脑胶质瘤基因治疗现状和展望

自从 1992年 ,美国ＮＩＨ批准第 1个运用反转录病毒介导ＨＳＶ ｔｋ/ＧＣＶ系统治疗脑胶质瘤的临床方案 ,全球掀起了肿瘤基因治疗的热潮。据Ｍａｒｃｅｌ统计 ,到目前为止 ,世界上已有 2 32项基因治疗临床试验方案获准进行 ,其中 10 5项为肿瘤基因治疗 ,而脑肿瘤基因治疗又是肿瘤基因治疗中的热点 ,占 16项 ,14项针对恶性脑胶质瘤 ,另 2项针对脑膜肉瘤和颅内转移癌 ,这其中包括我国一项 ,国内还有一些单位进行了广泛的实验研究。脑胶质瘤基因治疗的基础和临床研究蓬勃发展 ,为治疗脑胶质瘤提供了一种崭新的模式。实现基因治疗的关键在于目的…     

脑胶质瘤的基因治疗

1992年 ,美国ＮＩＨ批准了第 1个运用腺病毒介导的单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶 /丙氧鸟苷 (ＨＳＶ -ｔｋ/ＧＣＶ)系统治疗脑胶质瘤的临床方案 ,随后在全球掀起了肿瘤基因治疗的热潮。到目前为止 ,世界上已有 2 3 2项基因治疗临床试验方案获批准 ,其中 1 0 5项为肿瘤基因治疗 ,而脑肿瘤基因治疗又是肿瘤基因治疗中的热点 ,占 1 6项 (包括我国 1项 ) ,其中 1 4项针对恶性脑胶质瘤 ,另两项针对脑膜肉瘤和颅内转移癌。目前 ,脑肿瘤的基因治疗在全世界已进行了 2 0 0 0多例的临床试验。虽然其效果还不尽人意 ,然而 ,随着研究的进展 ,方法的逐渐…     

中国人脑胶质瘤中表皮生长因子受体的表达

目的：研究中国人脑胶质瘤中表皮生长因子受体（EGFR）的表达及其在脑胶质瘤靶向性基因治疗中的意义。方法：应用免疫组化法检测人脑胶质瘤组织及瘤周组织EGFR的表达水平，检测人脑胶质瘤细胞株U87MG、U251MG和大鼠脑胶质瘤株C6表面EGFR的表达，筛选EGGR高表达胶质瘤细胞株作为靶向性非病毒载体基因转移系统的靶细胞。结果：肿瘤组织与瘤周组织的EGFR表达水平有显区别，肿瘤组织EGFR表达水平明显高于瘤周组织（P＜0．01）；肿瘤组织EGFR表达水平与肿瘤级别有显相关性，肿瘤级别越高，EGFR表达水平越高（P＜0．05）；人脑胶质瘤细胞株U251MG为EGFR相对高表达细胞株，其平均表达水平明显高于U87MG和C6细胞株。结论：中国人脑胶质瘤中存在表皮生长因子受体的过度表达，不同胶质瘤细胞株表皮生长因子受体的表达相差悬殊，EGFR可作为靶受体应用于脑胶质瘤的靶向性基因治疗。     

胶质瘤基因治疗的研究进展

随着分子生物学等学科的发展,胶质瘤发生、发展的遗传机制正在不断被阐明,这使基因治疗有望成为改变胶质瘤临床疗效的新方法.本文对与细胞增殖有关的基因治疗、抗血管生成基因治疗、免疫基因治疗、酶-前药基因治疗和溶瘤病毒等胶质瘤基因治疗研究的进展作一综述,并讨论了目前存在的困难和今后的研究发展趋势.     

恶性胶质瘤的基因治疗现状

目前胶质瘤仍然是一个难以治愈的恶性疾病.近20年来,尽管在临床上对胶质瘤已经有了一系列积极的综合治疗措施,但胶质瘤患者的死亡率仍高踞不下.随着医学分子生物学技术的发展,有关胶质瘤基因治疗的实验研究已经取得了令人振奋的有一定价值的实验结果,并已经过渡到进行临床Ⅰ期研究.但在胶质瘤基因治疗的动物实验和临床研究中仍然会遇到有关有效性问题,因此如何有效地克服阻碍基因治疗的一些屏障和尽可能最大程度地发挥基因治疗的生物学治疗作用是一个重大的研究课题.为了更好和全面地了解目前所开展的胶质瘤基因治疗工作情况,我们对有关胶质瘤基因治疗的基本范畴和阻碍基因治疗的生理屏障作一综述.     

靶向血管治疗脑胶质瘤

目的探讨靶向血管治疗脑胶质瘤的研究进展。方法分别从该方法的依据、具体方法、肿瘤血管抑制剂的开发、抗血管基因治疗、优越性以及存在问题与展望等方面对靶向血管治疗脑胶质瘤这一策略进行回顾总结。结果靶向血管治疗脑胶质瘤方法可行,前景诱人。结论随着分子生物学的发展,肿瘤血管抑制剂的不断开发和研究,对于脑胶质瘤这一血管增生极为突出的肿瘤,深入研究抗血管治疗具有重要意义。     

裸鼠皮下胶质瘤病理特征和血管特性的研究

目的：建立裸鼠皮下胶质瘤模型,观测其病理特征及血管特性。方法：取BALB／c裸小鼠11只．将C6细胞接种于裸鼠右股皮下形成胶质瘤模型,随机选取6只每隔4d测量肿瘤长、短径,绘制肿瘤生长曲线图,剩余5只处死取肿瘤作检测。分别做HE染色和血管内皮细胞标记物CD31检测,观察肿瘤病理特征和血管化情况。结果：肿瘤形成的潜伏期约4d,全部形成皮下肿瘤,肿瘤生长情况良好,皮下胶质瘤微血管密度很高,各种管径的毛细血管形态多样,分支较多。结论：建立的胶质瘤模型可作为研究胶质瘤发病机制和基因治疗的动物模型,肿瘤的病理特征及血管特性符合胶质瘤的形态学特征。     

神经胶质瘤基因治疗的研究进展

胶质瘤(glioma)是中枢神经系统中最常见的一种恶性肿瘤,发病率高,呈浸润性生长,治疗效果差,复发率高,患者平均存活时间为10个月。常规的肿瘤临床治疗方法如手术、化疗、放疗等疗效甚微。随着对基因技术研究的不断加深,如何将基因治疗应用于神经胶质瘤,也成为近年来研究的热点。本文将从自杀基因、免疫基因以及多药耐药基因方面等讨论胶质瘤的基因治疗进展。     

胶质瘤的基因治疗进展

胶质瘤即神经上皮组织肿瘤,是最常见的颅内肿瘤。目前手术、放疗、化疗等常规治疗效果差,而随着基因技术的不断深入研究,如何能利用基因有效治疗胶质瘤成为研究热点,其基因治疗的分子策略主要包括细胞周期调节、自杀基因疗法、免疫基因疗法、抑癌基因治疗、抗血管生成治疗、PKR途径等,     

基因芯片技术在脑胶质瘤研究中的应用

脑胶质瘤是起源于神经外胚层的肿瘤 ,约占成人颅内肿瘤的 30 %～ 5 0 %,其中恶性胶质瘤占6 0 %,其生存期短 ,死亡率高 ,治疗困难[1] 。深入揭示脑胶质瘤的发病机制 ,开辟新的治疗途径 ,是目前研究的重要课题。随着人类基因组计划的逐步实施以及分子生物学相关学科的迅猛发展 ,对恶性胶质瘤的发病机制研究已跃入基因水平。目前研究认为 ,恶性脑胶质瘤的发生和发展是多基因参与的多阶段过程 ,是多种肿瘤相关基因表达失常或多肿瘤抑制基因失活所致[2 ] 。胶质瘤的基因治疗尚未取得重大突破 ,其主要原因是胶质瘤的分化程度不同 ,生物学特性复杂…     

神经胶质瘤基因治疗的现状与未来

神经胶质瘤是常见的中枢神经系统原发的恶性肿瘤之一,约占全部中枢神经系统肿瘤的45%～55%.由于肿瘤呈浸润性生长,与周围脑组织无明显分界,目前采用手术、放疗、化疗等治疗措施疗效不十分理想,五年生存率仅为35%～50%.神经胶质瘤手术全切除率低和术后复发率高仍是困扰神经外科医师的重要难题之一.1992年,Oldfield首次采用基因治疗神经胶质瘤患者并取得一定疗效后,得到众多学者的认同和参与,并在全球得以深入开展.目前已有许许多多的基因被用于治疗神经胶质瘤,展现了神经胶质瘤基因治疗的广阔前景.     

胶质瘤中p53基因突变p16基因缺失细胞增殖和凋亡及与临床病理特征的相关性研究

目的探讨P53基因突变、p16基因缺失、肿瘤细胞增殖活性(PCMNA)和凋亡在胶质瘤发生发展中的作用、相互关系及其与临床病理特征的相关性。方法应用LSAB免疫组化法检测96例不同类型胶质瘤中P53,P16蛋白表达及其肿瘤细胞增殖活性(PCNA);应用非同位素PCR-SSCP技术检测p53基因5-8外显子突变。应用PCR-DNA测序技术检测SSCP阳性标本中p53基因5-8外显子碱基突变谱和氨基酸顺序改变。应用TUNEL技术检测肿瘤细胞中凋亡的改变。结果结果显示96例不同类型胶质瘤中P53蛋白阳性表达率为41.7%(40/96),其中Ⅱ级肿瘤阳性率为27.3%(13/53),Ⅲ、Ⅳ级肿瘤阳性率分别为62.5%(20/32)、63.6%(7/11),低分级与高分级胶质瘤中P53蛋白阳性表达率有显著性差异(χ2=4.88,P<0.05)。SSCP检测结果显示34/96(35.4%)例胶质瘤出现p53基因异常移动的单链DNA电泳带,主要分布在5,7,8外显子。在40例P53蛋白阳性的病例中有32例呈现该基因的单链构象多态性改变,两种方法检测的符合率基本一致。DNA序列分析显示,17例SSCP有异常电泳带的标本中均存在p53基因突变,而且主要发生在5-8外显子,突变类型多数为点突变或碱基缺失,突变位点多分布在第5外显子130-175号密码子之间,第8外显子270-291密码子之间,突变类型主要为错义突变,且多为单碱基的改变,碱基突变以G→A或A→G最多。p16蛋白的表达缺失率为60.4%(58/96),其中Ⅱ级肿瘤为39.6%(21/53),Ⅲ、Ⅳ级肿瘤为81.2%(26/32)、100%(11/11),在高级别胶质瘤中P16表达缺失率均显著高于低级别的肿瘤。复合表达研究显示,p53蛋白的表达与p16缺失之间存在负相关性(P<0.05)。96例胶质瘤细胞增殖活性及凋亡检测显示,PCNA标记指数(PCNALabelIndex,PCNALI)随着肿瘤分级的升高而递增,而凋亡指数(Apoptosis Index,AI)随着肿瘤分级的升高而递减,PCNALI/AI之比随着肿瘤分级的升高而递增。结论p53异常表达和突变是胶质瘤中最常见的基因改变,与胶质瘤的组织学分级呈显著正相关;p53突变更常位于5、7、8外显子,突变类型主要为错义突变,且多为单碱基的改变,碱基突变以G→A或A→G最多。p53基因突变可以通过p53蛋白的表达来间接反映,p53基因的异常表达及突变与胶质瘤的发生和进展密切相关。p16的缺失更多见于高级别的胶质瘤,与胶质瘤的发生和进展密切相关。胶质瘤发生、发展与PCNA的高表达和细胞凋亡的抑制密切相关,PCNALI/AI比PCNALI或AI单独检测更能反映胶质瘤的病理特征及恶性行为。p53基因突变、p16基因表达的缺失及PCNALI的增高和细胞凋亡的抑制在胶质瘤发生、发展中可能起着重要协同作用并与肿瘤的分化和异常增生显著相关,而胶质瘤细胞凋亡的发生受p53、p16基因的调控,p53及p16抑癌基因的失活,是胶质瘤逃逸凋亡的重要原因之一。     

裸小鼠皮下人脑胶质瘤模型的建立与观察

为建立裸小鼠皮下人脑胶质瘤模型,体外培养SHG44人脑胶质瘤细胞,用无血清1640培养液洗涤和离心两次,行活细胞计数后以甲氧氟烷吸入方式麻醉裸小鼠,分别将50μl含1,2,3×10~6个SHG44细胞的无血清悬液注入各组裸小鼠右腿上部皮下,现察SHG44细胞裸小鼠皮下致瘤性并计算肿瘤大小。30d后处死裸小鼠,取其肝、肺和皮下肿瘤组织,进行HE染色和电镜检查,确定肿瘤本质和有无肿瘤转移,比较各组裸小鼠肿瘤生长特点。研究结果表明建立裸鼠皮下人脑胶质瘤模型,以2×10~6个SHG44细胞接种效果较理想,未发现肿瘤远处转移。所建裸小鼠皮下人脑胶质瘤模型为人脑胶质瘤化疗、放疗和基因治疗等相关研究奠定了基础。     

p16基因在脑胶质瘤中的变异与基因治疗的研究进展

p16基因是继p53抑癌基因之后又一个引人注目的新型抑癌基因,也是人们发现的第一个直接作用于细胞周期,抑制细胞分裂的抑癌基因,它与肿瘤的形成关系已在许多研究中得到证实。目前,有关p16基因的研究主要集中在3个方面：p16基因对细胞周期的调控作用,p16基因在肿瘤中的变异研究,p16基因在肿瘤基因治疗中的作用。本文重点对p16基因在肿瘤基因治疗中的作用。本文重点对p16基因在脑胶质瘤中的变异与基因治疗的研究进展作一综述。     

抑癌基因p53在细胞周期调控和肿瘤治疗中的研究进展

p53是研究得最深入的肿瘤抑制基因，它在细胞周期调控和肿瘤发生中都起了重要的功能。在许多人类肿瘤中都有p53基因的突变，针对p53突变基因的治疗逐渐成为肿瘤基因治疗的重要手段之一。本文就p53在细胞周期调控和肿瘤治疗中的研究进展作一综述。     

热激蛋白60和CXC趋化因子受体2在人胶质瘤细胞中转移和侵袭性的研究进展

人脑胶质瘤是成人神经系统最常见的恶性肿瘤,免疫基因治疗已经成为近年来研究热点之一。热激蛋白60(HSP60)和CXC趋化因子受体2(CXCR2)作为两种细胞因子,在胶质瘤细胞的免疫、增殖、转移和侵袭中都具有重要作用。大量研究显示,阻断和抑制HSP60和CXCR2的基因治疗可促进胶质瘤细胞的凋亡,提高胶质瘤的疗效,今后应进一步加强该方面的研究。     

卵巢癌的基因治疗

卵巢癌的发生是多基因参与的过程,随着对癌基因、抑癌基因的深入研究,提出基因治疗是癌症治疗的最新策略。卵巢癌基因治疗的方法包括突变补偿、分子化疗、基因免疫治疗等措施,基因治疗将为临床治疗卵巢提供新的途径。     

基因芯片在恶性胶质瘤研究中的应用

胶质瘤是一种恶性程度极高、侵袭性极强的肿瘤,临床治疗极为困难。目前肿瘤的基因治疗仍存在较多的理论和技术问题,主要原因在于未能从分子水平阐明胶质瘤的发生、发展及转移过程中基因的表达调控机制,因而,筛选恶性胶质瘤差异表达基因及寻找肿瘤相关基因显得尤为必要。基因芯片是最新发展起来的可应用于高效、快速的大规模筛选肿瘤相关基因的技术,将对肿瘤的分子病理分型和临床治疗、预后判断起到推动和促进作用。本文对基因芯     

P53和STK15与神经胶质瘤的关系

神经胶质瘤在颅内各类肿瘤中最为多见,国内资料统计约占颅内肿瘤44％,与国外报道类似,其发病率高,极大影响患者的健康和生活质量。目前神经胶质瘤的治疗仍以手术加放射治疗和化学治疗。但对恶性胶质瘤和全身其他器官的恶性肿瘤一样,治疗仍没有突破性进展,目前希望分子生物学发展进行基因诊断和基因治疗。