吗替麦考酚酯胶囊和麦考酚钠肠溶片在早期肾移植患者中的药动学

目的：探讨肾移植术后早期患者口服吗替麦考酚酯胶囊（MMF）和麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）的药动学特点,为临床合理用药提供依据。方法：选取26例肾移植患者,按随机数字表法分为MMF组（n=13）和EC-MPS组（n=13）,两组患者分别于术后第1天给予MMF（750 mg q12 h）或EC-MPS（720 mg q12 h）、他克莫司、甲泼尼龙预防排斥反应。于术后第7天的早上服药前及服药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12 h采集静脉血样3 mL,采用UPLC-UV分析方法测定霉酚酸（MPA）血浆浓度。以 DAS 2.0药动学软件进行药动学分析,所有与剂量相关的两组药动学参数分别进行了剂量校正（C_max/D,C₀/D,AUC_{0-12 h}/D及AUMC_{0-12 h}/D）。用SPSS 17.0软件进行统计学分析。结果：术后第7天MMF和EC-MPS的主要药动学参数t_max分别为（1.54±0.9）h和（2.19±1.56）h（P> 0.05）;C_max/D分别为（5.12±2.83）mg·L^-1·g^-1和（9.51±7.38）mg·L^-1·g^-1（P> 0.05）;AUC_{0-12 h}/D分别为（19.13±7.78）mg·h·L^-1·g^-1和（25.96±11.78）mg·h·L^-1·g^-1（P> 0.05）。两组患者的药-时曲线个体间差异均较大,大部分患者观察到有双峰现象,极个别患者观察到有多峰。MMF组和EC-MPS组患者的MPA-AUC_{0-12 h}低暴露组比例分别为84.6%和46.15%,目标暴露组比例分别为15.4%和46.15%,仅有1例EC-MPS组患者为高暴露组。结论：MMF和EC-MPS在早期肾移植患者体内的药动学个体差异较大,需要常规监测MPA-AUC_{0-12 h},同时可结合C₀作为参考,以指导临床调整用药剂量。MMF和EC-MPS常规剂量下的MPA-AUC_{0-12 h}在早期肾移植患者中偏低,建议增加给药剂量。     

ABCC2-24C/T基因多态性与肾移植患者术后吗替麦考酚酯所致不良反应的相关性研究

摘 要 目的： 探究肾移植受者ABCC2-24C/T基因多态性是否与吗替麦考酚酯（MMF）所致相关不良反应有关。方法: 将236例肾移植患者按不良反应类型分为骨髓抑制组、胃肠道反应组、感染组和未发生不良反应的对照组,采用高效液相 荧光检测器法测定患者的霉酚酸(MPA)血浆药物浓度,采用限制性片段长度多态性（polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)法检测患者ABCC2-24C/T位点多态性,并将PCR产物送测序公司直接测序以验证结果的准确性,将患者基因型与患者的年龄、性别、体质量、体质指数（BMI）、透析时间、是否尸肾以及移植术后3,6,12,24,36个月时的MMF剂量、浓度进行统计学分析。结果: 本研究中共有36例骨髓抑制,15例胃肠道反应,26例感染,124例为未发生不良反应,ABCC2-24C/T基因突变频率为21.34%,野生纯合子为58.05%,杂合子为37.71%,突变纯合子为4.24%,骨髓毒性组CC基因型分布显著高于对照组（P<0.05）,CT基因型组与CC基因型组在年龄上存在显著差异（P<0.05）,各不良反应组与对照组在BMI值和用药时间上差异均有统计学意义（P<0.05）,骨髓毒性组在透析时间上与对照组差异均有统计学意义（P<0.05）。不同时间点各基因型MMF谷浓度的差异无统计学意义（P>0.05）。Logistic回归模型显示,ABCC2-24CC基因型、用药时间、术后3月的MMF谷浓度是肾移植术后发生MMF所致骨髓抑制毒性的危险因素。结论:ABCC2-24C/T位点的多态性与肾移植术后MMF所致相关不良反应有关,携带ABCC2-24CC基因型的患者更容易发生MMF所致骨髓抑制毒性。     

ABCG2 421C>A基因多态性与肾移植患者术后吗替麦考酚酯所致不良反应的相关性研究

摘 要 目的：研究肾移植术后患者ABCG2 421C>A基因多态性对吗替麦考酚酯（MMF）所致不良反应的影响。方法: 对236例患者按不良反应类型分为骨髓抑制组、胃肠道反应组、感染组和对照组,并对患者的肾源、年龄、性别、身高、体质量、体质指数（BMI）、透析时间、移植年月等临床资料以及患者移植术后3,6,12,24,36个月时的MMF剂量进行统计学分析;采用高效液相 荧光检测器法测定肾移植受者的MMF血药浓度;采用限制性片段长度多态性（PCR RFLP）法检测236例患者的ABCG2 421C>A位点多态性,并将PCR产物送测序公司直接测序以验证结果的准确性。结果: 有36例骨髓抑制,15例胃肠道反应,26例感染,124例未发生不良反应,ABCG2 421C>A基因突变频率为34.32%,野生纯合子（CC）构成比为43.64%,突变杂合子（CA）为44.07%,突变纯合子（AA）为12.29%,胃肠道反应组AA基因型分布明显高于对照组（26.67% vs. 9.43%,P=0.041）,ABCG2 421 AA基因型组与CC、CA基因型组在性别上分布的差异有统计学意义（PCC=0.002、PCA=0.036）;Logistic回归分析显示,ABCG2 421AA基因型是肾移植术后发生MMF所致胃肠道反应的独立危险因素。结论: 肾移植术后患者ABCG2 421C>A基因多态性与MMF所致不良反应有关,ABCG2 421AA基因型患者更容易发生MMF所致胃肠道反应。     

ABCC2 1249G>A基因多态性与肾移植患者术后吗替麦考酚酯所致不良反应的相关性研究

摘 要 目的:探究肾移植受者ABCC2 1249G>A基因多态性是否与吗替麦考酚酯（MMF）所致相关不良反应有关。方法：对236例患者按不良反应类型分为骨髓抑制组、胃肠道反应组、感染组和对照组,并对患者的肾源、年龄、性别、身高、质量、BMI值、透析时间、移植年月等临床资料以及患者移植术后3,6,12,24,36个月时的MMF剂量进行统计学分析;采用高效液相 荧光检测器法测定肾移植受者的霉酚酸(MPA)血药浓度;采用限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）法检测236例患者的ABCC2 1249G>A位点多态性。结果：36例骨髓抑制,15例胃肠道反应,26例感染。ABCC2 1249G>A基因突变频率为12.08%,术后12月时GG基因型组的谷浓度显著高于GA基因型组（P<0.05）,GG基因型组与GA基因型组在BMI值上的差异有统计学意义（P＜0.01）。Logistic回归模型显示,用药时间、术后3月的MMF谷浓度是肾移植术后发生MMF所致骨髓抑制毒性的危险因素。结论：ABCC2 1249G>A位点的多态性与肾移植术后MMF所致相关不良反应无关。     

肾移植患者吗替麦考酚酯药时曲线下面积与不良反应的相关性

目的:探讨肾移植患者吗替麦考酚酯(MMF)血药浓度与药品不良反应(ADR)发生的相关性。方法:通过均相酶免疫法(EMIT)测定血浆麦考酚酸药时曲线下面积(MPA-AUC),对某院2012年2月-2014年2月599例肾移植患者发生药品不良反应进行回顾性分析。结果:肾移植患者住院情况在不同性别、年龄、移植时间存在显著性差异(P<0.05),移植时间超过1个月患者各类ADR发生与MPA-AUC呈线性相关(P=0.0162),且带状疱疹的发生率在MPA-AUC值<30 mg·L^-1·h^-1、30~60 mg·L^-1·h^-1、>60 mg·L^-1·h^-1中,有显著性差异(P=0.014)。结论:肾移植术后各类ADR的发生与MPA-AUC相关,对其监测具有一定意义。采取浓度控制MMF给药剂量更加有利于药物的合理使用。     

吗替麦考酚酯在原发性肾病综合征患者中的群体药动学研究

目的：研究吗替麦考酚酯在原发性肾病综合征患者中的群体药动学模型,为临床个体化用药提供参考。方法选取2011年1月~2014年2月期间我院收治的56例原发性肾病综合征患者作为本组研究的观察对象,所有患者在给予吗替麦考酚酯对症治疗后,采集其血液样本,通过非线性混合效应模型构建出麦考酚酯的群体药动学模型,从而探讨患者的年龄、性别、身高、体重、剂量、血清肌酐、治疗时间等对药动学参数的影响。结果药动学基本模型采用一级吸收和消除的二房室模型最为有效;患者体重与治疗时间是吗替麦考酚酯清除率的主要因素;最终群体药动学模型为：清除率=0.476×体重×(1-e-1.17POD)。结论吗替麦考酚酯在原发性肾病综合征患者中的药动学模型具有明显的代表性,为个体化给药方案的确定提供依据。     

肾移植术后吗替麦考酚酯相关不良反应的危险因素研究

摘 要 目的：探讨肾移植术后吗替麦考酚酯（MMF）所致相关不良反应的危险因素,为规避MMF相关不良反应提供参考。方法：将236例肾移植患者按不良反应类型分为骨髓抑制组、胃肠道反应组、感染组和未发生不良反应的对照组,记录患者的移植时年龄、性别、身高、体重、是否尸肾、体重指数（BMI）、移植时间、透析时间、高血压病史、糖尿病病史、肝病史等一般临床资料,以及服药3,6,12,24,36月时MMF的剂量及谷浓度,肝肾功能、空腹血糖（FPG）、血常规等检查结果,并进行统计学分析。结果：各不良反应组与对照组患者BMI值、用药时间的差异均有统计学意义（P＜0.05）,BMI值越低,用药时间越长,其相应的不良反应发生率越大。骨髓毒性组患者的透析时间明显小于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）,骨髓毒性组患者3,6月时血药谷浓度（C₀）低于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）,用药时间（OR=4.016,95%CI：1.035~10.517,P＜0.05）是MMF骨髓抑制毒性发生的危险因素,术后3月的MMF C₀（OR=1.104,95%CI：1.001~3.218,P＜0.05）是骨髓毒性发生的危险因素。结论：患者服用MMF的用药时间与术后3月时的MMF血药谷浓度是肾移植术后MMF相关不良反应的危险因素,用药时间越长,术后3月时的MMF血药谷浓度越高,发生不良反应的风险越高。     

吗替麦考酚酯分散片药动学与相对生物利用度研究

目的评价吗替麦考酚酯分散片的药动学与人体相对生物利用度。方法将18例健康男性受试者随机平均分为两组,双周期交叉口服吗替麦考酚酯胶囊或分散片1 g。采用高效液相色谱法测定血药浓度［固定相: 日本岛津C18色谱柱(150 mm ×4.6 mm,5 μm)；流动相:10 mmol·L 1醋酸铵(磷酸调节pH值至4.0)－甲醇－乙腈 (35：25：40)；柱温: 40 ℃；流速: 1 mL·min 1；检测波长: 303 nm］,计算药动学参数并判断两种制剂的生物等效性。结果吗替麦考酚酯胶囊和分散片的主要药动学参数分别 : tmax 为(0.50±0.29)和(0.49±0.17) h, Cmax 分别为(36±5)和(38± 7) mg·L 1, t1/2 分别为(14±5)和(13±8) h, AUC0～24 分别为(62±10)和(61±10) mg·h 1·L 1, AUC0～∞分别为(83±23)和(78±15) mg·h 1·L 1。吗替麦考酚酯分散片平均相对生物利用度为(99±10)%。结论吗替麦考酚酯分散片和胶囊具有生物等效性。     

麦考酚酸制剂体内药动学参数、临床疗效及不良反应影响因素的研究进展

目的:了解麦考酚酸(MPA)制剂体内药动学参数、临床疗效及不良反应影响因素的研究进展,为临床合理用药提供循证依据。方法:查阅近年来国内外文献,从基因多态性、患者机体因素和药物因素等方面对MPA的体内药动学参数、临床疗效和不良反应的影响进行归纳和总结。结果与结论:吗替麦考酚酯(MMF)和麦考酚钠(EC-MPS)为MPA的2种常用制剂。MMF为器官和组织移植术后抗免疫排斥反应的一线用药,其体内药动学参数、临床疗效和不良反应发生率受基因多态性、患者机体因素(种族、血清白蛋白水平、术后时间和并发症等)和药物因素(联合用药、药物剂型和给药剂量)等影响。     

吗替麦考酚酯干混悬剂的人体药动学及生物等效性研究

目的:研究国产吗替麦考酚酯(MMF)干混悬剂和进口片剂在健康人体的药动学及生物等效性。方法:采用随机自身对照双周期交叉试验设计,20名健康男性志愿者口服MMF干混悬剂或进口片剂0.75mg,用高效液相色谱法测定MMF的活性代谢产物麦考酚酸(MPA)的血药浓度,用非房室模型法计算MPA的药动学参数,用方差分析和双单侧t检验评价2种制剂的生物等效性。结果:MMF干混悬剂和进口片剂的药动学参数:t1/2β分别为(16.80±4.10)、(16.77±4.50)h,tmax分别为(0.4±0.1)、(0.7±0.4)h,Cmax分别为(19.29±6.78)、(18.22±7.19)μg.mL-1,AUC0～72分别为(39.22±10.43)、(39.38±10.46)μg.h.mL-1,AUC0～∞分别为(40.58±10.49)、(41.00±10.88)μg.h.mL-1。受试制剂的相对生物利用度为(100.9±10.6)%。结论:2种MMF制剂在人体内生物等效。     

霉酚酸酯替代硫唑嘌呤在肾移植中的应用

目的 观察霉酚酸酯(MMF)替代硫唑嘌呤(Aza)在预防肾移植术后急性排斥中的作用。方法 回顾性分析我院95例肾移植后应用皮质激素(Perd),环孢素(CsA),MMF(或)硫唑嘌呤(Aza)三联免疫抑制剂治疗,其中分成MMF组57例,Aza组38例,MMF组适当减少环孢素用量。结果 MMF组发生急性排斥率为8．89%(5／57),Aza组为23．7%(9／38)。结论 以MMF代替Aza应用于肾移植术后,可以减少术后急性排斥及CsA的用量,减少药物的肝肾毒性。     

T102C genetic polymorphism of the 5-HT2A receptor in Chinese hypertensive patients and healthy controls

1. The 5-HT(2A) receptor belongs to the G-protein superfamily. It plays an important role in vascular regulation. 2. Previous reports in the UK have indicated that there is an association of the T102C genetic polymorphism of the 5-HT(2A) receptor with hypertension, but no studies have been made on the T102C genetic polymorphism in Chinese hypertensive patients. In the present study, we investigated the T102C genetic polymorphism of 5-HT(2A) receptors in Chinese hypertensive patients to determine whether there is an association of this polymorphism with hypertension in Chinese. 3. The present study was conducted on 198 hypertensive patients and 164 healthy controls. Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism was used to identify the T102C genetic polymorphism of the 5-HT(2A) receptor. 4. In the present study, the C allele frequency of the 5-HT(2A) receptor genetic polymorphism was 0.343 in hypertensive patients, which was not significantly different to that in healthy controls (0.393; chi(2) = 1.922; P = 0.166; odds ratio = 0.807, 95% confidence interval 0.596-1.093). In addition, no gender differences were observed. 5. In conclusion, to our knowledge, this is the first report on the T102C genetic polymorphism of the 5-HT(2A) receptor in Chinese hypertensive patients. We find that no correlation exists between the T102C genetic polymorphism and hypertension, which affords useful information on the pathogenesis of hypertension in the Chinese population.     

CYP2C19基因多态性对药物代谢的影响及其个体化用药

CYP2C19是一种重要的药物代谢酶,参与多种药物的体内代谢。该酶的活性在不同个体和种族之间存在着显著的差异。本文综述了CYP2C19酶的基因多态性对药物代谢的影响,以期为指导临床合理用药打下坚实的理论基础,确保临床用药的安全性和有效性,真正的实现个体化用药。     

儿童急性淋巴细胞白血病中ABCB1C3435T位点基因多态性对大剂量甲氨蝶呤血药浓度及不良反应的影响

目的 研究急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童的ABCB1 C3435T位点(rs1045642)基因多态性与大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化学治疗后血浆中甲氨蝶呤血药浓度和不良反应的相关性.方法 选取2015年8月至2019年6月于我院小儿血液内科住院治疗的132例ALL患儿,在接受HD-MTX治疗前应用聚合酶链反应(P...     

UGT1A8*2基因多态性与肝移植患者术后吗替麦考酚酯所致不良反应的相关性研究

目的：探究肝移植受者UGT1A8^*2（G173C227）基因多态性是否与霉酚酸酯（mycophenolate mofetil,MMF）所致相关不良反应有关。方法：将105例患者按不良反应类型分为骨髓抑制组、胃肠道反应组、感染组和对照组;记录患者的年龄、性别、身高、质量、BMI值、移植年月等临床资料以及患者移植术后3,6,12,24月时的MMF口服日剂量、浓度、血糖、血常规、血脂及肝功能,并对以上数据进行统计学分析;采用酶增强免疫测定技术（EMIT^©2000）测定肝移植受者霉酚酸（mycophenolic acid,MPA）血药浓度;采用限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）法检测105例患者UGT1A8^*2（G173C227）位点的多态性。结果：105例入组患者中,16例骨髓抑制,7例胃肠道反应,11例感染;UGT1A8^*2（G173C227）基因突变频率为58.57%,骨髓毒性组GG基因型的分布明显高于对照组（P<0.05）;术后3月时GG基因型组的谷浓度显著高于CC基因型组（P<0.05）;Logistic回归模型显示,UGT1A8^*2（G173C227）GG基因型是肝移植术后发生MMF所致骨髓抑制毒性的危险因素。结论：UGT1A8^*2（G173C227）位点的多态性与肝移植术后MMF所致相关不良反应有关,GG基因型患者更容易发生骨髓抑制毒性。     

CYP2C19基因多态性对奥美拉唑在中国人体内的药物动力学和药效学的影响

目的研究CYP2C19基因多态性对奥美拉唑在中国人体内的药物动力学和药效学的影响。方法在18例幽门螺杆菌感染阴性的健康志愿者中,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法确定CYP2C19基因型,分为纯合子强代谢型(homEM),杂合子强代谢型(hetEM)和弱代谢型(PM)3组,每组6人。受试者口服奥美拉唑20 mg.d-1,连续8 d。分别在服药后d 1和d 8,应用高效液相色谱法测定奥美拉唑血药浓度,采用24 h胃内pH监测仪监测胃内pH情况。结果服用奥美拉唑d1,PM组的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)高于homEM组和hetEM组,在三种基因型之间的相对比率为1∶1.1∶4.2(homEM∶hetEM∶PM);在服药d 8,PM组的AUC值也高于homEM组和hetEM组,在三种基因型之间的相对比率为1.0∶1.3∶3.3(homEM∶hetEM∶PM)。在服药d1,24 h胃内pH中位值、pH>3的总时间和pH>4的总时间在三种基因型间差异有显著性;在服药d 8,这些参数在PM组高于其它两组。结论CYP2C19基因多态性对奥美拉唑在中国人体内的药物动力学和药效学有明显影响。     

CYP2C19基因多态性与中国汉族人群急性冠脉综合征的相关性研究

目的：探讨细胞色素 P450（CYP）2C19基因常见多态性位点与中国汉族人群急性冠脉综合征（ACS）的相关性。方法提取206例 ACS 患者和232例对照者外周血 DNA,采用 DNA 微阵列芯片法对 CYP2C19*2（681G ＞A）、CYP2C19*3（636G ＞ A）进行基因型检测,对比2组间及不同 ACS 分型患者间基因型及等位基因突变频率的分布差异,同时运用 Logistic 回归分析探讨 ACS 发生的独立危险因素。结果 CYP2C19*1、*2、*3分布比例依次为64.38％、29.46％和6.16％,不同性别人群的等位基因及基因型分布差异无统计学意义（ P ＞0.05）。ACS 组CYP2C19*1/*1的分布频率明显少于对照组（ P ＜0.05）,但 CYP2C19*1/*2与 CYP2C19*1/*3的分布频率之和明显高于对照组（ P ＜0.05）。CYP2C19*1/*1所占比例 STEMI 组明显低于 NSTEMI 组（ P ＜0.01）,CYP2C19*1/*2的分布频率 NSTEMI 组最低,且与 STEMI 及 UA 组间差异均有统计学意义（ P ＜0.01）。Logistic 回归分析显示CYP2C19*2（681G ＞ A）GA 基因型是中国汉族人群 ACS 发生的独立危险因素（OR ＝5.97,95％ CI 为1.09～12.35, P ＝0.007）。结论 CYP2C19*2（681G ＞ A）GA 基因型可能与中国汉族人群 ACS 风险增高有关。