MDR1基因多态性对相关药物药动学影响研究进展

药物在体内的处置通常是由转运蛋白参与完成的。其中的P-糖蛋白(P-gp),由多药耐药基因MDR1编码,其作用是加速药物从这些组织的外排。MDR1基因多态性直接影响P-gp的分布和功能,并影响着P-gp底物药物的体内处置。因此对于不同基因型编码的P-gp的生理和生化功能的进一步研究对个体化药物治疗非常重要。本文就目前研究较多的MDR1基因单核苷酸多态性对不同底物的药动学影响进行了综述,为临床个体用药提供一定的参考。     

常见药物转运体基因多态性对药动学影响及研究进展

药物转运体在体内药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）及排泄（excretion）的过程（ADME）中发挥着关键的作用。转运体在各组织器官的不同分布以及其基因多态性,导致某些药物的吸收、分布、代谢和排泄过程产生明显的个体差异。随着药物基因组学的快速发展,关于转运体基因多态性的研究报道越来越多。本文对近年来人体主要药物转运体基因多态性在药动学和药效学中的影响研究进行综述。     

多药耐药基因MDR1多态性的研究进展

MDR1所编码的P-糖蛋白是ABC蛋白家族成员之一,它在体内药物的转运和处置中发挥着重要作用。本文就近几年有关MDR1基因多态性对P-糖蛋白在组织中表达的影响、以及MDR1多态性对药物处置、临床疗效以及疾病风险等影响进行综述。     

MDR1基因C3435T多态性对替米沙坦血药浓度与药动学的影响

目的：探讨健康志愿者和高血压患者的多药耐药基因26（exon26）C3435T基因多态性对替米沙坦的血药浓度和药动学的影响。方法：采用聚合酶链反应（PCR）和限制性内切片段多态性（RFLP）的方法对19例健康志愿者和66例高血压患者进行MDR1基因分型。使用HPLC-MS法测定健康志愿者单剂量口服40mg替米沙坦48h内血药浓度和高血压患者的稳态血药浓度。比较不同基因型之间替米沙坦在健康志愿者的药物动力学的差异,和高血压患者的稳态血药浓度差异。结果：C3435T发生率在健康人群和高血压患者之间没有明显的差异,C3435T的3个不同基因型健康志愿者的Cmax,tmax,AUC0-48,AUC0-∞,CL差异无统计学意义（P〉0．05）。3个基因型的高血压患者的稳态血药浓度差异无统计学意义（P〉0．05）。结论：MDR1C3435T基因多态性对替米沙坦的血药浓度和药动学无影响。     

阿托伐他汀药动学相关的基因多态性研究进展

阿托伐他汀是目前最常用的调血脂药物,可显著降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平,有效预防心血管疾病的发生。但对于不同的人群,阿托伐他汀的疗效存在很大差异。研究表明,药物相关基因多态性是造成个体之间药动学差异的重要原因。本文就阿托伐他汀的药动学特征及其相关基因多态性研究进展作一综述,为临床上阿托伐他汀的个体化使用提供参考。     

基因多态性对氨氯地平药动学、药效学影响的研究进展

目的:了解基因多态性对氨氯地平药动学和药效学的影响。方法:笔者查阅近年来国内外相关文献,就药物基因组学对氨氯地平药动学和药效学的影响进行归纳和总结。结果:细胞色素P_(450)(CYP)3A、转运体多药耐药(MDR)1、L型电压依赖性钙通道C和D亚单位基因(CACNA1C和CACNA1D)、心钠素前体基因(NPPA)和G蛋白B3亚单位D等基因部分位点是影响氨氯地平药动学、药效学的重要因素。结论:基因多态性与氨氯地平药动学、药效学显著相关。     

UGT1A4基因多态性对儿童拉莫三嗪药动学影响的研究进展

UGT1A4是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)重要的一种亚型,参与生物体内Ⅱ相生物转化,代谢大量的外源性和内源性物质,研究发现UGT1A4基因多态性是多种药物体外代谢速率存在差异的重要原因之一。拉莫三嗪作为一种新型的抗癫痫药物,已广泛用于癫痫患儿的治疗,它主要通过UGT1A4进行代谢,故UGT1A4基因多态性可能会对其代谢产生影响。本文就UGT1A4基因多态性对儿童拉莫三嗪药物动学影响的研究现状作一综述。     

UGT1A4基因多态性对儿童拉莫三嗪药动学影响的研究进展

UGT1A4是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)重要的一种亚型,参与生物体内Ⅱ相生物转化,代谢大量的外源性和内源性物质,研究发现UGT1A4基因多态性是多种药物体外代谢速率存在差异的重要原因之一。拉莫三嗪作为一种新型的抗癫痫药物,已广泛用于癫痫患儿的治疗,它主要通过UGT1A4进行代谢,故UGT1A4基因多态性可能会对其代谢产生影响。本文就UGT1A4基因多态性对儿童拉莫三嗪药物动学影响的研究现状作一综述。     

UGT基因多态性对丙戊酸药动学影响研究

癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征,是神经系统常见疾病之一。丙戊酸(valproate acid,VPA)是一线抗癫痫药物,具有疗效好、起效快、复发率低等优点。但在临床应用中个体差异较大。丙戊酸在体内大部分经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyltransferase,UGT)代谢。现综述UGT基因多态性对丙戊酸代谢影响的研究情况,为临床丙戊酸的个体化用药提供参考。     

MDR1基因多态性对替米沙坦血药浓度和药动力学影响研究

目的:探讨健康志愿者和高血压患者的多药耐药基因(Multidrug resistance 1 gene,MDR1) C3435T基因多态性对替米沙坦血药浓度和药动学的影响.方法:采用聚合酶链反应(Polymerase chain reaction,PCR)和限制性内切片段多态性(Restriction fragment length polymorphism,RFLP)的方法对19名健康志愿者和61例高血压患者进行MDR1基因分型;使用HPLC-MS法测定志愿者单剂量口服40 mg替米沙坦48 h内血药浓度和高血压患者的稳态血药浓度.比较替米沙坦在不同基因型的健康志愿者单剂量药动学及高血压患者稳态血药浓度的差异.结果:在61例高血压患者中,MDRlCC型纯合子频率39.34％,TT型纯合子频率11.48％,CT型杂合子频率49.18％,C3435T发生率在健康人群和高血压患者之间没有明显的差异,C3435T的三个不同基因型志愿者Cmax、tmax、t1/2、AUC0-48、AUC0-∞和CL差异无统计学意义(P＞0.05).三个基因型高血压患者的稳态血药浓度差异无统计学意义(P＞0.05).结论:MDR1C3435T基因多态性对替米沙坦的血药浓度和药动学无影响.     

MDR1基因多态性对口服环孢素A药代动力学的影响

目的非线性混合效应模型(NONMEM)考察中国健康人多药耐药基因(MDR1)中26外显子的C3435T多态性与环孢素A (CsA)药代动力学特性间的关系。方法HPLC法测定20名健康男性单次口服CsA微乳溶液制剂500 mg后24 h内不同时间点的药物浓度。MDR1的基因多态性测定采用DNA限制性片段长度多态性法，并用基因测序法验证。数据处理与模型拟合采用NONMEM法。结果中国健康人中含MDR1 C3435T CC或CT型的相对生物利用度较TT型高40%。结论MDR1中C3435T多态性是个体间CsA相对生物利用度差异的影响因素。     

利用生物信息学数据库筛选药物药动学、药效学相关基因及其多态性位点

目的以抗抑郁药物西酞普兰为例,通过生物信息学数据库搜索和分析可能导致(艾司)西酞普兰个体化差异的基因及多态性位点,为药物基因组学研究的基因和位点选取模式提供参考。方法选取3个常用免费生物信息学数据库GeneCards、UniProtKB和PharmGKB,以"西酞普兰OR艾司西酞普兰"用于基因的筛选。利用将筛选到的基因名称输入ClinVar数据库,筛选基因的多态性位点。以"西酞普兰OR艾司西酞普兰AND基因多态性"的搜索方式搜索PubMed和CBM文献数据并统计和比较搜索到的基因名称及出现频率。结果从GeneCards、UniProtKB和PharmGKB生物信息学数据库中选取了共有的4个基因,在ClinVar中搜索到了这4个基因与临床药物应答相关的共19个多态性位点。而从PubMed上搜索到的文献中出现频率最高的前4个基因与GeneCards、UniProtKB和PharmGKB生物信息学数据库中搜索到的共有基因有较高的一致性。结论利用GeneCards、UniProtKB、PharmGKB搜索基因+ClinVar搜索多态性位点的模式,能更快速准确地找到临床相关性更大的基因和多态性位点,相比搜索文献数据库的方式,能节约更多时间和精力,对研究设计阶段和统计阶段的数据降维处理也有一定的帮助。     

基因多态性对麦考酚酸及其代谢产物药动学影响的研究进展

目的:综述近年来国内外学者对基因多态性与麦考酚酸(MPA)及其代谢产物药动学关系的研究,为指导临床合理用药提供循证依据。方法:查阅国内外相关文献,进行系统的文献整理和综合分析。结果:各研究间由于研究对象的病理生理差异、种族差异、突变频率不同、合并用药的影响等,研究结果存在差异。其中,可能与MPA及其代谢产物药动学有关的位点有:UGT2B7 C802T、SLCO1B3 T334G、UGT1A9 T-275A/或C-2152T;存在争议的位点有:UGT1A8*2、UGT1A9 I399C/T、UGT1A9 C-440T、ABCC2 C-24T、ABCG2 C421A;可能无关的位点有:CES2、SLCO1B1、SLCO2B1、ABCB1 C3435T。结论:基因多态性可以影响MPA及其代谢产物的药动学,要进一步阐明基因多态性与MPA及其代谢产物药动学的关系,尚需更多高质量、大样本的体内研究。     

CYP450基因多态性对口服降糖药药动学的影响

介绍了近年来细胞色素P450酶系基因多态性对口服降糖药药动学影响的相关研究,重点指出CYP 2C9*3可能显著降低酶活性,降低药物清除率,升高血药浓度,从而可能改变药效,说明了依基因型调整药物剂量的个体化治疗的必要性。     

多药耐药基因多态性对泮托拉唑药动学的影响

目的探讨健康志愿者的多药耐药基因(MDR1)C3435T基因多态性对泮托拉唑药动学的影响。方法用聚合酶链反应限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)法对32例健康受试者进行MDR1基因分型,使用高效液相色谱-串联质谱法测定健康受试者单次空腹口服泮托拉唑肠溶片40 mg后不同时间点的泮托拉唑血浆浓度,计算药动学参数并比较3种不同基因型药动学参数间的差异。结果 MDR1C3435T C/C型、C/T型和T/T型基因型的分布频率分别为43.8%、40.6%和15.6%,主要的药动学参数ρmax分别为(3.06±0.87)、(2.80±0.83)和(3.52±1.07)μg·m L~(-1),tmax分别为(3.33±1.14)、(2.97±0.75)和(2.13±0.65)h,t_(1/2)分别为(2.38±2.37)、(1.46±0.26)和(2.87±3.25)h,AUC_(0-15)分别为(9.37±7.88)、(6.33±2.20)和(11.01±11.32)μg·h·m L~(-1),AUC0-∞分别为(11.24±12.42)、(6.36±2.21)和(14.21±18.35)μg·h·m L~(-1)。C/C型和C/T型比较各参数间无显著差异(P>0.05),C/C型和T/T型比较t_(max)、AUC_(0-max)差异显著(P<0.05),C/T型和T/T型比较t_(max)差异显著(P<0.05),其余药动学参数均无显著差异(P>0.05)。结论 MDR1基因多态性对泮托拉唑吸收速度和达峰前吸收程度有显著影响,但对总暴露量没有影响。     

抗肿瘤药物时辰药动学研究进展

人体生理机能及物质代谢方面的变化均呈一定的节律性.生物节律是生命活动的基本特征.生物节律是极其广泛的,就人类而言,从系统、器官、组织水平到单个细胞,乃至各种亚显微结构都有生物节律.机体的各种生理功能、生化过程、治疗作用、不良反应等皆随时间推移而呈节律性变化,由此产生了时间药理学和时间治疗学,因此运用药动学的有关理论知识制定合理的给药方案,对提高药物疗效,降低不良反应具有重要的临床意义.     

ABCB1基因多态性对多西他赛药动学和药效学影响的研究进展

由于肿瘤的发生是一个复杂的生物学过程,再加上肿瘤患者存在的个体差异,药物转运蛋白的基因多态性导致的化疗疗效和不良反应显著差异越来越受到人们的重视。多西他赛作为多种肿瘤的有效治疗药物,其存在的疗效、不良反应差异与基因多态性的关系也日益受到人们的关注,其中研究最多的主要是ABCB1的基因多态性。我们就ABCB1的基因多态性情况,ABCB1基因多态性对多西他赛药动学的影响,ABCB1基因多态性与多西他赛疗效、不良反应的相关性几个方面进行综述,以期为临床更合理地运用多西他赛,发挥更有效地抗肿瘤作用并减少不良反应提供参考。     

伊马替尼药动学相关的药物相互作用研究进展

伊马替尼是治疗慢性粒细胞白血病的一线药物,它在体内经多种CYP450代谢酶和转运体作用,临床多种合用药物可能通过不同的相互作用机制改变其在体内的过程,甚至引起显著的临床意义。本文综述并探讨了不同种类药物对伊马替尼药代动力学的影响,促进伊马替尼的临床安全、有效用药。     

CYP3A5和MDR1基因多态性对中国肝移植患者他克莫司药动学的影响

目的探讨细胞色素P450酶3A5（CYP3A5）基因和多药耐药基因（MDR1）C1236T、G2677T／A、C3435T多态性对肝移植患者口服他克莫司（TAC）后体内药动学参数的影响。方法采集28例肝移植患者手术后第1周和第3周血标本,采用LC—MS／MS法检测TAC血药浓度,计算主要药动学参数。采用聚合酶链反应结合基因测序分析28例肝移植患者CYP3A5＊3和MDR1主要基因型。结果携带MDR1 3435T基因型的肝移植患者口服TAC后,药动学参数AUC0→1和ρmax明显高于3435CC型患者,而CYP3A5＊3、MDR1 C1236T和G2677T／A基因多态性对TAC的药动学参数无明显影响。结论携带MDR1 3435T基因型肝移植患者比3435CC型患者需要较高剂量才能达到目标浓度。     

抗体药物偶联物药动学研究进展

抗体药物偶联物是临床上用于治疗多种恶性肿瘤的一种新型药物,其由单克隆抗体、细胞毒性小分子药物、抗体-药物连接子这3个部分构成。尽管抗体药物偶联物同时具有单克隆抗体的高靶向特异性和细胞毒性小分子药物的强细胞毒性,许多抗体药物偶联物在临床试验阶段仍因毒副作用大、有效性低等问题而被宣告失败。体内药动学分析和预测可为抗体药物偶联物的分子设计与给药方案确定提供重要参考。总结了影响抗体药物偶联物体内药动学的多方面因素以及体内药动学的常用生物分析手段,并为抗体药物偶联物的体内药动学和药效学的合理预测提供了理论参考。