CETP、CETP抑制剂与动脉粥样硬化

血脂异常促进动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)已为既往的临床研究所证实。除低密度脂蛋白胆固醇(low-densitylipoprotein cholesterol,LDL-C)外,低水平的高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)亦是AS的危险因素之一。有研究表明,升高HDL-C,可以延缓AS进展,机制尚不十分明确,可能与其促进胆固醇逆装运、抗氧化和抗炎作用有关[1]。目前用于升高HDL-C的常用药物为烟酸类制剂和他汀类药物。但即使烟酸和他汀联合使用,亦仅能将HDL-C升高约30%。因此,寻找和开发能明显升高HDL-C的药物,可能为进一步预防和…     

ABCA1基因转录调节与胆固醇代谢及动脉粥样硬化的关系

ABCA1（ATP-binding cassette transporter A1）可利用ATP参与胆固醇和磷脂从细胞内转运至贫脂或无脂的apoA1，促进高密度脂蛋白（HDL）生成，并在胆固醇逆转运（RCT）中起重要作用。ABCA1受多种因素调节，其中以核受体超家族的转录调节最为重要。上调ABCA1表达增加RCT、提高HDL血浆浓度是防治动脉粥样硬化（AS）的一个新方向，特异性肝X受体（LXR）激动剂可能是抗AS新药的希望所在。     

他汀类药物调脂以外的心肌保护作用

他汀类药物是目前首选的最基本的调脂药物,能有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),延缓、减小及稳定动脉粥样硬化斑块,已广泛应用于冠心病一级及二级预防.近来大量研究发现,他汀类药物具有调脂之外的保护心肌的功能,主要表现在以下几个方面.     

高密度脂蛋白靶向防治动脉粥样硬化新进展

许多随机临床试验已经明确,他汀类药物因为可以降低低密度脂蛋白胆固醇水平并轻度增加高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平,已经成为防治动脉粥样硬化(As)疾病的主要标准疗法。高密度脂蛋白(HDL)颗粒介导的胆固醇逆转运(RCT)途径具有抗As的作用。目前HDL靶向治疗的重要途径已经不是升高HDLC水平,更多的是通过改善HDL功能,增强血浆胆固醇的清除,以及预防和减轻与As有关的炎症。胆固醇酯转移蛋白抑制剂可增加正常或低HDLC患者的HDLC水平;肝X受体激动剂可通过增加RCT减少As;使用重组HDL的HDL治疗在动物模型中显著有效;在细胞以及动物模型中研究发现,通过干预某些基因靶点,可使HDLC的水平和HDL功能得到改善。回顾相关文献,我们认为:HDL靶向治疗有防治As的潜力,可能对心血管疾病患者有效。     

microRNA对ABCA1调控的研究进展

microRNA(miRNA)对许多生物学过程具有微调作用,ATP结合盒转运体A1(ABCA1)是调节高密度脂蛋白(HDL)代谢和功能的关键蛋白。目前已发现多种miRNA可抑制ABCA1表达,进而抑制胆固醇流出,降低血清HDL水平。而沉默miRNA或抑制其表达则无法抑制胆固醇流出,血清HDL水平无改变。目前对miRNA调控ABCA1表达进行了大量研究,有望带来治疗技术的革新,在调节脂代谢和抗动脉粥样硬化领域具有广阔前景。     

对于升高高密度脂蛋白药物胆固醇酯转运蛋白抑制剂的研究进展及其机制的探讨

高密度脂蛋白(HDL)通过其特有的胆固醇逆转运功能起到了抗动脉粥样硬化及冠心病的作用。大量临床及流行病研究已证实高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的含量水平与心血管风险呈负相关,因此如何提高HDL-C水平已成为了各方关注的焦点,但升高HDL-C药物的研发却屡屡受挫。进一步探讨HDL的结构,功能有助于分析升高HDL-C药物失败的可能原因及机制,对于临床和基础研究有着重要的意义。     

三磷酸腺苷结合盒转运体A1在动脉粥样硬化发病学中的作用

三磷酸腺苷结合盒转运体 (ATP binding cassette trans-porter,ABC)超家族目前已发现有 6个家族分别为 A、B、C、D、E、F,共 4 8个成员 ,其中 A家族 12个成员〔1〕。尽管人 ABCA1基因在 1994年就已经克隆获得 ,但对其功能的认识直到 1999年才得到突破。ABCA1是一种整合膜蛋白 ,它以 ATP为能源 ,促进细胞内游离胆固醇和磷脂的流出。结合到细胞表面的载脂蛋白 A- I与经 ABCA1转运出的游离胆固醇和磷脂结合 ,形成新生的 HDL。由于 ABCA1在胆固醇逆转运 (RCT)和 HDL生成的起始步骤中起重要作用 ,被称作 RCT的守门者 (gatekee…     

ATP结合ABCA1在动脉粥样硬化性疾病发生发展中的作用机制研究进展

动脉粥样硬化(As)是导致各种血管疾病的主要原因,而过多的胆固醇在巨噬细胞中积累形成泡沫细胞是As的主要原因之一,ATP结合盒转运体A1(ABCA1)是高密度脂蛋白(HDL)和胆固醇逆转运(RCT)的重要调节因子。综述ABCA1在As性疾病发生发展中的作用机制发现,ABCA1可以抑制As的炎症反应,引起血管内皮细胞变化,参与氧化应激反应,通过多种代谢通路影响As。     

他汀类药物对急性冠脉综合征患者高密度脂蛋白功能的影响

目的 探讨他汀类药物对急性冠脉综合征患者高密度脂蛋白(High density lipoprotein, HDL)功能的影响。方法 选取经临床及冠脉造影诊断的急性冠脉综合征患者80例,分为服用他汀组(35例)和未服用他汀组(45例),选取同期经冠脉造影证实的非冠心病患者23例作为对照组,以患者血浆诱导巨噬细胞胆固醇外流,评估他汀类药物对胆固醇外流的影响;通过检测去除apoB血浆中的脂蛋白相关磷脂酶A2(LpPLA2)浓度,探讨他汀类药物对HDL抗氧化功能的影响。结果 急性冠脉综合征患者胆固醇外流率较对照组显著降低(18.77%±5.94% vs 23.68％±6.63%,p=0.001),但服用他汀组与未服用他汀组患者胆固醇外流率差异无统计学意义(18.19±5.85% vs 19.24±6.05%,p=0.450),且不受服用他汀种类的影响;服用他汀组患者比未服用他汀组患者血浆HDL-LpPLA2浓度有升高趋势,但差异无统计学意义(10.08±5.54ng/ml vs 7.55±4.89ng/ml,p=0.134)。结论 急性冠脉综合征患者HDL促胆固醇外流功能减低,他汀类药物不能改善HDL经ABCA1途径的胆固醇外流功能,对高密度脂蛋白抗氧化功能具有一定增强趋势。     

高密度脂蛋白功能与心血管疾病

正常高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)具有保护心血管的作用。但随着研究的深入,尤其是针对HDL代谢相关基因突变群体的研究和升高高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)的药物研究失败后,HDL-C与心血管疾病的关系变得扑朔迷离。研究发现正常状态下HDL不仅有逆转运胆固醇(reverse cholesterol transport,RCT)的作用,还有抗氧化、抗炎、促进血管新生等作用,而疾病状态下HDL会失去保护作用甚至损害心血管功能。关于HDL的研究从HDL-C水平转移至HDL功能,失功能高密度脂蛋白(dysfunctional high-density lipoproteins, dHDL)假说逐渐被接受。随着基因测序和大数据理论的发展,更深入地研究HDL会给心血管领域带来新的曙光。     

ABCA1基因调控与动脉粥样硬化的关系

ATP结合盒转运体A1(ABCA1)足一种整合膜蛋白,它以ATP为能源,转运细胞内的游离胆固醇、磷脂至细胞外并与载脂蛋白A1结合,形成高密度脂蛋白.ABCA1基因是胆固醇逆转运和高密度脂蛋白(HDL)生成起始步骤的关键基因.ABCA1的表达在转录和转录后水平受肝X受体/视黄醇X受体(LXR/RXR)等多种因子调控.ABCA1功能障碍将导致动脉粥样硬化的发生、发展,与心脑血管疾病密切相关.     

升高高密度脂蛋白胆固醇药物的相关研究进展

目前已有流行病学资料明确提示,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平与冠心病危险性呈负相关,低水平的HDL-C已被公认为动脉粥样硬化性疾病的独立危险因素之一。通过药物使HDL-C升高能否进一步降低心血管疾病的发病风险已成为近些年来临床试验关注的焦点。本文对目前已应用于临床或正在研究的具有升高HDL-C作用的四类药物,即他汀类、贝特类、烟酸及胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂的主要作用机制、临床研究进展等进行归纳和总结。其中,烟酸及CETP抑制剂升高HDL-C作用显著,尽管目前针对这两类药物的临床证据仍然较为匮乏,但有理由相信正在进行的几项国际大规模临床试验将为此提供重要的询证医学证据,其结果值得期待。     

不饱和脂肪酸通过磷脂酶D2途径使ATP结合盒转运体A1磷酸化且稳定性降低

在糖尿病和胰岛素抵抗的病人中，高密度脂蛋白（HDL）代谢异常可能会增加其动脉粥样硬化的危险。ATP结合盒转运体A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）介导胆固醇和磷脂从细胞转移到HDL载脂蛋白，因此影响HDL的水平和动脉粥样硬化的发生。糖尿病人中不饱和脂肪酸水平升高，在培养的细胞中，     

参与负性调控胆固醇逆向转运的microRNA

加强胆固醇逆向转运(RCT)具有抗动脉粥样硬化作用,microRNA(miRNA)参与多种生物学过程的调控,研究发现多个miRNA参与RCT调控,其通过对RCT的关键蛋白ATP结合盒转运体A1(ABCA1)和受体B类Ⅰ型清道夫受体(SR-BⅠ)的调控而发挥作用。目前已发现多种miRNA可抑制ABCA1和SR-BⅠ蛋白表达水平,进而抑制RCT和胆固醇流出,本文拟就负性调控RCT的miRNA进行综述。     

ABCA1主要调节者-核激素受体

ABCA1基因属于ATP结合盒转运子(ATPbinding cassette transporter,ABC)基因超家族中的一个亚型,其编码的ABCA1蛋白参与逆转运胆固醇及HDL生成的起始步骤中起着极重要的任用,为动脉粥样硬化(AS)、冠心病的预防及治疗开辟了新的途径.     

烟酸和他汀类药物结合试用结果

在过往防治冠心病当中,经验提示他汀类药物可使低密度脂蛋白(LDL,俗称坏胆固醇)降低,而烟酸类药物可使高密度脂蛋白(HDL,俗称好胆固醇)升高,同时还可以使低密度脂蛋白降低。因此,如将烟酸和他汀类药物联合应用,特别是使低密度脂     

干预载脂蛋白AⅠ表达的研究进展

大量的临床流行病学研究已经表明,高密度脂蛋白(HDL)水平与心血管疾病风险呈负相关。载脂蛋白AⅠ(Apo AⅠ)是HDL中的主要功能蛋白,其含量约占HDL的70%左右。寡脂的Apo AⅠ是ATP结合盒转运子A1(ABCA1)介导的巨噬细胞胆固醇流出的主要接受体,能够介导巨噬细胞中游离胆固醇的外流,启动胆固醇逆转运(RCT)过程,并在肝外组织清除过多胆固醇。大量的动物实验也已证实即使HDL保持正常水平,Apo AⅠ的缺乏也可导致动脉粥样硬化病变加重,过表达人Apo AⅠ基因抑制动脉粥样硬化早期脂纹的产生,因此调控Apo AⅠ基因表达对动脉粥样化及其他心血管疾病具有重要意义。本文拟就干预Apo AⅠ基因表达调控机制及诱导和抑制Apo AⅠ表达的相关因素进行综述。     

4S试验简介与评议

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它能显著降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平并能够中度提高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平。1994年发表在Lancet杂志的北欧辛伐他汀生存研究(Scandinavian Simvastatin Survival Study 4S)试验是最早证实他汀类药物能够有效预防冠状动脉事件并降低死亡率。尽管如此。目前他汀类药物并没有像指南中所建议的那样得到应有的广泛应用。     

高密度脂蛋白抗氧化作用机制的研究进展

动脉粥样硬化(AS)疾病是目前危害人类健康的常见疾病之一,而对它发病机制的研究也持续了近一个世纪.目前已知低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C)与AS的关系最为密切;相反,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)可抑制AS血管病变,并且低HDL-C则是冠心病(CAD)发病的一个重要的独立危险因素.除了经典的逆转运胆固醇作用,HDL亦有其他的抗AS特性.     

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新型胆固醇吸收抑制剂依哲麦布(ezetimihe,EZ)可显著降低患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,不良反应较少.EZ与他汀类药物联合应用,有良好的药物协同效应,可避免大剂量他汀潜在的不良反应.如果患者在单用最佳剂量他汀类治疗的情况下没有达标,那么EZ联合他汀类可以是一种合理的治疗.