神经内分泌分化与前列腺癌关系的研究进展

随着越来越多的目光投向前列腺癌的神经内分泌分化,人们在认识前列腺癌的发生和进展方面取得了较大的进步。由于神经内分泌细胞缺乏雄激素受体并可能导致前列腺癌的雄激素非依赖性的发生,使之与肿瘤的进展密切相关。晚期前列腺癌激素治疗主要是通过抑制雄激素的产生并阻断其受体的功能,但这并不能减少神经内分泌分化的癌细胞。相反,这些癌细胞可能通过旁分泌网络刺激前列腺癌雄激素非依赖性分化的发生,使其更多地增殖,从而导致肿瘤的进展。现回顾神经内分泌细胞在前列腺癌中的作用,包括可能的分子机制及其与前列腺癌恶性演进的关系,同时展望前列腺癌在该领域治疗和研究。     

雄激素受体在雄激素非依赖性前列腺癌中的作用

前列腺癌是常见的男性恶性肿瘤之一,绝大多数前列腺癌依赖雄激素的刺激,雄激素的作用通过雄激素受体(androgen receptor,AR)介导[1].晚期前列腺癌的治疗通常是通过手术或药物去势去除睾丸产生的雄激素,并使用AR拮抗剂(称为最大雄激素阻断疗法).雄激素去势治疗后复发的前列腺癌(被称为雄激素非依赖性前列腺癌)只有一小部分对再次激素治疗有反应,且这种反应通常很微弱,持续时间短.尽管如此,绝大多数雄激素非依赖性前列腺癌表达AR,AR呈现出转录活性且可能是肿瘤细胞生长所必需的[2].因此,尽管这些肿瘤在临床上表现为雄激素非依赖性,但是它们似乎保留了雄激素受体依赖性.现将对雄激素非依赖性前列腺癌中雄激素受体的作用及其机制进行综述.     

前列腺癌神经内分泌分化的研究进展

神经内分泌性前列腺癌是一种恶性程度极高的前列腺癌亚型,绝大多数神经内分泌性前列腺癌发生于去势抵抗性前列腺癌患者接受抗雄激素治疗之后。这种获得神经内分泌表型的细胞分化过程称为神经内分泌分化,是一种公认的前列腺癌抗雄激素治疗耐药的耐药机制,并且与临床不良预后明确相关。目前对于神经内分泌性前列腺癌的生理病理特征均尚未形成共识,因此针对这一亚型前列腺癌的治疗尤为棘手。本文通过综述与神经内分泌性前列腺癌及前列腺癌神经内分泌分化发生、进展相关的最新研究成果,总结热门靶点,为同行诊治与研究神经内分泌性前列腺癌提供新思路。     

雄激素受体参与去势抵抗性前列腺癌发生机制的研究进展

前列腺癌是老年男性多发的恶性肿瘤之一,去势治疗即雄激素剥夺疗法(ADT)成为目前治疗晚期前列腺癌的常用手段。然而随着疗程的推进,治疗效果越来越差,肿瘤会进一步发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。雄激素受体(AR)是雄激素与前列腺癌细胞结合、发挥激素生物活性、促进前列腺癌组织生长的必要物质,其在ADT治疗前列腺癌过程中起至关重要的作用。目前研究认为,AR及其介导的相关通路参与了CRPC的发生,但其具体表现及相关机制尚未完全研究清楚。本文将结合最新研究,对AR参与CRPC发生的途径及机制进行综述。     

前列腺癌新型内分泌治疗药物开发的价值与展望

雄激素受体(androgen receptor, AR)信号通路的激活在前列腺癌的发生、发展中起着重要作用,阻断雄激素信号通路是前列腺癌内分泌治疗的关键。以阿比特龙和恩杂鲁胺为代表的新型内分泌治疗药物,具有靶向抑制雄激素-AR信号轴的功能,是去势抵抗性前列腺癌的一线治疗药物。然而,随着治疗时间的延长,药物耐受不可避免,其中雄激素-AR信号轴在不同疾病阶段的功能变化是药物耐受的主要原因之一。明晰前列腺癌不同疾病阶段雄激素的合成途径,关注药物耐受后雄激素-AR信号轴的相关变化,寻找耐药后进一步治疗的潜在靶点,将为疾病的治疗提供方向。     

FOXA1基因介导AR在前列腺癌去势抵抗转化中的研究进展

前列腺癌是全球男性继肺癌之后的第二大常见恶性肿瘤,严重威胁着男性健康。随着前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)筛查技术的日益成熟,前列腺癌患者越趋年轻化。前列腺癌是一种雄激素依赖型的恶性肿瘤,雄激素受体（androgen receptor,AR）的异常改变在其去势抵抗转化过程中起重要作用。FOXA1作为FOXA家族基因中的一种转录因子,与前列腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生、发展及转移密切相关,研究表明FOXA1基因可通过介导AR通路调控前列腺癌去势抵抗转化。现就FOXA1基因介导AR通路在前列腺癌去势抵抗转化中的作用机制研究进展作一综述。     

去势抵抗性前列腺癌发生、发展及治疗的现状及展望

许多晚期前列腺癌患者通过雄激素剥夺治疗之后发展为去势抵抗性前列腺癌。去势抵抗性前列腺癌发生、发展可能与雄激素受体的表达增加、雄激素受体突变体、雄激素受体磷酸化、雄激素受体剪接变体以及糖皮质激素和糖皮质激素受体、DNA修复途径的损害、microRNA的表达等途径有关。本文介绍了去势抵抗性前列腺癌的雄激素抑制剂、化学治疗剂,免疫疗法、放射治疗及雄激素受体靶向治疗。展望未来,通过对去势抵抗性前列腺癌不断研究,不久将来可以实现“精确”治疗方法。     

IL-6对去势抵抗性前列腺癌发生发展作用的研究进展

前列腺癌目前是全球男性第二大恶性肿瘤,在美国肿瘤发病率中已超过肺癌排名第一位,我国发病率也逐年上升,2008年死亡率已达到4.19/10万。接受前列腺癌最经典的去势抗雄治疗后,中晚期患者大多沦为去势抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer, CRPC),病情一度恶化难以控制,成为死亡率上升的主要原因。临床上发现术后局部的持续炎症感染以及慢性炎症能够降低药物疗效,使病情恶化乃至复发转向去势抵抗性。IL-6是在各种肿瘤中最常见的炎症因子,它可以通过促进癌细胞增殖、迁移、侵袭乃至肿瘤局部血管的生成等增加抗恩杂鲁胺等化疗药物的耐药性,提高复发风险,使预后不良。近些年越来越多的研究揭示了IL-6能在低水平雄激素环境下促进CRPC细胞增生,能刺激雄激素受体(AR)活化和过分稳定,提高雄激素相关基因如AKR1C3的表达重新合成雄激素,提高CRPC对化疗药物的耐药性等方面与去势抵抗性发生发展有关联。本文主要从IL-6对前列腺癌细胞的增值与凋亡,非配体性激活AR信号通路,雄激素表达相关基因,抗肿瘤耐药性等影响进行阐述,为针对性调控IL-6治疗CRPC提出了更多的理论依据和临床思路。     

前列腺癌发生的分子基础

前列腺癌是男性最常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤,去势治疗是其主要的初期治疗手段,但其中大部分患 者的肿瘤仍会复发、转移及进展成为去势抵抗性前列腺癌。肿瘤分子生物学研究揭示了较多前列腺癌发生及进展相 关的易感基因、抑瘤基因和癌基因及其变异,为优化前列腺癌的预防、诊断和治疗策略提供了依据。     

自噬与前列腺癌发生发展及治疗关系的研究进展

前列腺癌的发生、发展与不同的生物学机制密切相关,其中包括自噬。自噬是一种进化上保守的动态分解代谢过程,其形成包括引发、成核、伸长以及密封,过度或缺乏自噬都可能有助于疾病的发生,自噬可作为前列腺癌的启动子或抑制剂发挥作用,雄激素通过雄激素受体,利用自噬可促进前列腺癌细胞生长。自噬在前列腺癌的治疗中也具有重要作用,参与雄激素去势、化疗、放疗以及天然化合物等治疗过程。通过研究这些过程的分子机制,可为前列腺癌得治疗提供新的思路。