新药发现的途径

发现新药途径有四个，即①从天然产物(植物、抗生素内源性活物质)中发现；②从现有药物改进；③进行药物筛选；④根据生理病理机制设计。有些药物发现是几个途径综合的结果。     

十年来我国抗心律失常药物应用情况

<正> 近10年来我国抗心律失常药物应用发展迅速,一系列新药相继问世,此与心脏电生理学的发展、心律失常的机理、药物作用机理,血药浓度测定和药代动力学的深入研究密切有关,从而使临床工作者对抗心律失常药物筛选应用有更多科学依据,现根据近10年国内应用较多,研究较深入的药物简述于下。 1.奎尼丁国内应用已有50—60年历史,主要用于各种过早搏动,心动过速以及心房颤动(房颤)、心房扑动(房扑)的复     

体外血管生成模型及其应用

血管生成即新生血管从潜在血管生长点长出。它包括在许多生理和病理过程中,目前抗血管生成药物已成为抗肿瘤治疗的新手段。体外血管生成模型作为一种研究工具,在探讨血管形成机制、发现血管活性分子等方面将发挥十分积极的作用,还可以被用作药物筛选的工具。现分别介绍二维和三维体外血管生成模型,比较它们的优缺点,以及展望今后工作的方向。     

降血糖药物及其作用靶点研究

近几年来,相继发现一些与糖代谢相关的受体和酶,以及它们的激动剂或抑制剂。而这些受体和酶可作为药靶,并用于新药的筛选和研究。在此,本文将介绍目前发现的降糖药物作用靶点及新靶点和相关药物。     

体外血管生成模型及其应用

血管生成即新生血管从潜在血管生长点长出。它包括在许多生理和病理过程中，目前抗血管生成药物已成为抗肿瘤治疗的新手段。体外血管生成模型作为一种研究工具，在探讨血管形成机制、发现血管活性分子等方面将发挥十分积极的作用，还可以被用作药物筛选的工具。现分别介绍二维和三维体外血管生成模型，比较它们的优缺点，以及展望今后工作的方向。     

酵母双杂交系统在药物作用靶点研究中的应用进展

蛋白质-蛋白质相互作用贯穿了整个生命过程。酵母双杂交技术作为活细胞内检测蛋白质相互作用最有力的分析方法,在疾病发病机制、药物作用靶点研究和新药筛选方面显示出极大的应用潜力。本组围绕酵母双杂交系统的特点,简述了其在药物作用靶点研究中的应用进展。     

阿尔茨海默病药物治疗的现状及展望

阿尔茨海默病(AD)是一种神经系统退行性疾病。随着人口老龄化,发病率日益增加。根据中国疾控中心统计数据显示,2005—2016年的10余年里,因AD死亡的人数增长比例高达57. 8%,预计到2050年全球AD痴呆患者将超过1亿。针对AD的药物治疗一直是研究热点,全世界范围内正在大规模开展抗AD新药的临床前筛选工作,然而,在所有类型AD治疗药物中,失败率均大于99%,而对于疾病修饰治疗(DMTs)失败率为100%。目前仅有五种药物被批准用于治疗,均为乙酰胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂,且只能减缓症状,无法改变疾病进程。本文就阿尔茨海默病目前常用药物治疗、新药研发现状以及未来研发方向进行介绍。     

药物体外吸收、分布、代谢和排泄筛选模型

药物在吸收、分布、代谢和消除过程中具有良好的药代动力学性质和较低的毒副作用是候选药物通过临床试验的关键所在。这就需要合理的体外模型来对药物的体内行为进行预测。总结已有的、用于研究药物的吸收、分布、代谢、消除和药物毒性，基于细胞水平的体外模型。目前药物肠吸收的模型主要有动物体内实验和使用人造细胞膜、细胞系及肠组织的体外实验；药物分布模型包括药物与血清蛋白结合模型、药物向各组织分布的模型及透血脑屏障模型；药物代谢包括代谢稳定性、药物相互作用及药物毒性几方面。     

实验性肝损伤动物模型的制备和评价

对各种肝脏疾病发病机制的深入探讨与治疗药物的筛选与评价,很大程度上依赖于实验性肝损伤模型的建立与应用,通过建立科学性、实用性、重现性良好的实验性肝损伤动物模型,研究肝病的发生机制,筛选保肝药物,探索保肝作用原理,具有重要的现实意义。本文总结了近年国内外化学性、免疫性、酒精性肝损伤动物模型发病机制、造模的方法和应用现状,为研究或筛选保肝药物提供模型选择。     

50例中晚期肝癌介入化疗的观察：1.药物的筛选与应用

本文对50例原发或继发性肝癌，选择优化组合的化疗配方，经过116次肝动脉灌注化疗，94％的患者生存期超过3月以上，超过8月至1年的已达64％。大部分患者正在治疗观察中，与资料相比，疗效满意。文中对药物筛选配伍和影响疗效的因素进行了探讨。     

影响药物临床试验进度原因浅析及对策

目的通过对我院临床药物试验进度的因素进行分析,探讨影响临床试验进度的相关因素并提出相应对策。方法选择2011年10月~2014年2月在我院参加下丘脑垂体性闭经新药随机、平行阳性药物对照试验的122例受试者进行调查分析。结果试验结局:受试者筛选失败占54.9%,脱落占15.6%;受试者筛选失败的原因分析:不接受试验方案占21.2%,实验室结果不符合入组条件占42.4%,家庭因素占18.2%。结论试验方案因素、受试者个人因素及研究者因素是影响药物临床试验进度的三个重要因素。认为应严格执行试验方案及对各个环节采取相应对策,以保证药物临床试验进度。     

转基因细胞2．2．15的培养及分泌表达的动力学变化

目的 为了筛选抗乙型肝炎病毒(HBV)药物的细胞模型。本研究探索了转基因细胞2．2．15的培养条件及分泌表达的动力学变化。方法 用ELISA法动态检测2．2．15细胞分泌表达HBsAg和HBeAg的动力学变化。用PCR技术检测细胞和细胞培养上清中HBV-DNA。结果 2．2．15细胞在适宜的培养条件下能够持续分泌表达HBsAg和HBeAg，培养第6天达分泌高峰。第7天有所下降。PCR结果证明细胞和培养液上清中HBV-DNA为阳性。结论 转基因细胞2．2．15可作为筛选抗HBV药物的细胞模型。     

应用高通量筛选体系寻找抗抑郁新药的实验研究

背景目前抑郁症发病率日益趋高,运用新技术新方法开发新型高效低毒抗抑郁药具有重要意义.目的通过高通量筛选与体内试验相结合,建立寻找抗抑郁新药先导化合物的研究体系.设计随机对照实验.地点、材料和干预本研究地点为中国医学科学院药物研究所.实验选用昆明种雄性小鼠70只,体质量(20±2)g.雄性Wistar大鼠10只,体质量(200±20)g.取雄性Wistar大鼠,断头处死,快速取脑用于5羟色胺重摄取实验.将小鼠随机分为对照组、氟西汀组(2.6 mg/kg)、J01113组(30 mg/kg),J01114组(30 mg/kg),J10745组(30 g/kg).连续灌胃给药5 d,每天给药1次,从给药第2天开始隔日进行小鼠悬尾试验.比较给药组及对照组小鼠自挂上后6 min内的不动时间.分组给药同小鼠悬尾实验,隔日进行小鼠强迫游泳实验.比较给药组及对照组小鼠在后4 min内的不动时间.主要观察指标突触体5-羟色胺重摄取抑制活性,抑郁模型小鼠静止时间.结果体外试验表明5 000多种化合物经高通量筛选后,J01113,J01114和J10745均显示较强的5羟色胺重摄取抑制活性.J01113,J01114和J10745的半数有效剂量(IC50)分别为(1.304×10-10),(9.036×10-10),(1.447×10-7)mol/L.小鼠悬尾试验结果显示J01113连续给药3 d或5d悬尾小鼠的静止时间[(67.2 ±47.33),(95.2±47.5)s]明显少于对照组[(117.8±33.2),(170.2±40.47)s](t=2.77,P＜0.05;t=3.8,P＜0.01).小鼠游泳试验结果表明,J01113组小鼠连续给药3天或5天静止时间[(9.8±16.59),(19.4±24.64)s]也显著低于对照组[(63.7±35.4),(48.7 ±33.9)s](t=4.36,P＜0.01;t=2.21,P＜0.05).在这两种模型中J01114,J10745与对照组比静止时间虽有减少趋势,但均差异无显著性意义(P＞0.05).结论应用高通量筛选体系,可实现大规模高效率抗抑郁药先导化合物的发现,活性化合物J01113可能是潜在的一种新型抗抑郁药.     

基于诱导多能干细胞技术的罕见病细胞模型及其应用

罕见病的研究受限于样本的可获得性, 对其发病机制了解甚少阻碍了罕见病可行性治疗方法的发现。随着诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)技术的建立和日趋成熟, 越来越多的研究开始利用iPSCs技术把患者来源的体细胞转变为iPSCs, 继而再分化为疾病相关的成体细胞。通过对发病过程和功能学分析, 患者特异性iPSCs细胞模型已成为罕见病研究的宝贵工具。iPSCs技术彻底革新了研究者对罕见病发病机制和治疗方法的研究, 尤其是iPSCs技术结合基因编辑和3D类器官方法, 使得iPSCs在各应用领域包括精准医学领域更具强大优势。本文概括介绍iPSCs技术应用于多种罕见病疾病模型建立, 以及在此基础上进行药物筛选和细胞治疗, 以期为罕见病研究者提供新的思路和启示。     

纯化痘病毒筛选的常用方法

痘病毒是自然界普遍存在的DNA病毒，能够高效表达外源基因，诱导较强的细胞免疫和体液免疫，受到基因治疗学者的广泛关注。痘病毒发生同源重组的概率较低，所以有效地筛选和纯化痘病毒十分重要。目前常用的筛选重组痘病毒方法有基于CRISPR进行筛选；根据报告基因GFP、LacZ、GPT等进行筛选；利用TK^-和Brdu结合荧光进行筛选；利用药物抗性基因与荧光或显色基因融合，即可在药物筛选的同时观察荧光或显色基因表达情况。本文旨在对目前常用的痘病毒的筛选纯化方法进行综述。     

APOC3表达抑制剂筛选模型的构建及意义

目的 构建APOC3表达抑制剂筛选模型,并从中药单体化合物中筛选APOC3表达抑制剂。方法 利用PCR方法扩增APOC3基因启动子,利用基因重组技术构建启动子驱动的荧光素酶报告载体;通过荧光素酶活性检测筛选APOC3表达抑制剂;利用RT-qPCR方法检测APOC3的mRNA表达水平,利用Western blot方法检测APOC3的蛋白表达水平;利用oxLDL诱导肝细胞中的脂质沉积,之后利用油红O染色法检测细胞内的脂质沉积情况。结果 APOC3表达抑制剂筛选模型构建成功,用该筛选模型筛选中药单体化合物,发现千层纸素A可抑制APOC3基因启动子活性,并进而抑制APOC3 mRNA和蛋白的表达水平。进一步的研究显示,千层纸素A可抑制oxLDL诱导的肝细胞中的脂质沉积。结论 本研究构建的筛选模型可用于APOC3表达抑制剂的筛选,且筛选到的化合物千层纸素A可抑制脂质沉积。     

体外微囊化肿瘤细胞模型的构建及其用于药物筛选的体外研究

目的：利用静电液滴法制备三维生长的微囊化人乳腺癌细胞球并初步用于抗肿瘤药物筛选。 方法：实验于2004-02／07在中国科学院大连化学物理研究所生物医学材料实验室完成。使用大功率高压脉冲微胶囊制备仪，制备微囊化人乳腺癌细胞（MCF-7），经体外培养5d可形成直径为125μm的微囊化多细胞肿瘤球并用于实验；在不同氧浓度下，抗癌药物丝裂霉素、阿霉素和5-氟尿嘧啶分别在0．1，1，10倍血浆峰值浓度下作用24，48，72h后测量微囊内细胞球的粒径、相差显微镜和苏木精-伊红染色观察细胞球形态并通过活／死染料定性细胞的活性、四甲基偶氮唑盐法定量测定微囊内细胞的活性以及溴脱氧尿嘧啶核苷掺入法检测细胞增殖状态。 结果：①人乳腺癌细胞微囊化后可继续生长、增殖并聚集成团，同时消耗葡萄糖并产生乳酸。微囊化肿瘤细胞表现出较强的增殖活性，当微囊内的细胞团增大到一定程度时中心可出现坏死区，但分布于团块外层的细胞仍具有增殖活性。②抗癌药物作用后，随药物浓度的增加和作用时间延长，微囊内细胞球的粒径减小、细胞增殖活性代偿性增加。活细胞减少，死细胞增多，四甲基偶氮唑盐显示细胞活性降低，与平面培养细胞相比，抗癌药物对微囊化乳腺癌细胞球的抑制率降低。从药物效果看，丝裂霉素的抗肿瘤效果好于5-氟尿嘧啶和阿霉素。③随氧浓度增高，微囊化人乳腺癌细胞对抗癌药物的敏感性增强。 结论：微囊化多细胞肿瘤球模拟了体内组织的三维生长方式，并有望成为一种快速、有效的体外药物筛选模型。     

依诺沙星与呋塞米存在配伍禁忌

随着医学科学技术的发展，一些新药不断出现，而新药的配伍禁忌在静脉药物配伍禁忌表中查不到，且药物说明书也未说明。在临床工作中，我们发现依诺沙星与呋塞米存在配伍禁忌，查阅2种药物的说明书均无此说明，因此，建议此2种药物联合应用时应采用生理盐水间隔，现报道如下。[第一段]     

体外微囊化肿瘤细胞模型的构建及其用于药物筛选的体外研究

目的:利用静电液滴法制备三维生长的微囊化人乳腺癌细胞球并初步用于抗肿瘤药物筛选。方法:实验于2004-02/07在中国科学院大连化学物理研究所生物医学材料实验室完成。使用大功率高压脉冲微胶囊制备仪,制备微囊化人乳腺癌细胞(MCF-7),经体外培养5d可形成直径为125μm的微囊化多细胞肿瘤球并用于实验;在不同氧浓度下,抗癌药物丝裂霉素、阿霉素和5-氟尿嘧啶分别在0.1,1,10倍血浆峰值浓度下作用24,48,72h后测量微囊内细胞球的粒径、相差显微镜和苏木精-伊红染色观察细胞球形态并通过活/死染料定性细胞的活性、四甲基偶氮唑盐法定量测定微囊内细胞的活性以及溴脱氧尿嘧啶核苷掺入法检测细胞增殖状态。结果:①人乳腺癌细胞微囊化后可继续生长、增殖并聚集成团,同时消耗葡萄糖并产生乳酸。微囊化肿瘤细胞表现出较强的增殖活性,当微囊内的细胞团增大到一定程度时中心可出现坏死区,但分布于团块外层的细胞仍具有增殖活性。②抗癌药物作用后,随药物浓度的增加和作用时间延长,微囊内细胞球的粒径减小、细胞增殖活性代偿性增加。活细胞减少,死细胞增多,四甲基偶氮唑盐显示细胞活性降低,与平面培养细胞相比,抗癌药物对微囊化乳腺癌细胞球的抑制率降低。从药物效果看,丝裂霉素的抗肿瘤效果好于5-氟尿嘧啶和阿霉素。③随氧浓度增高,微囊化人乳腺癌细胞对抗癌药物的敏感性增强。结论:微囊化多细胞肿瘤球模拟了体内组织的三维生长方式,并有望成为一种快速、有效的体外药物筛选模型。     

我国天然药物防龋的研究进展

天然药物防龋是目前研究的热点，我国学者在天然药物防龋研究方面取得很大的进展，建立了药物防龋效果评价的口腔生态模型，对防龋天然药物进行有效成分药效学研究和防龋机制等系统研究，规范了药物防龋筛选实验方法。