新型抗血小板药替卡格雷

替卡格雷是一种新型抗血小板药,是首个能可逆性地作用于血小板上的二磷酸腺苷受体亚型P2Y12的抗血小板药,口服吸收快,能有效改善急性冠脉综合征患者的症状,降低死亡率.本文介绍替卡格雷的作用机制、药动学和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果.     

新型抗血小板药替卡格雷概述

替卡格雷是首个环戊基三唑嘧啶类药物,为可逆性的口服P2Y12受体拮抗药,阻断二磷酸腺苷（ADP）引导的血小板聚集。噻吩并吡啶类药物在血小板的生命周期中与P2Y12的结合不可逆,而替卡格雷与受体结合是可逆的,这种可逆性表现为起效的迅速性和抗血小板聚集作用消失的迅速性。动物实验显示其抗血栓形成的作用与引发出血的作用分离。     

新型抗血小板药替卡格雷

替卡格雷为第一个可逆结合的、直接起效的、口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂,比氯吡格雷起效更快,对血小板凝集的抑制作用更强。2011年7月20日,美国FDA批准替卡格雷用于降低急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者的血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比,替卡格雷起效更快,对血小板聚集的抑制作用更强,能显著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生率。在有效治疗的同时,替卡格雷并未显著增加主要出血事件的发生率。联合用药时,阿司匹林的维持剂量应为75～100 mg.d-1。本文对替卡格雷药理学特性、临床价值及不良反应进行综述。     

抗血小板新药替卡格雷临床应用争议

阿斯利康制药有限公司正在研发的抗血小板新药替卡格雷(ticagrelor,Brilinta)是首个可逆的结合型口服二磷酸腺苷受体拮抗剂,其临床应用颇具潜力.本文汇总近年有关重要国际会议上的专家意见,以便临床能正确合理应用本品,充分发挥其治疗优势.     

新型抗凝血药替格瑞洛的合成

目的：高效合成抗凝血药替格瑞洛。方法4,6－二氯－2－（丙硫基）－5－硝基嘧啶在铁粉、乙酸作用下还原后与2－（（（3aR,4S,6R,6aS）－6－氨基－2,2－二甲基四氢－3aH－环戊〔d〕〔1,3〕二氧杂－4－基）氧基）乙醇经C－N偶联、重氮化成环,再与（1R,2R）－2－（3,4－二氟苯基）环丙胺亲核取代,最后酸解脱丙叉基保护得到替格瑞洛。结果与结论目标化合物的总收率约为55％,结构经1 H NMR和 MS确证。该合成路线反应步骤少,操作简便,反应条件温和,收率高,适合工业化生产。     

替卡格雷Dimroth重排杂质的研究

目的研究替卡格雷Dimroth重排杂质A。方法替卡格雷及其Dimroth重排杂质A存在着可逆平衡关系,通过对温度、酸、溶剂的研究,优化了酸解脱除亚异丙基制备替卡格雷的反应。结果与结论制备了替卡格雷及其Dimroth重排杂质A;杂质A由6.8%降低至0.5%以下,重结晶后HPLC未检出,从而保证产品质量及收率。     

抗血小板新药替卡格雷取代氯吡格雷的探讨

近年来,美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准口服抗血小板药物替卡格雷配合使用低剂量阿司匹林,以降低急性冠脉综合征（ACS）血栓性心血管事件的发生率,替卡格雷将是氯吡格雷有力的竞争对手。虽然替卡格雷比氯吡格雷药效更好,但其存在用药依从性问题。另外,替卡格雷联合阿司匹林使用的剂量具有一个黑框警告,并且替卡格雷成本比氯吡格雷高得多。本文就两者的药物特征及临床治疗特点做进一步的阐述,分析成因。     

新药替卡格雷与普拉格雷及其克服氯吡格雷抵抗的研究进展

目的对新型抗血小板凝集药普拉格雷和替卡格雷及它们与原有抗血小板聚集药氯吡格雷的异同及克服氯吡格雷抵抗作用进行综述。方法参阅最新国内外公开发表的相关文献,阐述新药普拉格雷和替卡格雷的研发思路及作用特点,比较它们与原有抗血小板聚集药氯吡格雷的异同,论述其克服氯吡格雷抵抗的作用机制所在。结果相对于氯吡格雷,新型抗血小板聚集药普拉格雷和替卡格雷更加强力有效,并可明显降低甚至避免氯吡格雷抵抗事件的发生。结论国际知名制药公司对普拉格雷和替卡格雷的研发理念可带给我们新启示,这些新型抗血小板聚集药为临床医师提供了新的用药选择。     

新型抗凝血药替卡格雷Ⅲ期临床试验结果公布

2009年8月30日,阿斯利康公司在巴塞罗那举办的欧洲心脏病学会年会上公布了其在研新药替卡格雷（Ticagrelor,商品名：Bfilinta^TM）的Ⅲ期临床平行对照试验（PLATO）结果。试验结果证明,该药在降低急性冠脉综合征（ACS）的死亡率和心脏病发作方面的疗效优于抗凝血药氯吡格雷（Clopidogrel,商品名：Plavix）,且不会增加大出血的风险。     

HPLC法测定替格瑞洛片中有关物质的含量

目的:建立替格瑞洛片中有关物质的检测方法。方法:采用高效液相色谱法,色谱柱:Hypersil BDS C₁₈柱（200 mm×4.6 mm,5μm）;以水（用磷酸调p H至3.0）为流动相A,以乙腈为流动相B,进行梯度洗脱;流速:1.0 ml·min^-1;检测波长:255nm;柱温:30℃;进样量:5μl。结果:替格瑞洛与相邻杂质E及各已知杂质之间的分离度均大于1.5;杂质A^H均在2.0²0.0μg·ml^-1浓度范围内线性关系良好（r>0.996 0）;杂质A^H的平均回收率分别为99.8%,98.1%,96.5%,101.2%,99.3%,100.7%,102.1%,103.4%,RSD（n=9）分别为1.02%,0.88%,1.13%,0.56%,0.79%,1.11%,0.63%,1.39%。结论:该法准确可靠,可用于替格瑞洛片中有关物质的测定。     

替格瑞洛导致呼吸困难的1例分析

替格瑞洛为新型的抗血小板药物,具有起效快速和作用可逆的特点,ACS（AcuteCoronarySyndromes）患者不论接受PCI术后或仅接受替格瑞洛保守治疗,与氯吡格雷相比,均可显著降低心血管事件,且未见出血风险增加。但该药可使部分ACS患者出现呼吸困难与心动过缓,在临床上应引起重视。本文就1例替格瑞洛导致ACS患者呼吸困难的病例进行分析．并提出临床药师的体会和建议。     

HPLC法测定替格瑞洛片中的有关物质

目的：建立HPLC法测定替格瑞洛片中的有关物质的方法。方法：采用Agilent Zorbax SB-C18色谱柱 (4.6 mm × 150 mm, 1.8 μm);以磷酸盐缓冲液-乙腈为流动相,梯度洗脱;流量1.0 mL? min -1;柱温55 ℃;检测波长242 nm。结果：在该色谱条件下,替格瑞洛与各杂质峰分离度良好。结论：建立的方法灵敏度高,专属性强,可用于替格瑞洛片生产中有关物质的检测。     

替格瑞洛临床应用概述

摘 要替格瑞洛是新型的P2Y12受体抑制药,其不仅通过抑制P2Y12受体途径,还通过腺苷ENT 1途径发挥作用,展现了其双途径作用机制。同时其不良反应也与双途径作用机制有关。研究显示,替格瑞洛较氯吡格雷的抗血小板作用更强,使急性冠状动脉综合征患者获得较好心血管结果,并且不增加主要心血管事件和猝死率,但在亚洲临床研究尚需更多数据。     

替格瑞洛中7个异构体的毒理评价及含量测定研究

目的 研究替格瑞洛中7个异构体的毒理性质,并建立高效液相色谱法对7个异构体的含量进行测定。方法 通过ADMET Predictor软件分析7个异构体的毒理性质,构建7个异构体的统一检验分析方法,并通过该方法对179批次样品的异构体含量进行测定。结果 替格瑞洛片中部分异构体存在肝脏毒性及小鼠致癌的可能性;建立的检验方法可以准确测定各异构体的含量且各异构体间分离度符合要求,179批次样品中7个异构体的含量均符合规定。结论 该系列异构体毒性预测均较小,但其实际效果需具体试验论证,该检验方法能系统地鉴别和测定各异构体的类型和含量,为统一替格瑞洛检验方法提供了重要的参考。     

急性冠脉综合征患者替格瑞洛与氯吡格雷 相互转换治疗的现状调查分析

目的：调查分析急性冠脉综合征（ACS）急性期或早期的患者在住院期间替格瑞洛与氯吡格雷相互转换的应用现状。方法：分析2019年6月~12月本院急性期或早期ACS患者院内替格瑞洛与氯吡格雷相互转换的发生率、一般临床特征、转换给药时间和给药剂量。结果：ACS患者替格瑞洛与氯吡格雷转换治疗的比率为12.9%（208/1607），最终纳入的182例患者中，63.2%（115例）由氯吡格雷换为替格瑞洛（升阶治疗组），36.8%（67例）由替格瑞洛换为氯吡格雷（降阶治疗组）。升阶组和降阶组的一般临床特征存在一定的差异；两组患者均在造影术后当天至术后第一天的时间段发生转换的人数最多，且组间存在差异（58.4% vs 40.0%，P=0.018）；降阶组仅有35.5%的患者在最后一剂替格瑞洛给药24 h后给予首剂氯吡格雷；仅有37.4%的患者在转换时给予所换用P2Y12受体拮抗剂的负荷剂量。结论：“指南”推荐的P2Y12受体拮抗剂转换策略尚未得到广泛认可，临床实践中转换策略的制定须结合患者情况作个体化选择。     

急性冠脉综合征患者替格瑞洛与氯吡格雷 相互转换治疗的现状调查分析

目的：调查分析急性冠脉综合征（ACS）急性期或早期的患者在住院期间替格瑞洛与氯吡格雷相互转换的应用现状。方法：分析2019年6月~12月本院急性期或早期ACS患者院内替格瑞洛与氯吡格雷相互转换的发生率、一般临床特征、转换给药时间和给药剂量。结果：ACS患者替格瑞洛与氯吡格雷转换治疗的比率为12.9%（208/1607）,最终纳入的182例患者中,63.2%（115例）由氯吡格雷换为替格瑞洛（升阶治疗组）,36.8%（67例）由替格瑞洛换为氯吡格雷（降阶治疗组）。升阶组和降阶组的一般临床特征存在一定的差异;两组患者均在造影术后当天至术后第一天的时间段发生转换的人数最多,且组间存在差异（58.4% vs 40.0%,P=0.018）;降阶组仅有35.5%的患者在最后一剂替格瑞洛给药24 h后给予首剂氯吡格雷;仅有37.4%的患者在转换时给予所换用P2Y12受体拮抗剂的负荷剂量。结论：“指南”推荐的P2Y12受体拮抗剂转换策略尚未得到广泛认可,临床实践中转换策略的制定须结合患者情况作个体化选择。     

替格瑞洛用于急性冠脉综合征的卫生技术评估

摘 要 目的：评估新型血小板P2Y12受体抑制药替格瑞洛治疗急性冠脉综合征（ACS）的有效性、安全性和经济性,为临床用药和决策提供证据支持。方法：计算机检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、CNKI和SinoMed等数据库,按照纳入排除标准筛选已发表的HTA报告、系统评价/Meta分析、RCT、药物经济学分析,并评价其研究质量。对RCT研究结果进行Meta分析,对其他研究结果进行定性分析。结果：在有效性上,与氯吡格雷相比,替格瑞洛可显著降低主要心脏不良事件的发生率（RR=0.86,95%CI：0.79~0.94,P=0.000 4）、心血管死亡率（RR=0.77,95%CI：0.68~0.88,P＜0.000 1）、全因死亡率（RR=0.81,95%CI：0.71~0.91,P=0.000 8）、心肌梗死发生率（RR=0.82,95%CI：0.73~0.91,P=0.000 2）、支架内血栓发生率（RR=0.74,95%CI：0.61~0.91,P=0.004）。在安全性上,与氯吡格雷相比,替格瑞洛对主要出血发生率（RR=1.04,95%CI：0.96~1.13,P=0.30）和心动过缓发生率（RR=1.12,95%CI：0.98~1.28,P=0.08）无明显影响,但增加了主要或次要出血的发生率（RR=1.28,95%CI：1.04~1.58,P=0.02）和呼吸困难的发生率（RR=1.76,95%CI：1.62~1.91,P<0.000 01）。在经济性上,替格瑞洛比氯吡格雷和基因检测指导的抗血小板治疗更具有经济性。结论：替格瑞洛用于ACS具有有效性、安全性和经济性。     

替格瑞洛用于急性冠脉综合征患者疗效与安全性的回顾性评价

摘 要 目的：评价替格瑞洛用于急性冠脉综合征（ACS）患者抗血小板治疗的疗效与安全性。方法: 采用回顾性研究方法,收集本院2015年7～12月诊断为ACS并应用替格瑞洛治疗的病例,记录患者的基本信息、用药情况、ADP诱导的血小板聚集率、心血管不良事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建、支架内血栓形成）、药品不良反应发生情况,计算终点事件发生率并利用SPSS软件对服药前后ADP诱导的血小板聚集率变化进行分析。结果: 共收集有效病例161例,心血管不良事件的发生率为1.2%,不良反应事件发生率为30.4%,其中出血事件发生率为15.5%,但无主要出血事件;呼吸困难发生率10.6%,严重呼吸困难3例。对122例氯吡格雷低反应患者服用替格瑞洛前后血小板聚集率进行统计,分别为（54.96±14.654）%和（24.37±13.183）%（P<0.01）。结论:推荐剂量的替格瑞洛用于ACS患者可以使ADP诱导的血小板聚集率进一步降低;虽然不良反应发生率较高,但程度较轻,药物耐受性较好。     

162例老年冠心病住院患者替格瑞洛使用合理性分析

目的:了解复旦大学附属华东医院(以下简称“该院”)老年冠心病住院患者使用替格瑞洛的合理性及安全性,为临床合理用药提供参考。方法:采用回顾性调查方法,对2018年6月至2019年9月该院162例使用替格瑞洛的老年冠心病住院患者进行用药合理性评价与分析。结果:162例使用替格瑞洛的老年冠心病住院患者中,161例(占99.38%)的适应证符合相关指南的推荐;临床用药过程中,患者多病共存和多重用药现象较为普遍,且出现了出血(36例,占22.22%),血尿酸升高(18例,占11.11%)和心动过缓(4例,占2.47%)等症状;替格瑞洛与活血化瘀类中成药联合应用,可增加患者的出血不良反应。建议用药期间加强临床监测,确保用药安全。结论:由于替格瑞洛在国内临床使用经验有限,且没有特异性拮抗剂,临床应用的药效学和安全性有待进一步验证。