丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路

生物的细胞每时每刻都在接受来自细胞内外的各种各样信号。细胞感知这些信号后,通过细胞内信号分子的逐级传递作用,最终诱导产生一系列的细胞质、细胞核内事件和各种生理生化反应。研究表明,细胞内信号转导是一个有严密组织,并且是高度网络的过程。目前研究最多的     

p38丝裂原活化蛋白激酶通路及其研究进展

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是生物体内重要的信号转导系统之一。p38MAPK属于MAPK的一个亚族,是广泛存在于细胞浆内的含有丝氨酸/苏氨酸残基的蛋白质激酶。它通过转录因子磷酸化而改变基因的表达水平,参与多种胞内信息传递过程,能对广泛的细胞外刺激发生反应,介导细胞生长、发育、分化及死亡全过程。近年研究发现,p38MAPK在许多疾病的发病过程中具有重要作用。     

中医药与p38丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路研究

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路广泛存在于哺乳动物细胞中,与机体多种生理病理过程(如糖尿病,心血管疾病,脑发育等)密切相关,是20世纪90年代以来生命科学研究的热点。MAPK分为4个家族,即细胞外调节激酶、c-jun氨基末端激酶、p38和大丝裂原活化蛋白激酶1/细胞外调节激酶5。综述近几年来从p38 MAPK信号通路角度进行的中医药研究,提示从细胞信号转导角度进行中医药研究有着十分广阔的发展前景。     

p38丝裂原活化蛋白激酶信号级联在炎症反应中的作用

在急、慢性疾病中，细胞释放的炎症介质可以活化多种信号转导级联反应，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通道在招募白细胞于炎症部位聚集起着重要的作用。同时，p38MAPK异构体的活化可以激活致炎细胞因子，而后刺激白细胞活化。然而，p38MAPK引起的白细胞招募这一系列的功能过程包括：粘附、游走和效应器的功能如氧化爆发以及p38MAPK介导的复杂细胞因子网络在炎症中的作用仍有待研究。针对减少炎症介质产生和以p38MAPK为治疗靶点的研究正在进行中，不远的将来可能会成为治疗炎症疾病的新策略。     

丝裂原活化蛋白激酶信号通路与白血病的关系

丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen activatedproteinkinases,MAPK)是细胞内的一种丝 /苏氨酸蛋白激酶 ,在受到刺激后经磷酸化而活化。其激活采用高度保守的三级激酶级联反应形式 :细胞外刺激通过某些环节激活丝裂原活化蛋白激酶的激酶的激酶 (MAPkinasekinasekinase ,MAPKKK/MKKK)     

氧化应激对支气管上皮细胞丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路的影响

目的探讨氧化应激对支气管上皮细胞丝裂原活化蛋白激酶的影响。方法分别用11、0 umol/L的4-羟基壬烯醛（4-HNE）刺激支气管上皮细胞（16-HBE）0.5、2、4、8、12小时,采用免疫细胞化学的方法检测磷酸化c-Jun氨基末端激酶（JNK）/应激活化蛋白激酶（SAPK）和磷酸化p38丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）、磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶（ERK-1）的表达。结果免疫细胞化学检测结果显示,1、10μmol/L的4-HNE刺激对16-HBE细胞磷酸化-SAPK/JNK（Thr183/Tyr185）和磷酸化P38MAPK（Thr180）/Tyr182无明显改变。1μmol/L 4-HNE作用0.52、4、8、、12小时后1,6-HBE细胞内的磷酸化ERK1（P44）的表达计分分别为0.76±0.360、.91±0.35、0.96±0.36、0.99±0.341、.03±0.36。10μmol/L 4-HNE作用0.52、4、、8、12小时后1,6-HBE细胞内的磷酸化ERK1（P44）的表达计分分别为0.98±0.241、.86±0.201、.69±0.32、1.74±0.311、.09±0.23,与对照组比较,差异有统计学意义,P均小于0.05。结论氧化应激产物4-HNE可激活支气管上皮细胞ERK1/2传导路径,产生细胞反应。     

丝裂原活化蛋白激酶信号传导系统

丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。多种细胞生理过程，如生长、发育、分裂、死亡、以及细胞间的功能同步化等都涉及到ＭＡＰＫ信号传导通路的调节。已证实，在哺乳动物细胞存在多条ＭＡＰＫ传导通路。９０年代初在哺乳动物细胞发现ＥＲＫ介导生长因子有关的刺激引起的细胞反应。近年来又发现和克隆了ＪＮＫ、ｐ３８、ＥＲＫ５（ＢＭＫ１）三个新的ＭＡＰＫ亚族。这些新的ＭＡＰＫ介导了物理、化学应激、细菌产物、炎性细胞因子等多种刺激引起的细胞反应。ＭＡＰＫ通路并非单一的传导通路，而是代表了对不同刺激引起特定细胞生理反应的一种普遍机制。     

糖尿病肾病与丝裂原活化蛋白激酶信号级联反应的相关性研究

糖尿病肾病是导致终末期肾病的主要原因。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路,广泛存在各种真核细胞中,可将胞外刺激信号传递给胞核,是细胞应激和损伤反应的主要信号通路。该通路在糖尿病时被激活,与糖尿病肾病发病机制密切相关,本文就近年来该通路与糖尿病肾病(DN)关系的研究进展予以综述。     

丝裂原活化蛋白激酶与肿瘤

丝裂原活化蛋白激酶 (ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ,ＭＡＰＫ)级联是真核细胞介导细胞外信号到细胞内反应的重要信号转导系统 ,调节着机体细胞的生长、分化、分裂、死亡以及细胞间的功能同步化等多种过程[1] 。在人类已鉴定了4条ＭＡＰＫ通路 ,即细胞外信号调节蛋白激酶 (ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ ,ＥＲＫ)通路 ,ｃ Ｊｕｎ氨基末端激酶(ｃ ＪｕｎＮ ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ,ＪＮＫ) /应激激活蛋白激酶 (ｓｔｒｅｓｓ ａｃｔｉｖａｔｅ…     

Recent Highlights of Chinese Herbs in Treatment of Allergic Disease: Acting via Mitogen-activated Protein Kinase Signal Pathway

The histamine receptor antagonists in the treatment of allergic disease have limitations. The treatments of Chinese herbs have some curative effects on allergic skin lesions. Present research indicates that the mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway might be equally important in allergic reactions. It was found that the inhibition of MAPK signaling pathways might relieve allergy symptoms, and some herbs can inhibit the MAPK pathway, which yields anti-allergy effects. Chinese medicines (CMs) have immense potential in the development of treatments for allergic disease.     

p38丝裂原活化蛋白激酶在溃疡性结肠炎中的作用

目的 探讨p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)在溃疡性结肠炎(UC)以及葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎中的作用。 方法 ①7只Balb/c小鼠随机分为3组:正常对照组、DSS结肠炎组、p38MAPK选择性抑制剂SB203580干预组。结肠炎组小鼠每日饮用5% DSS溶液,干预组小鼠则在饮用5% DSS溶液72 h后,加用SB203580[1 mg/(kg·d)]进行腹腔注射。观察并记录各组小鼠的疾病活动指数(DAI);7 d后处死小鼠,观察各组小鼠肠黏膜组织中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)的表达。②收集36例活动性UC患者的肠黏膜组织标本,并以18例结肠癌旁的正常组织标本作对照,通过体外组织培养,观察SB203580对UC患者肠黏膜活检组织中TNF-α和IL-1β表达的影响。 结果 ①DSS结肠炎小鼠的DAI评分、肠黏膜组织中TNF-α和IL-1β的水平明显升高(P均<0.01),经SB203580干预后,其DAI评分、TNF-α、IL-1β的水平均明显降低,但仍然高于正常对照组(P均<0.01)。②体外组织培养结果显示,与未用SB203580处理的UC组比较,SB203580处理后UC患者肠黏膜组织中TNF-α和IL-1β的水平明显降低(P<0.01)。 结论 SB203580能阻断p38MAPK信号转导通路,从而降低促炎性细胞因子TNF-α和IL-1β的释放。     

p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路在丙泊酚器官保护中的作用

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在对细胞外刺激因素进行应答时发挥着重要作用,介导多种细胞行为的变化。其中,p38信号通路是MAPK家族中关键通路之一,其介导细胞生长、发育、分化及死亡的全过程。丙泊酚除具有麻醉作用外,还可作用于一些MAPK,包括细胞外信号调节激酶、c-Jun氨基末端激酶和p38MAPK,从而发挥抗肿瘤、抗炎、抗氧化和抗凋亡等积极作用。该文通过总结p38MAPK信号通路在丙泊酚对器官保护中所发挥的作用,为丙泊酚的临床器官保护作用机制提供一种新的研究思路。     

Effects of Mitogen-activated Protein Kinase Signal Pathway on Heat Shock Protein 27 Expression in Human Lens Epithelial Cells Exposed to Sodium Salicylate in vitro

d that sodium salicylate can induce the expression of HSP27 in HLECs-B3. The effects are mediated, at least in part, through the activation of P38MAPK and ERK1/2 signaling pathway.     

胞外信号调控激酶（ERK）信号通路与抑郁症

胞外信号调控激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）信号通路对神经细胞的生长、增殖、分化和存活起关键调节作用,并且对脑内突触可塑性和学习记忆有重要影响,因此ERK信号通路逐渐成为抗抑郁机制的研究热点。本文综述了近年来ERK信号通路在抑郁症发生和治疗方面的作用和机制,供同行参考。     

蛋白激酶CK2与Wnt信号转导途径

蛋白激酶CK2是一种真核中普遍存在的信使非依赖性丝/苏氨酸蛋白激酶,到目前为止,已发现其300多种底物,且数目还在增加,涉及到许多细胞生命过程,如从DNA复制、转录到细胞生长的信号转导、增殖、转化、细胞凋亡等。近来研究发现,CK2与Wnt信号转导途径存在着很大的联系,CK2可以与-βcatenin和dishevelled等Wnt信号蛋白相结合使它们磷酸化,正性调节Wnt信号转导途径。在肿瘤发生和早期胚胎发育过程中CK2增强Wnt信号转导,本文将从这两个方面加以综述。     

p38MAPK信号通路在脓毒症大鼠海马区神经元自噬中的作用

  目的  探讨p38丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路在脓毒症大鼠海马区神经元自噬中的作用。  方法  通过盲肠结扎穿孔术(cecal ligation and puncture, CLP)建立大鼠脓毒症模型。SD大鼠随机分为假手术组(sham组)、模型组(CLP组)、溶媒组(CLP+Veh组)、p38MAPK抑制剂组(CLP+SB203580组),每组分为3、6、12、24和48 h亚组;CLP+Veh组和CLP+SB203580组分别侧脑室注射1% DMSO 5 μL和0.1 mmol/L SB203580 5 μL,注射后30 min建立CLP模型,sham组仅翻看盲肠后关腹,未做其他处理。监测大鼠生命体征,包括平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)和心率(heart rate, HR);神经行为学评分了解大鼠的脑损伤情况;大鼠脑海马区组织HE染色观察病理改变;透射电镜下观察大鼠脑海马区神经元自噬过程;Western blot检测海马区微管相关蛋白1轻链3(microtubule associated protein 1 light chain 3, LC3)Ⅱ、LC3Ⅰ选择性自噬接头蛋白(p62/sequestosome-1, p62/SQSTM1)、MAPK激活蛋白激酶2(MAPK-activated protein kinase 2, MK-2)、磷酸化MK-2(phosphorylation MK-2, p-MK-2)的蛋白表达;免疫荧光染色观察大鼠海马区神经元LC3和p62/SQSTM1的表达。  结果  在不同时间点,CLP组大鼠MAP低于、HR高于sham组,以造模后12 h变化最明显;CLP组大鼠神经行为学评分最低,海马区组织病理改变明显,透射电镜下观察有较多自噬空泡形成。与CLP组比较,CLP+SB203580组大鼠神经行为学评分回升,海马区病理改变好转,透射电镜下自噬空泡中的包裹物降解;Western blot结果显示,与sham组比较,造模后CLP组大鼠海马组织LC3Ⅱ/ LC3Ⅰ和p-MK-2/MK-2表达升高,p62/SQSTM1表达下降,前者至12 h达到高峰,后者至12 h达到谷底,CLP+SB203580组与其它组相比,在造模12 h时,大鼠海马组织LC3Ⅱ/LC3Ⅰ和p-MK-2/MK-2表达升高,而p62/SQSTM1表达进一步下降(P＜0.05);免疫荧光法观察结果显示,海马区LC3和p62/SQSTM1在NeuN的定位及表达与Western blot所测得的结果一致。  结论  脓毒症大鼠抑制p38 MAPK信号通路,可以使自噬进一步激活,对海马区神经元起到保护作用。     

细胞外信号调节蛋白激酶对哮喘大鼠气道平滑肌细胞周期的影响

目的探讨细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)通道调控支气管哮喘大鼠气道平滑肌细胞(ASMC)增殖中的细胞周期机制。方法30只Wistar大鼠随机分为正常组和哮喘组,哮喘组采用卵清蛋白致敏和激发建立哮喘模型。取两组大鼠叶支气管ASMC进行原代培养,采用ERK激动剂表皮生长因子(EGF)和抑制剂PD98059干预哮喘组ASMC。用免疫组织化学法检测ASMC细胞周期蛋白CyclinD1和CDK2的表达;Western免疫印迹检测ERK1/2和磷酸化ERK1/2蛋白的表达,计算ERK活化率。结果哮喘组大鼠ASMC中CyclinD1、CDK2的表达和ERK活化率[76.15±4.88、92.30±7.95和(82.37±5.78)%]均较正常组[54.17±6.11、61.04±4.09和(49.91±3.26)%]显著升高(P均0.05)。经EGF处理后上述指标进一步升高[119.28±8.14、134.77±9.26和(91.57±5.32)%,P均0.05],经PD98059处理后显著降低[58.78±4.60、69.15±5.83和(54.01±4.12)%,P均0.05]。结论哮喘大鼠ASMC增殖活性增强。ERK1/2可通过诱导ASMC中CyclinD1和CDK2蛋白高表达,使细胞从G1期向S期发展,促进细胞增殖。     

大鼠正常血糖脑缺血及高血糖脑缺血时p38MAPK的表达

目的探讨p38MAPK与脑缺血及高血糖脑缺血损害的关系。方法实验大鼠随机分为3组:(1)高血糖脑缺血组(简称高血糖组,20只),于脑缺血术前30min尾静脉注射25%葡萄糖(4g/kg);(2)正常血糖脑缺血组(简称正常血糖组,20只),于脑缺血术前30min尾静脉注射等量18%D-甘露醇;(3)手术非缺血性对照组(10只)。采用双侧颈动脉结扎和放血法在高血糖组和正常血糖组制造全脑缺血模型,通过免疫组织化学技术与Western blot免疫印迹技术对比检测缺血30min,再灌注1、3、6h各时间点脑组织p38MAPK表达。结果对照组海马CAI区、CAIII区,未见p38MAPK阳性神经元;免疫组化在CAI区和CAIII区,在缺血30min,再灌注13、、6 h不同时间点高血糖组阳性细胞数与正常血糖组比较差异无统计学意义(P>0.05);Western blot检测可见正常血糖组和高血糖组脑缺血30min,再灌注1、36、h时激活的p38MAPK蛋白明显增加,高血糖组灰度比值(分别为7.25±1.91、8.64±2.41、9.58±2.98、12.00±3.01)与正常血糖组(分别为6.68±1.51、7.92±1.75、8.34±2.00、9.02±2.27)比较,p38MAPK差异无统计学意义(P>0.05)。结论脑缺血再灌注时p38MAPK被激活,参与缺血性损伤的发生,但高血糖并不能明显增加p38MAPK的总量,故在高血糖加重脑缺血性损伤中p38MAPK可能不发挥主要作用。     

腺苷酸活化蛋白激酶通过抑制 mTOR 信号通路缓解糖尿病大鼠肾脏细胞外基质沉积

目的：高糖高脂饮食加小剂量链脲佐菌素（streptozocin ,STZ）诱导大鼠糖尿病模型,尾静脉注射人重组腺相关病毒介导的截断突变型腺苷酸活化蛋白激酶基因AMPK‐CA（AMPKα1312,T172 D）,观察AMPK基因治疗对糖尿病大鼠肾脏的保护作用并进行相关机制研究。方法24只雄性Wistar大鼠随机分为糖尿病组（n＝16）和普通饮食组（n＝8）,糖尿病组以高糖高脂饮食加小剂量STZ诱导糖尿病模型,8周后再将其随机分为两组,分别经尾静脉导入表达持续激活型AMPK‐CA的重组腺相关病毒rAAV2‐AMPK‐CA和rAAV2‐GFP作为对照,观察12周后处死实验动物,留取肾脏组织。PAS染色观察比较各组大鼠肾脏的病理改变,Real‐time PCR法检测各组细胞外基质的 mRNA 水平变化, Western blot法检测Ⅳ型胶原蛋白α1（Col4α1）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）及磷酸化AMPK、磷酸化的乙酰辅酶A羧化酶（p‐ACC）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、磷酸化的mTOR及其下游分子磷酸化水平改变。结果与正常对照组（C组）相比,转染rAAV2‐GFP组（GFP组）糖尿病大鼠肾脏内p‐AMPK和p‐ACC蛋白水平显著降低（均 P＜0.05）;与rAAV2‐GFP组相比,转染 rAAV2‐AMPK‐CA的糖尿病大鼠（CA组）体内p‐ACC表达活性显著升高,肾重/体重、肾小球体积、肾小球系膜基质增生等指标有明显改善,细胞外基质纤维连接蛋白（FN）、Col4α1、Col4α5 mRNA表达水平,以及Col4α1、信号分子p‐mTOR、磷酸化的真核延伸因子激酶2（p‐eEF2K）及磷酸化的起始因子4E结合蛋白1（p‐4EBP1）蛋白表达水平显著降低（均 P＜0.05）。结论 rAAV2介导的AMPK‐CA基因治疗可能通过增加糖尿病大鼠肾脏AMPK活性,抑制mTOR信号通路,缓解基质沉积,对糖尿病大鼠肾脏起保护作用。