低密度脂蛋白受体及其调节机制研究进展

冠状动脉疾病其发病率在绝经后大大增加,血浆低密度脂蛋白胆固醇水平被认为是心血管疾病发生的主要的危险因子。低密度脂蛋白受体对维持体内胆固醇稳态以及对调节肝脏对低密度脂蛋白胆固醇代谢方面发挥重要作用。低密度脂蛋白受体基因突变可以导致低密度脂蛋白受体功能异常和家族性高胆固醇血症。上调低密度脂蛋白受体的表达可以降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平,降低心血管意外的发生率。低密度脂蛋白受体基因的表达受到许多因素在转录水平和转录后水平的调节。本文主要对低密度脂蛋白受体基因表达调节机制的研究进展进行阐述。     

低密度脂蛋白受体基因型检测及其应用

为分析低密度脂蛋白受体基因多态性对血脂水平的影响,用聚合酶链反应－限制片长多态性技术检测了８１例血脂正常者和５１例高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白受体、载脂蛋白Ｅ基因型,并测定其血清脂质水平。结果表明“＋”等位基因与高总胆固醇和高低密度脂蛋白胆固醇有关。在同一载脂蛋白Ｅ基因型背景下,低密度脂蛋白受体基因多态性对血脂水平影响模式不变。结果提示,低密度脂蛋白受体基因多态性影响人群的血清胆固醇水平,低密度     

肝X受体激动剂对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化发生发展的影响

目的观察肝X受体激动剂T0901317对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化发生发展的影响,以探讨肝X受体激动剂在防治动脉粥样硬化中的作用。方法将52只载脂蛋白E基因敲除小鼠随机分为四组:基础组(n=10)8周末处死;对照组(n=14)给予赋型剂灌胃14周;预防组(n=14)给予T0901317灌胃[10mg/(kg.d)]14周;治疗组(n=14)给予赋型剂灌胃8周,自第9周开始给予T0901317灌胃[10mg/(kg.d)]。后三组都于14周末安乐处死,苏丹Ⅳ染色检测主动脉内膜动脉粥样硬化病变面积,油红O染色动脉粥样硬化斑块和肝脏,光镜下观察斑块和肝脏内脂滴。氧化酶法测定载脂蛋白E基因敲除小鼠血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AⅠ和载脂蛋白B水平。基因芯片检测相关基因表达情况。实时定量PCR检测载脂蛋白E基因敲除小鼠肝脏、小肠、主动脉和脑组织肝X受体α、β、ATP结合盒转运体A1、G1、G5和G8基因表达。结果T0901317能减轻主动脉内膜动脉粥样硬化病变;光镜下可见斑块和肝脏内有染成红色的脂滴,且T0901317能增加斑块和肝脏内脂质的蓄积,并能增加预防组和治疗组载脂蛋白E基因敲除小鼠血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AⅠ水平;引起肝X受体靶基因如肝X受体α、ATP结合盒转运体A1等基因表达上调,同时引起某些炎症基因如白细胞介素1α和白细胞介素6等基因表达下调;增加载脂蛋白E基因敲除小鼠肝脏、小肠、主动脉和脑组织脂质代谢相关基因的表达,如肝X受体α、肝X受体β、ATP结合盒转运体A1、ATP结合盒转运体G1、ATP结合盒转运体G5、ATP结合盒转运体G8等基因表达。结论肝X受体α激动剂T0901317能减轻载脂蛋白E基因敲除小鼠主动脉内膜动脉粥样硬化病变;增加载脂蛋白E基因敲除小鼠血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AⅠ水平;肝X受体α激动剂T0901317能增加载脂蛋白E基因敲除小鼠肝脏、小肠、主动脉和脑组织肝X受体α、β、ATP结合盒转运体A1、G1、G5和G8基因的表达。     

高密度脂蛋白受体研究进展

组织细胞中存在多种高密度脂蛋白受体或高密度脂蛋白结合蛋白 ,这些受体蛋白的组成、结构及一般特征各不相同。载脂蛋白AI是高密度脂蛋白受体的配基 ,其受体结合部位位于肽链C 末端。研究发现载脂蛋白AI是以从脂蛋白表面解离下来的游离形式与高密度脂蛋白受体结合。肝细胞及肝外细胞高密度脂蛋白受体分别具有不同功能 ,其中肝细胞高密度脂蛋白受体介导高密度脂蛋白CE选择性进入细胞 ,肝外细胞高密度脂蛋白受体则介导细胞胆固醇流出     

高载脂蛋白B血症的临床代谢和遗传学研究

高载脂蛋白B血症为常见的脂质代谢障碍性疾病。低密度脂蛋白-载脂蛋白B作为预测和早期诊断冠心病的指标优于低密度脂蛋白胆固醇。高载脂蛋白B血症的脂质代谢紊乱主要是极低密度脂蛋白合成增多,从而使低密度脂蛋白含量增多;低密度脂蛋白受体并无缺陷,清除与正常人相同。极低密度脂蛋白-载脂蛋白B合成增多可能与餐后甘油三酯和游离脂肪酸的清除延迟有关。研究显示高载脂蛋白B血症的发生有遗传倾向,有些家庭高度符合孟德尔显性多基因遗传类型。     

富含甘油三酯脂蛋白受体及其在脂蛋白代谢中的作用

正常人血浆中富含甘油三酯脂蛋白为极低密度脂蛋白和乳糜微粒及它们的载脂蛋白残粒。已有几种该脂蛋白受体的报道，它们中的多数属于低密度脂蛋白受体家族。低密度脂蛋白受体或载脂蛋白Ｂ／Ｅ受体，主要负责载脂蛋白Ｂ１００介导低密度脂蛋白的代谢，同时低密度脂蛋白自身能够通过载脂蛋白Ｅ识别残粒。但是，在肝脏中，低密度脂蛋白受体相关蛋白才是真正的乳糜微粒残粒受体，它主要通过载脂蛋白Ｅ及脂酶结合乳糜微粒残粒而发挥脂蛋白受体作用。极低密度脂蛋白受体在肌肉和脂肪组织中含量最多，可能是由极低密度脂蛋白和中密度脂蛋白携带的内源性甘油三酯从肝脏转运到脂肪酸代谢部位所必需的。三种受体在脂蛋白代谢中均有各自的作用并且可能优先识别其特异配体，但在必要时，它们亦可部分发挥受体家族中其它成员的作用。     

修饰的单链DNA寡核苷酸靶向修复低密度脂蛋白受体基因点突变

目的低密度脂蛋白（LDL）是血浆中胆固醇的主要载体，低密度脂蛋白受体（低密度脂蛋白爱体）的生理功能是介导细胞对LDL的内吞，以满足细胞对胆固醇的需求并调节血浆胆固醇水平。LDL受体基因突变可因血浆中LDL清除障碍而导致高胆固醇血症，是最常见的单基因遗传病之一，称为家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）。     

反转录─多聚酶链反应技术定量检测人外周血单个核白细胞低密度脂蛋白受体基因的表达

人外周血单个核白细胞低密度脂蛋白受体的ｍＲＮＡ为低丰度表达，不易检出，本文应用反转录－多聚酶链反应技术建立的低密度脂蛋白受体基因表达定量检测法灵敏、简捷、特异。为临床观察高胆固醇血症患者和冠心病易患人群的低密度脂蛋白受体表达情况，提供了方便必要的手段，初步应用结果表明，高胆固醇血症和冠心病患者的低密度脂蛋白受体ｍＲＮＡ水平明显降低。     

低密度脂蛋白免疫复合物对单核细胞源性巨噬细胞胆固醇代谢及低密度脂蛋白受体表达的影响

目的 研究动脉粥样硬化过程中低密度脂蛋白免疫复合物对单核细胞源性巨噬细胞胆固醇代谢和低密度脂蛋白受体表达的影响。方法 以佛波酯刺激分化的THP-1细胞作为单核细胞源性巨噬细胞模型。通过胆固醇酶联法测定细胞内胆圊醇含量，逆转录-聚合酶链反应检测细胞低密度脂蛋白受体mRNA的表达，Western blot检测细胞低密度脂蛋白受体蛋白的表达。结果 与低密度脂蛋白组、阴性组及IgG免疫复合物组比较，低密度脂蛋白免疫复合物组细胞内胆固醇水平明显增高，并且低密度脂蛋白受体mRNA及蛋白的表达增加。结论 低密度脂蛋白免疫复合物能显著增加巨噬细胞内胆固醇含量，亦能够促进低密度脂蛋白受体mRNA与蛋白的表达，提示低密度脂蛋白免疫复合物在动脉粥样硬化进展过程中起重要的作用。     

表观遗传调控在动脉粥样硬化中的研究进展

表观遗传是在基因组DNA序列不发生改变的条件下,基因表达发生了可遗传性改变.发生动脉粥样硬化时,炎性细胞因子、氧化低密度脂蛋白和内膜下的胆固醇晶体等刺激巨噬细胞,诱导其发生表观遗传学改变,从而导致巨噬细胞无法正常转录.靶向干预泡沫细胞的表观遗传改变可能是抑制巨噬细胞表型转变及降低粥样斑块形成速度的有效治疗策略.组蛋白修...     

ABCA1基因调控与动脉粥样硬化的关系

ATP结合盒转运体A1(ABCA1)足一种整合膜蛋白,它以ATP为能源,转运细胞内的游离胆固醇、磷脂至细胞外并与载脂蛋白A1结合,形成高密度脂蛋白.ABCA1基因是胆固醇逆转运和高密度脂蛋白(HDL)生成起始步骤的关键基因.ABCA1的表达在转录和转录后水平受肝X受体/视黄醇X受体(LXR/RXR)等多种因子调控.ABCA1功能障碍将导致动脉粥样硬化的发生、发展,与心脑血管疾病密切相关.     

敲除清道夫受体A iv/一七基因对小鼠氧化型低密度脂蛋白组织分布和清除的影响

目的应用清道夫受体AⅠ/Ⅱ基因敲除小鼠及其野生对照小鼠,观察在正常饮食和高脂饮食情况下,清道夫受体AⅠ/Ⅱ对小鼠氧化型低密度脂蛋白分布和清除的影响。方法用Southernblot和免疫组织化学法鉴定实验小鼠清道夫受体AⅠ/ⅡDNA和蛋白的表达。将2月龄雄性野生对照小鼠和清道夫受体AⅠ/Ⅱ基因敲除小鼠各50只随机分为4组:清道夫受体AⅠ/Ⅱ基因敲除小鼠和野生对照小鼠各38只,给予高脂饮食(常规饲料加15%油脂和1.25%胆固醇)8周,观察实验前后血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A、载脂蛋白B及血肌酐等水平的变化;清道夫受体AⅠ/Ⅱ基因敲除小鼠和野生对照小鼠各12只,高脂饮食3天后从尾静脉注射125I标记的氧化型低密度脂蛋白,于10min、1、3和6h获取血液、心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胃、肠、脂肪和肌肉等标本,分别称取质量并用γ射线计数仪检测其放射性强度。结果正常饮食下,清道夫受体AⅠ/Ⅱ基因敲除小鼠和野生对照小鼠血脂水平接近;高脂饮食下两组小鼠血脂水平均明显升高,但清道夫受体AⅠ/Ⅱ基因敲除小鼠血浆低密度脂蛋白水平明显高于野生对照小鼠;清道夫受体AⅠ/Ⅱ基因敲除小鼠在注射125I标记的氧化型低密度脂蛋白10min后的清除率明显低于野生对照小鼠,注射125I标记的氧化型低密度脂蛋白6h后其主要分布于肝脏,在心脏和肾脏也有高分布;高脂饮食条件下,敲除清道夫受体AⅠ/Ⅱ基因对经尾静脉注射的125I标记的氧化型低密度脂蛋白在体内的分布不同于野生对照小鼠。结论敲除清道夫受体AⅠ/Ⅱ后,小鼠脂质代谢的调节能力受到损伤,机体对血液中氧化型低密度脂蛋白的清除能力下降,组织细胞对氧化型低密度脂蛋白的摄取减少,血低密度脂蛋白水平升高。     

载脂蛋白CI的分子生物学研究进展

人、狒狒、大鼠、小鼠、狗和树载脂蛋白CI基因已克隆，人也含有无功能的载脂蛋白CI假基因，二者共同位于第19号染色体，并与载脂蛋白E、CII和CIV基因形成一个紧密的基因簇。载脂蛋白CI主要在肝脏表达，其特异性表达受基因的肝特异表达调控区及肝转录活性因子相互作用所决定。除在体外可激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶及抑制磷脂酶A2外，该蛋白对低密度脂蛋白受体亦有调节作用，从而影响血浆甘油三酯和胆固醇及相关脂蛋白的代谢。其多样的生物活性及其作用机制有待进一步研究。     

冠心病患者巨噬细胞肝X受体对其目的基因的表达及胆固醇外流的影响

目的研究冠心病患者巨噬细胞肝X受体及其下游的一些目的基因的表达和胆固醇外流的特点。方法分离冠心病患者和对照者外周血单核细胞,并用佛波酯转化为巨噬细胞。各组巨噬细胞用或不用TO-901317刺激,观察载脂蛋白AⅠ介导的胆固醇外流的变化和肝X受体及其下游一些目的基因的mRNA表达。结果冠心病患者巨噬细胞影响胆固醇代谢的肝X受体α基因、ATP结合盒转运体A1基因、固醇调节元件结合蛋白2基因、胆固醇酯转运蛋白基因和磷脂转运蛋白1基因表达下调,涉及炎症反应的基质金属蛋白醇9基因和巨噬细胞炎性蛋白1α基因表达上调,同时载脂蛋白AⅠ介导的胆固醇外流能力下调;其对刺激肝X受体后的反应性也是降低的。结论冠心病患者巨噬细胞的胆固醇外流功能下降,一些影响胆固醇代谢及炎症反应的基因的表达发生了改变,对刺激肝X受体信号,其反应性下降。提示巨噬细胞肝X受体信号途径可能是冠心病发病机制中的重要环节,也是冠心病治疗的潜在靶点。     

雌激素通过雌激素受体上调载脂蛋白M表达

目的 研究雌激素对载脂蛋白M的影响.方法 采用RT-PCR法检测不同浓度、不同作用时间雌激素处理HepG2细胞以及雌激素和雌激素受体拮抗剂共同处理后,HepG2细胞载脂蛋白M mRNA的表达:将SD雌性大鼠分为5组:去卵巢组(0VX)；假手术组(Sham)；去卵巢+苯甲酸雌二醇(EB)组(OVX+EB)；正常大鼠组(对照组)；正常大鼠+EB组(EB组),术后给予不同剂量的EB.常规生化检测血液标本中血清甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL),RT-PCR和Western印迹检测鼠apoM表达.结果 雌激素上调HepG2细胞载脂蛋白M的表达,这种效应呈剂量和时间依赖性,可以被ER拮抗剂抑制.术后第1个月,OVX+EB组和EB组大鼠apoM mRNA水平以及血清apoM 、HDL、总胆固醇、甘油三酯和LDL水平分别较OVX组和对照组大鼠有显著性升高(P＜0.05).结论 雌激素通过ER途径上调载脂蛋白M的表达.     

载脂蛋白E表现型与心肌梗塞及冠心病死亡率的关系

已经发现载脂蛋白E多型性是决定总胆固醇及低密度脂蛋白水平的遗传因素,载脂蛋白表现型由位干线粒体19的三个等位基因∈2∈3∈4转录而来,形成载脂蛋白的6种表现型E2-2,E3-2,E3-3,E4-3,E4-4,E4-     

核受体在脂质代谢过程中的调控作用

核受体是一类配体依赖的转录因子,日前已发现的许多核受体在多种疾病的发生过程中均发挥作用,部分核受体对脂肪酸代谢、胆固醇代谢、胆固醇逆向转运及载脂蛋白的表达具有调控作用．通过调节这些核受体的活性,可达到调节脂质代谢的目的;研究这些核受体的作用机制以及寻找对脂质代谢具有调控作用的孤核受体的配体,对于脂代谢异常和动脉粥样硬化的防治具有重要意义。     

高胆固醇、高脂肪饮食对家族性高胆固醇血症血浆脂蛋白的影响

杂合子型的家族性血胆固醇过高患者的细胞膜上功能受体的数量是正常的一半。一般认为这是他们高胆固醇血症的原因。正常时,饮食中的胆固醇能增加低密度脂蛋白(LDL)的形成和降低LDL受体相对应的LDL清除率,导致LDL的胆固醇水平升高。为了分析高脂肪和高胆固醇饮食对LDL受体减少的影响,给4名有家族性高胆固醇血症的患者以包括一顿高胆固醇的三种饮食,观察饮食对脂蛋白;载脂蛋白B或载脂蛋白E的作用。基本饮食为15％蛋白质、30%脂肪、55％碳水化合物和     

脂蛋白(a)分解代谢研究进展

脂蛋白（ａ）分子结构中除载脂蛋白Ｂ以外,还含有载脂蛋白（ａ）,载脂蛋白（ａ）与纤溶酶原高度同源,它参与了血管壁的脂质沉积和血栓形成两个过程,是心脑血管病独立的危险因子。目前虽然对脂蛋白（ａ）结构了解得比较清楚,但对其病理生理学意义,特别是它的分解代谢途径了解甚少。有人认为脂蛋白（ａ）中含有载脂蛋白Ｂ,所以主要经低密度脂蛋白受体途径代谢;但由于脂蛋白（ａ）中的载脂蛋白Ｂ与载脂蛋白（ａ）结合形成二硫键,使空间构象发生改变,因此有人认为脂蛋白（ａ）是低密度脂蛋白受体的不良配体,只有当脂蛋白（ａ）分子内部的二硫键被打开,使载脂蛋白Ｂ从脂蛋白（ａ）中解离出来,脂蛋白（ａ）部分才能恢复与低密度脂蛋白受体的亲和力;甚至有学者认为脂蛋白（ａ）根本不通过低密度脂蛋白受体途径代谢,而且脂蛋白（ａ）还可能有促进低密度脂蛋白代谢的作用     

高血压患者血脂异常与红细胞胰岛素受体的关系

探讨血清脂质水平与胰岛素受体及胰岛素抵抗的关系。方法以１３例健康体检者为对照组，研究３７例原发性高血压患者红细胞胰岛素受体和血清脂质水平的变化。结果与对照组相比，原发性高血压患者红细胞胰岛素受体较少，血清总胆固醇（ＴＣ）、低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬＣ）、低密度脂蛋白胆固醇／高密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ／ＨＤＬ）均显著较高，载脂蛋白Ａ１（ＡｐｏＡ１）、ＡｐｏＡ／ＡｐｏＢ较低，高亲和力型红细胞胰岛素受体数目（Ｒ１）与ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬＣ呈显著负相关，与ＨＤＬＣ、ＡｐｏＡ１呈显著正相关。结论血脂导常可能与胰岛素受体减少有关。