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物的合成及其抗炎活性

目的:研究3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物的合成及其抗炎活性。方法:以具有COX/5-LOX双重抑制作用并兼有细胞因子抑制活性的替尼达普为先导物,合成3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物。应用二甲苯致小鼠耳肿胀模型和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型评价其抗炎活性,并考察连续口服给药对大鼠胃肠道的影响。结果:合成了14个目标物(Ⅰ1-14),其结构经IR1、H NMR和MS和元素分析确证。小鼠耳肿胀模型显示Ⅰ5,8,9具有明显的抗炎活性;角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型显示Ⅰ8,9具有较强的抗炎活性;Ⅰ5,8,9的胃肠道不良反应,与CMC-Na无明显差别(P>0.05),其中Ⅰ5,8显著小于双氯芬酸钠(P<0.05)和替尼达普钠(P<0.05,P<0.01)。结论:3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物具有一定的抗炎活性,胃肠道不良反应较轻。     

甲基(代)苯甲氧基乙酸二烷氨基乙酯盐酸盐的合成

为研究供电子基对苯甲氧基乙酸二烷氨基乙酯盐酸盐小鼠学习记忆促进作用的影响,合成了甲基(代)苯甲氧基乙酸二烷氨基乙酯盐酸盐(8～10)。二甲苯(1,2)经Wohl-Ziegler反应及Williamson反应得到(5,6),再经酯交换、成盐得到(8～10)。化合物(6～10)为尚未见报道之新化合物,其结构经NMR,IR及元素分析所证实。     

7-酰氨基-3-(1,2,3-三唑甲基)头孢菌素衍生物的合成及其抗菌活性

本文以青霉素G扩环而得的7-苯乙酰氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(Ⅰ)为原料,合成了12个C_3位上有1,2,3-三唑甲基取代的新头孢菌素衍生物(Ⅷ(1～12),并经分析确证了各化合物的结构。体外抑菌试验结果表明:     

(E)-1-[3-甲氧基-4-(3-苯基)丙烯酰氧基]苯基亚甲基γ-丁内酯-1的合成

目的设计合成1-[3-甲氧基-4-(3-苯基)丙烯酰氧基]苯基亚甲基γ-丁内酯-1。方法采用香草醛与氯化苄为起始原料,在碳酸钾和DMAP催化下,经W illamson反应得到苄氧基香草醛,然后在醇钠存在下与γ-丁内酯缩合,制得中间体苯基亚甲基γ-丁内酯,在酸性条件下脱去苄基保护基团,然后与肉桂酸和苯磺酰氯形成的混合酸酐发生酯化反应,最终得到标题化合物2。结果与结论合成了标题化合物2,并通过元素分析、IR和1H-NMR确证其结构。     

5-羟基-4＇-甲氧基-7-取代酰氧基异黄酮衍生物的设计及合成

目的：对异黄酮进行结构改造,设计合成三种新的5-羟基-4’-甲氧基-7-取代酰氧基异黄酮的衍生物。方法：以间苯三酚、对甲氧基苯乙腈为起始原料,经Friedel-Crafts反应和环合,再与各种酰氯反应得到3个目标化合物。结果：合成的目标化合物经紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（1H-NMR）与质谱（MS）确证其结构。结论：合成了三种新的4’-甲氧基-5,7-二羟基异黄酮衍生物,可供进一步药理研究。     

非甾体抗生育药的研究 Ⅲ.马兜铃次酸开环衍生物的合成及其抗生育活性

自印度马兜铃(Aristolochia indica L.)中提得的马兜铃次酸(Aris-tolic acid)(Ⅰ)及其甲酯,经动物实验证明具有较好的抗着床和引产作用。为了寻找结构简化、活性更强的抗生育药,我们合成了马兜铃次酸开环衍生物(Ⅱ_(1-8))。鉴于对-羟基苯丙烯酸类化合物亦有抗生育作用,因此将五个苯丙烯酸型中间体作为Ⅲ_(1-5)化合物。初步药理试验表明:Ⅱ类化合物无抗着床和抗旱孕作用。化合物Ⅲ_1和Ⅲ_2分别具有显著的抗早孕和抗着床作用(P<0.01,P<0.05),Ⅲ_4兼有上述二种作用(P<0.01)。这说明菲环破裂后,抗生育活性消失,而具有苯丙烯酸型结构的中间体仍能保持抗生育作用。     

3α-磺酰氧(氨)取代的莨菪烷衍生物的合成及其生物活性

目的 设计和合成3α-磺酰氧和磺酰氨取代的莨菪烷衍生物，考察其拟胆碱活性。方法 以3α-羟基莨菪烷、6β-乙酰氧基-3α-羟基莨菪烷或6β-乙酰氧基-3α-氨基莨菪烷为起始物，利用磺酰化反应合成莨菪烷衍生物。结果 合成了10个新化合物。兔瞳孔实验和离体豚鼠回肠实验表明：4个6β-乙酰氧基-3α-磺酰氧基莨菪烷具有拟胆碱活性，而3α-磺酰氧基莨菪烷和6β-乙酰氧基-3α-磺酰氨基莨菪烷无拟胆碱活性。结论 6β-乙酰氧基是拟胆碱莨菪烷衍生物的活性必需结构，3α-取代基对此类化合物的拟胆碱活性影响很大。     

3α-磺酰氧(氨)取代的莨菪烷衍生物的合成及其生物活性

目的设计和合成3α-磺酰氧和磺酰氨取代的莨菪烷衍生物,考察其拟胆碱活性.方法以3α-羟基莨菪烷、6β-乙酰氧基-3α-羟基莨菪烷或6β-乙酰氧基-3α-氨基莨菪烷为起始物,利用磺酰化反应合成莨菪烷衍生物.结果合成了10个新化合物.兔瞳孔实验和离体豚鼠回肠实验表明:4个6β-乙酰氧基-3α-磺酰氧基莨菪烷具有拟胆碱活性,而3α-磺酰氧基莨菪烷和6β-乙酰氧基-3α-磺酰氨基莨菪烷无拟胆碱活性.结论6β-乙酰氧基是拟胆碱莨菪烷衍生物的活性必需结构,3α-取代基对此类化合物的拟胆碱活性影响很大.     

N-[2-(胆固醇氧羰基氨基)乙基]甲氨酰甲基化甘露聚糖的合成

目的 研究N-[2-(胆固醇氧羰基氨基)乙基]甲氨酰甲基化甘露聚糖(chol-AECM-mannan)合成的途径．方法 以甘露聚糖为原料，经过羧甲基化、甲氨酰化和缩合反应合成-种被胆固醇部分修饰的多聚糖化合物，即chol-AECM—mannan。结果 经过红外光谱(IR)和氢核磁共振谱(^1HNMR)检测证实了产物为胆固醇部分修饰的多聚糖化合物，(chol-AECM—Mannan)，而且甘露聚糖部分与胆固醇部分氢原子比例为100:5，即每一百个甘露糖单糖单位接有1．1个胆固醇，产率为24％。结论 此方法是合成chol-AECM-mannan的一个有效途径。     

3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物的合成及其生物活性

目的:研究3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物的合成及其生物活性,寻找活性强、不良反应小的新型抗炎药物。方法:1-苯氧羰基-5-甲基-2-吲哚酮在4-N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下与对氨磺酰基苯甲酰氯反应,生成1-苯氧羰基-3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮(Ⅲ1),再与相应的胺(氨)发生胺解反应,并经盐酸中和得到化合物Ⅲ2-9。结果:合成了9个未见文献报道的化合物Ⅲ1-9,其结构经IR、1HNMR和MS和元素分析确证。小鼠耳肿胀模型测试显示,6个目标化合物Ⅲ2,4,5,7-9具有明显的抗炎活性,角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型显示Ⅲ2,7,8具有一定的抗炎活性;所有受试目标化合物的胃肠道不良反应均显著小于阳性对照药双氯芬酸钠(P<0.05)和替尼达普钠(P0.05)。结论:3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物具有一定的抗炎活性,胃肠道不良反应小。     

HPLC法测定(E)-4-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氧基]-3-甲氧基苯基丙烯酸的有关物质

采用HPLC法分析（E）-4-［2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酰氧基］-3-甲氧基苯基丙烯酸的有关物质,采用Ultimate XB-C₁₈色谱柱（4.6 mm×150 mm,5 μm）,甲醇-1%乙酸水（70∶30）为流动相,检测波长为275 nm。结果显示,（E）-4-［2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酰氧基］-3-甲氧基苯基丙烯酸与各中间体及强制破坏产生的降解产物均分离良好,3批原料药中杂质限量均小于0.1%,分离并鉴定了其主要杂质C,在0.20～59.96 μg/mL范围内,杂质C的质量浓度与峰面积呈良好的线性关系（r=0.999 9）。采用杂质对照品法和自身高低浓度对比法建立了（E）-4-［2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酰氧基］-3-甲氧基苯基丙烯酸的有关物质控制方法。经方法学验证可用于（E）-4-［2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酰氧基］-3-甲氧基苯基丙烯酸有关物质的检测。     

抗心律失常药棓酰苯胺(603)衍生物的合成

合成了十一个类似格酰苯胺(603)的新化合物,用改良的小鼠氯仿室颤模型筛选,各化合物都具有一定的抗心律失常作用。     

1-取代苄基-N-环己基-[1,2,3]-三唑-4-甲酰胺衍生物的合成

[目的]合成具有抗癫痫作用的1取代苄基N环己基[1,2,3]三唑4甲酰胺衍生物.[方法]采用取代氯苄与叠氮钠反应生成取代苄基叠氮后,再与丙炔酸乙酯环合及酰胺化得4个1取代苄基[1,2,3]三唑4取代甲酰胺衍生物.[结果]经核磁共振氢谱、质谱及元素分析确证了所合成化合物的化学结构,为研究具有抗惊厥作用的1取代苄基三唑4甲酰胺衍生物提供了新的合成方法.     

VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂3-取代吲哚-2-酮的合成及抑制活性

目的:合成一系列结构新颖的3-取代吲哚-2-酮类化合物,并测试其对血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的抑制活性。方法:以2-(羟甲基)-5-氰基-1H-吲哚为起始原料,经水解、氧化、缩合和胺化反应得到目标产物(6-14);以舒尼替尼为阳性对照,用MTT法测试目标产物对VEGFR-2高表达的人乳腺上皮细胞(HMEC)的抑制活性。结果:合成9个未见报道的目标产物,其结构均经1H NMS,ESI-MS确证;样品浓度为10μmol/L时,化合物14对VEGFR-2的抑制率为68.56%,舒尼替尼为62.53%。结论:化合物14对VEGFR-2的抑制活性优于阳性对照舒尼替尼。