抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的皮肤免疫相关不良反应的研究进展

随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICPI）在国内外临床试验和应用中的逐步推广,越来越多的患者从免疫治疗中获得显著的疗效。其中抗程序细胞死亡蛋白1（programmed death-1,PD-1）及其配体（PD-1 ligand,PD-L1）免疫检查点抑制剂已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于恶性黑色素瘤、转移性鳞状非小细胞肺癌、晚期肾癌、头颈鳞状细胞癌、尿路上皮癌等肿瘤的治疗。但PD-1/PD-L1单抗也会引起免疫相关性皮肤、消化道、肝脏、内分泌、肺部等器官的不良反应,皮肤毒性如皮疹、白癜风、皮肤干燥症等是最常见也是最早发生的不良反应。     

溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂在恶性黑色素瘤中的应用

[摘要] 目前主要的免疫治疗包括溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂、细胞因子、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞等。溶瘤病毒是一种很有前景的抗肿瘤新兴制剂,通过选择性杀伤肿瘤细胞、诱导机体产生特异的抗肿瘤免疫反应来实现治疗肿瘤的目的。Talimogene laherparepvec (T-VEC)是第一个被批准用于治疗转移性恶性黑色素瘤的溶瘤病毒。免疫检查点抑制剂以其显著的临床疗效而备受瞩目。免疫检查点抑制剂在许多实体瘤中取得了很好的疗效,包括CTLA-4 及其抑制剂、PD-1 及其抑制剂等。T-VEC与免疫检查点抑制剂抗癌优势互补。溶瘤病毒与联合免疫检查点抑制剂在恶性黑色素瘤的应用包括T-VEC与ipilimumab 联合治疗、T-VEC与pembrolizumab 联合治疗等。通过将溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联合能够显著延长肿瘤患者生存期。本文对两种免疫疗法联合治疗的合理性及两者联合在恶性黑色素瘤中的应用进展作一综述。     

特瑞普利单抗三线治疗晚期肝内胆管癌完全缓解1例

<正>胆管癌占消化道肿瘤的3%,肝胆恶性肿瘤的10%～15%^[1]。胆管癌恶性程度高,手术切除率低,对放化疗不敏感,一线标准方案是以吉西他滨、顺铂、替吉奥为主的联合方案,二线方案为奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶(mFOLFOX)方案、伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案,有效率较低,中位生存时间为11.7个月^[2],亟需新的治疗方法来改善患者的预后。免疫检查点抑制剂是新兴的治疗手段,多个临床试验探索其在治疗胆管癌中的有效性。本文就河北省人民医院收治的1例三线应用免疫检查点抑制剂获得完全缓解的肝内胆管癌病例进行报道。     

卡瑞利珠单抗致免疫相关性肠炎1例并文献复习

<正>免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)^[1]是目前临床应用广泛的抗肿瘤药物,包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)抗体、细胞程序性死亡受体1(programmed cell death receptor 1,PD-1)抗体及程序性死亡配体1(programmed death-ligand1,PD-L1)抗体这几种制剂。随着ICI的广泛使用,越来越多累及皮肤、内分泌、肝脏等的免疫相关性不良反应(immune-related adverse effects,irAEs)^[2-3]被报道,     

PD-1抗体治疗肺癌出现白癜风样皮肤反应和免疫检查点抑制剂相关性肺炎一例

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。GLOBOCAN 2018数据显示，2018年约有1 810万例癌症新发病例和960万例癌症死亡病例；其中，肺癌是发病率最高的癌症之一，也是导致死亡的主要原因之一^[1]。按照组织病理学分类，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)^[2]。NSCLC约占肺癌的85%～90%。腺癌是最常见的亚型^[3]。>60%的新诊断NSCLC患者在确诊时已出现局部或远处转移，从而失去手术机会。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已发展为晚期NSCLC患者的一线治疗方法^[4]。     

结直肠癌免疫检查点治疗的研究进展

目前免疫治疗正在非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等各个瘤种中如火如荼地开展,其治疗方法也多种多样,包括肿瘤疫苗治疗、过继性T细胞疗法、免疫检查点抑制剂治疗等,但目前结直肠癌免疫治疗主要集中于免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1及CTLA-4抑制剂等).自从PD-1/PD-L1抑制剂在dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者...     

免疫检查点抑制剂在奥希替尼耐药非小细胞肺癌治疗中的应用

目的 探讨基于免疫检查点抑制剂的联合治疗对奥希替尼耐药非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效。方法 纳入125例存在表皮生长因子受体突变且对奥希替尼耐药的晚期NSCLC患者,其中接受免疫检查点抑制剂联合化疗和(或)抗血管生成治疗的50例患者为观察组,其余接受化疗或化疗联合抗血管生成治疗的75例患者为对照组。结果 观察组客观有效率和疾病控制率分别为20.00%、62.00%,对照组分别为10.67、54.67%,差异均无统计学意义(χ²=2.120,P=0.145;χ²=0.661,P=0.416)。观察组中位疾病无进展生存期为4.07个月,优于对照组的3.03个月(χ²=4.186,P=0.041)。基于免疫检查点抑制剂的联合治疗可降低预后风险(HR=0.665,95%CI:0.448～0.987,P=0.043)。结论 基于免疫检查点抑制剂的联合治疗改善了奥希替尼耐药NSCLC患者的生存,并降低了患者的预后风险。     

非酒精性脂肪肝对免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌疗效的影响及机制研究进展

近年来,非酒精性脂肪肝合并肝细胞癌的患者数量逐渐上升,免疫治疗在晚期肝细胞癌的治疗中扮演着越来越重要的角色。既往研究发现非酒精性脂肪肝可以影响肝细胞癌免疫治疗的疗效,但机制不清,可能与这些因素相关：非酒精性脂肪肝中CD8⁺PD-1⁺T细胞增多导致肝脏细胞增殖能力缺陷;锌指蛋白64激活CSF1抑制抗肿瘤免疫;PCSK9下调LDLR水平抑制肿瘤微环境中CD8⁺T细胞免疫应答;免疫应答的缺失导致肝损伤等。研究发现联合使用仑伐替尼、PKCa抑制剂、PCSK9蛋白的抑制、铁死亡诱导剂、HIF2a小分子抑制剂可以改善非酒精性脂肪肝相关肝细胞癌免疫检查点抑制剂的疗效。本文就非酒精性脂肪肝对肝脏免疫微环境和肝细胞癌免疫检查点抑制剂疗效的影响和机制,以及如何改善非酒精性脂肪肝相关肝细胞癌免疫检查点抑制剂疗效的研究进行综述。     

罕见下肢恶性蝾螈瘤1例

<正>恶性蝾螈瘤(malignant triton tumors,MTTs)是属于恶性外周神经鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumors,MPNSTs)的一种特殊亚型,占所有恶性外周神经鞘瘤的5%^[1],在普通人群中发病率约0.001%^[2],但恶性程度高,侵袭性强,复发率高^[3]。研究认为,超过半数的恶性蝾螈瘤的发生通常与1型神经纤维瘤(Neurofibromatosis-1,NF-1)有关^[1]。现将我院收治的1例无NF-1病史的下肢MTTs病例报告如下。     

恶性肿瘤患者免疫治疗相关肝不良事件的影响因素

目的探讨恶性肿瘤患者免疫治疗相关肝毒性的临床特征及其影响因素。方法回顾性分析2016年1月至2019年3月就诊于中国医学科学院肿瘤医院深圳医院南山肿瘤中心和华中科技大学协和深圳医院接受免疫检查点抑制剂治疗的112例恶性肿瘤患者的临床资料,其中男64例,女48例;中位年龄60岁。结果112例患者中,肝不良事件发生率为26.8%(30/112),3~5级肝不良事件发生率为7.14%(8/112),出现肝不良事件的中位时间为接受免疫治疗后3周。单因素及多因素分析均显示,患者肝不良事件的发生与肝癌有关(P<0.05)。发生3~5级肝不良事件患者接受规范甲强龙治疗后,4~6周内肝功能恢复。结论肝癌为恶性肿瘤患者免疫治疗发生相关肝脏不良事件的危险因素。     

恶性黑色素瘤胃转移1例

<正>恶性黑色素瘤临床较为常见，具有高度侵袭性，致死率较高，易发生淋巴结转移以及血行转移，血行转移部位多见于肺、肝、脑等部位，而胃转移极为少见^[1]。近日我院诊治了1例糖尿病足合并右足足跟恶性黑色素瘤并胃转移的患者，因其少见以及临床表现不典型，极易误诊、漏诊，现将诊治过程报告如下。     

抗PD-1/PD-L1治疗恶性黑色素瘤的免疫相关不良反应的研究进展

免疫治疗的发展使恶性黑色素瘤的患者总体存活率显著改善,特别是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICIs)的出现推动了黑色素瘤免疫治疗的发展。ICIs主要针对细胞程序性死亡受体-1(programmed cell death receptor-1,PD-1)、程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4,CTLA-4)。随着ICIs在临床上的大规模应用,越来越多的不良反应也逐渐显现,本篇主要概述PD-1单抗或PD-L1单抗在治疗中出现的不良反应类型及特点。     

晚期胃癌免疫检查点抑制剂治疗的临床研究进展

[摘要] 晚期胃癌治疗方法有限,预后较差。2017 年,针对程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）和程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1, PD-L1）的免疫检查点抑制剂获批用于晚期胃癌治疗,提示胃癌免疫治疗时代已经到来。然而,相对于肺癌,免疫检查点抑制剂尚未获批用于胃癌一、二线治疗。目前,大量胃癌免疫治疗临床试验正在进行中,其模式还在进一步优化,包括免疫联合化疗、免疫检查点抑制剂联合其他免疫治疗及新型免疫检查点抑制剂的应用等,同时寻找合适的肿瘤标志物,筛选优势人群用于胃癌精准免疫治疗。本文着重讨论晚期胃癌免疫检查点抑制剂治疗的临床研究最新进展。     

靶向治疗与免疫治疗在结直肠癌中的应用效果比较

目的 比较靶向治疗与免疫治疗在结直肠癌中的应用效果。方法 依据治疗方案的不同将90例结直肠癌患者分为靶向治疗组(n=42)和免疫治疗组(n=48),靶向治疗组患者给予贝伐珠单抗治疗,免疫治疗组患者给予树突状细胞免疫治疗。比较两组患者的临床疗效、肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)、糖类抗原72-4(CA72-4)]水平、免疫功能指标[CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、自然杀伤(NK)细胞]水平、树突状标志物(包括CD1a、CD83)的相对表达量、生活质量[欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表(EORTC QLQ-C30)]、不良反应发生情况及预后情况。结果 靶向治疗组患者的治疗总有效率为73.81%,高于免疫治疗组患者的56.25%(P﹤0.05)。治疗后,靶向治疗组患者CEA、CA19-9、CA72-4水平均明显低于免疫治疗组(P﹤0.01),CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、NK细胞水平均明显高于免疫治疗组(P﹤0.01),CD1...     

程序性死亡受体1抑制剂在慢性阻塞性肺疾病合并非小细胞肺癌患者中的应用效果

目的 探讨程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂在慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的应用效果,并观察其对患者免疫功能、生活质量的影响。方法 根据治疗方案的不同将90例COPD合并NSCLC患者分为对照组(n=50)和观察组(n=40),对照组患者给予多西他赛+顺铂化疗,观察组患者给予纳武利尤单抗联合多西他赛+顺铂化疗。比较两组患者的临床疗效、免疫功能指标(CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺)、肿瘤标志物[糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)]水平、生活质量[卡氏功能状态(KPS)评分]和不良反应发生情况。结果 观察组患者的客观缓解率为72.00%,高于对照组患者的50.00%,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组不同TNM分期患者CD3⁺、CD4⁺水平和CD4⁺/CD8⁺均高于对照组,CD8⁺、CA...     

晚期原发性脾血管肉瘤1例

<正>血管肉瘤(angiosarcoma,AS)是一种高度恶性血管源性肿瘤,由血管内皮细胞分化的间叶细胞、血管内皮细胞或淋巴管内皮细胞直接发生而来,占软组织肉瘤的1%～2%^[1]。AS在软组织肉瘤中恶性程度较高、复发和转移较快,预后较差,转移性血管肉瘤患者的中位生存仅6.6个月^[2]。     

68Ga-DOTA-PDL1P的设计合成及其在黑色素瘤小鼠模型中的应用研究

背景与目的：以程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡[蛋白]配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)抑制剂为代表的免疫治疗药物在临床上获得巨大成功，但整体有效率差异很大。现阶段在肿瘤开始治疗前，检测患者PD-1/PD-L1的表达情况是临床用药的重要依据，但目前检测PD-L1表达的方法需要获取患者的标本，而获取标本存在创伤性。因此，迫切需要开发一种无创性活体内特异性检测PD-L1表达的方法。我们设计合成了一种新型靶向PD-L1多肽的正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)显像剂⁶⁸Ga-DOTA-PDL1P，本研究通过对⁶⁸GaDOTA-PDL1P的标记率、放射化学纯度及稳定性进行质量控制评估，并在黑色素瘤小鼠模型中进行应用评价，以期获得有转化前景的⁶⁸Ga-DOTA-PDL1P新型免疫PET探针。方法：利用镓-68 (⁶⁸Ga)标记DOTA-PDL1P，并对其放射性化学纯度和...     

肺癌脑转移颅内放疗联合免疫检查点抑制剂的研究进展CSCD

近年来,免疫治疗不断发展,免疫检查点抑制剂联合颅内放疗治疗黑色素瘤脑转移的安全性和有效性已得到初步认可,但免疫检查点抑制剂联合颅内放疗治疗肺癌脑转移是否产生类似的协同作用尚未达成共识,免疫检查点抑制剂与颅内放疗联合的最佳时机、联合治疗的获益人群等也需进一步探讨。本文主要就肺癌脑转移患者颅内放疗联合免疫检查点抑制剂的研究进展进行综述。     

后PD-1/PD-L1抑制剂时代肿瘤治疗展望

免疫检查点抑制剂能够重启并维持肿瘤-免疫循环,使抗肿瘤免疫反应正常化。目前,以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂已显著改善多种恶性肿瘤患者的预后,是免疫治疗的新里程碑。然而,单独使用抗PD-1/PD-L1单抗有效率低,与手术、化疗、放疗和靶向治疗等传统治疗手段的联合应用展现出巨大潜力,且新的免疫检查点抑制剂单药或联合使用也在研究中,从而进入后抗PD-1/PD-L1单抗时代。然而,联合方式和生物标志物的筛选仍然是关注的焦点。本文就免疫检查点抑制剂治疗现状作简要综述并对后抗PD-1/PD-L1单抗时代进行展望。     

中晚期肝癌多纳非尼联合抗PD-1单抗、HAIC治疗成功转化1例

<正>肝癌是一种临床常见的严重威胁人类健康的消化系统肿瘤。2020年肝癌发病率位居恶性肿瘤第6位,死亡率位居癌症相关死亡第3位^[1]。肝癌早期缺乏典型症状,治疗效果较差,靶向治疗、免疫治疗和介入治疗是中晚期肝癌系统治疗的重要组成部分^[2]。国内一项Ⅲ期临床研究显示,索拉非尼联合FOLFOX 4方案肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)可将合并门静脉癌栓肝癌患者的生存期延长近一倍^[3]。我院收治的1例中晚期肝癌患者经多纳非尼联合抗PD-1单抗、FOLFOX方案HAIC治疗3个月转化成功,现将该病例治疗经过报告如下。