西罗莫司在肝移植后并发他克莫司所致肾功能损害患者中的应用

目的探讨肝移植后并发他克莫司(FK506)所致肾功能损害时使用西罗莫司的有效性和安全性。方法13例患者肝移植术后均采用以FK506为主的免疫抑制方案预防排斥反应,发生肾功能损害后,停用FK506,或FK506用量减半,同时加用西罗莫司。治疗期间监测患者的血肌酐和尿素氮水平、血西罗莫司和,FK506浓度、肝脏功能及排斥反应的发生情况。结果所有患者在使用西罗莫司后肾脏功能迅速改善,血肌酐水平由(147.6±92.8)μmol/L降到(106.1±71.6)μmol/L(P <0.05);除1例发生急性排斥反应外,其余患者在治疗期间均未发生排斥反应;用药期间的不良反应有高脂血症(4例)及白细胞减少(2例),经对症处理好转。迄今随访4～15个月,肾功能未再出现异常。结论肝移植术后发生药物性肾功能损害时,使用西罗莫司治疗是安全和有效的。     

采用程序化肾活检评估肾移植后低水平和标准水平他克莫司的疗效

目的以程序化肾活检评估低水平与标准水平他克莫司(FK506)的免疫抑制方案的疗效及其安全性。方法采用前瞻性、开放、随机对照研究,将48例首次接受尸体肾移植受者按随机数字分为两组:低水平FK506组(低FK506组,24例)和标准水平FK506组(标准FK506组,24例)。两组患者均采用麦考酚吗乙酯(MMF)+FK506+肾上腺皮质激素(激素)的三联免疫抑制方案,两组的MMF与激素用法相同。标准FK506组的FK506血药谷浓度:在入组后前3个月维持在10～12 ng/ml,3个月后维持在8～10 ng/ml。低FK506组的FK506血药谷浓度:入组后头2个月为8～10 ng/ml,第3个月为3～7 ng/ml,3个月后为3～5 ng/ml。术后定期随访1年,内容包括测定FK506血药谷浓度,检测肾功能[血清肌酐(Scr)、内生肌酐清除率(endogenous creatinine clearancerate,Ccr)]、空腹血糖、糖化血红蛋白、血清白蛋白、血脂。同时于术后3个月和12个月予以程序化移植肾活组织检查(活检),了解急性排斥反应(AR)发生情况、病理损伤指标评分及慢性移植物损伤指数(chronic allograft damage index,CADI)变化。观察术后1年的人、肾存活率及不良事件发生情况。结果移植术后1年,与标准FK506组比较,低FK506组:(1)FK506血药谷浓度较低(P<0.01),且达到目标水平的患者所占比例较高;(2)Ccr水平较高,(83±14)ml/min比(62±16)ml/min,P<0.05;(3)血糖水平较低(P<0.05);(4)根据程序化肾活检的结果,间质纤维化、肾小管萎缩和肾小球硬化评分较低(均为P<0.05);(5)AR发生率及其严重程度相似,术后1年人、肾存活率相近,均为100%(均为P>0.05)(6)术后1年的肺部感染与新发糖尿病的发生率较低(分别为P<0.05和P<0.01)。结论采用程序化肾活检评估疗效结果可靠,并有助于发现移植肾的慢性化改变,移植术后早期适度降低FK506血药谷浓度对于移植肾和患者均有较大益处,且不增加发生排斥反应的风险。     

他克莫司与环孢素A在高致敏肾移植受者中的应用比较

目的 观察和比较高致敏肾移植受者应用他克莫司(FK506)与环孢素A(CsA)的有效性和安全性.方法 根据术后免疫抑制方案的不同,将147例高致敏肾移植受者(其中术前群体反应性抗体＞50%的首次肾移植受者59例,2次肾移植受者88例)分为FK506组(53例)和CsA组(94例),两组的免疫抑制方案分别为FK506(或CsA)+霉酚酸酯+泼尼松.观察并分析两组受者术后移植肾存活率、血肌酐水平以及并发症的发生率.结果 FK506组术后1、3和5年的移植肾存活率(86.8%、82.3%和75.3%)略高于CsA组(81.9%、75.4%和66.9%),但差异无统计学意义(P＞0.05);FK506组术后1年时血肌酐水平为(100.72±15.88)μmol/L,CsA组为(117.29±11.77)μmol/L,两组比较,差异有统计学意义(P＜0.01);FK506组与CsA组相比,术后急性排斥反应、慢性排斥反应、肝功能损害、高血压和高血脂的发生率显著降低(P＜0.05),而高血糖的发生率明显升高(P＜0.01),两组移植肾功能延迟恢复和感染的发生率无明显差异(P＞0.05).结论 FK506与CsA相比,能有效降低高致敏受者肾移植术后急、慢性排斥反应的发生率,减少术后并发症的发生,提高移植肾的长期存活率,对高致敏肾移植受者是非常有效和安全的.     

FK506对肝移植术后血脂影响及高脂血症和GNB3基因C825T多态性的关系

目的 研究不同FK506血药浓度对肝移植术后血脂的影响及术后高脂血症发生与GNB3 C825T多态性的关系.方法 将58例乙肝后肝硬化肝移植患者依据FK506浓度分为高浓度（A组）和低浓度（B组）,统计患者肝移植术后1、3、6、12个月血清总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）的水平,评价FK506浓度差异对术后血脂的影响;并利用快速的序列特异性聚合酶链反应（SSP-PCR）方法,检测人GNB3 C825T单核苷酸多态性,分析GNB3 C825T多态性与肝移植FK506治疗后高血脂发生率的相关性.结果 两组患者组内术前与术后1年的TG水平差异有统计学意义（A组P＜ 0.001,B组P=0.049）,而TC水平差异无统计学意义（A组P=0.060,B组P=0.436）.两组术后1年的TG水平差异显著（P=0.002）,但两组高血脂发生率及TC水平差异不显著（P分别为0.207和0.317）,GNB3 C825T多态性与FK506治疗后高血脂发生率相关不显著（P=o.91）.结论 FK506影响肝移植术后TG的水平并与其浓度正相关;术后1年高脂血症发生率与FK506血药浓度不显著,与GNB3 C825T单核苷酸多态性相关也不显著.     

用他克莫司替换环孢素A预防和治疗肾移植后慢性移植肾肾病

目的 观察用他克莫司（FK506）替换环孢素A（CsA）预防和治疗肾移植术后慢性移植肾肾病的有效性和安全性。方法 回顾性分析36例肾移植术后移植肾功能异常，病理检查确诊为慢性移植肾肾病（CAN）患者的临床资料。所有患者术后均采用以CsA为主的免疫抑制方案，临床确诊为CAN后，用FKS06替换CsA。FK506的起始剂量为原CsA剂量的1／50～1／100，维持剂量则根据患者的体重、发病情况、肾移植时间及FK506的血药谷值浓度确定，其他免疫抑制剂用量不变。观察换药后的移植肾功能变化，同时监测血糖、血脂和FK506的血药浓度。结果 用FK506替换治疗6个月后，患者的移植肾功能较替换前明显好转（P＜0．05），胆固醇、甘油三酯较替换前降低（P＜0．05），但血糖升高，出现新发糖尿病2例。结论 用FK506替换CsA可改善移植肾功能，提高移植肾的长期存活率。     

肾移植术后早期无尿或少尿的诊治(附66例报告)

目的:探讨肾移植术后早期无尿或少尿的原因及诊治方法.方法:回顾性分析66例肾移植术后早期无尿或少尿患者的发生情况.并分别应用以FK506或CsA为主的免疫抑制剂(FK506/CA+MMF+Pred)等综合治疗方案.结果:66例肾移植术后早期无尿或少尿的主要原因是急性肾小管坏死(77.27%),其次是急性排斥反应(10.61%),其中有2例移植肾原发无功能和移植肾破裂、肾动脉栓塞各1例术后切除移植肾.FK506组的34例移植肾功能在术后5～35天内均恢复正常,CsA组有1例因急性排斥反应合并严重肺部感染而死亡,24例移植肾功能在术后7～48天内均恢复正常,3例血肌酐在142～215 μmol/L之间.结论:肾移植术后早期出现无尿或少尿后应及时分析原因,并给予相应的综合治疗.FK506+MMF+Pred的三联免疫治疗有助于移植肾功能的早期恢复.     

以FK506为基础的四联免疫抑制方案应用于肝移植的研究

目的 探索以FK506为基础的四联免疫抑制方案在肝移植患者中的应用.方法 2001年2月到2004年7月间40例成人尸体肝移植患者接受以FK506为基础的四联免疫抑制方案,比较高浓度（QH）组与低浓度（QL）组在术后6个月时的有效性与安全性.结果 两组在急性排斥反应率、人/肝存活率、高血压、高血糖、感染的发生率差异均无统计学意义;QL组的手震颤发生率显著低于QH组（χ^2=5.105,P=0.624）,术后15 d、3个月血肌酐水平在QL组显著低于QH组（t15天=2.10,P15天=0.042;t3月=2.45,P3月=0.019）,术后3个月、6个月血胆固醇水平在QL组显著低于QH组（t3月=2.35,P3月=0.024;t6月=2.11,P6月=0.042）.结论 QL组使用四联免疫抑制的安全性较好.用四联方案在术后6个月内FK506的血药浓度可控制在5～8 ng/ml.血胆固醇、血肌酐水平、手震颤的发生率与FK506的血药浓度呈正相关.     

肝移植术后他克莫司导致双下肢疼痛综合征的治疗经验

目的总结肝移植术后他克莫司(FK506)导致的下肢疼痛综合征的治疗经验。方法 1例男性52岁患者,因乙型病毒性肝炎(乙肝)、肝炎后肝硬化失代偿期、肝脏恶性肿瘤行肝移植手术后应用FK506免疫抑制剂治疗后出现双下肢疼痛综合征,经排除血管神经性疼痛后,停用FK506并转化为西罗莫司(SRL)治疗,血药浓度早期维持在6～8 ng/mL,后根据移植物存活时间逐步调整。结果经转化治疗2周后,患者双下肢肿胀疼痛逐步减轻、皮肤瘙痒逐步消退,1个月后基本恢复正常活动功能,随访至投稿日无反复。结论 FK506不良反应导致的双下肢疼痛综合征较为罕见,改用SRL可规避这一不良反应。     

大鼠移植肝组织中一氧化氮合酶的表达及其抑制剂的作用

目的 观察大鼠移植肝组织中一氧化氮合酶(iNOS)的表达及iNOS抑制剂氨基胍和免疫抑制剂他克莫司(FK-506)对肝移植术后急性排斥反应的影响。方法 实验分为4组：同基因组(供、受者均为LEW大鼠)；急性排斥组(供者为BN大鼠，受者为LEW大鼠)；氨基胍组、FK506组在异基因大鼠肝移植后分别应用氨基胍和FK506。用免疫组织化学法检测各组移植肝组织中iNOS表达水平。结果 急性排斥组iNOS表达呈强阳性，与氨基胍组、FK506组、同基因组比较，差异显著。结论 在大鼠原位肝移植发生急性排斥反应时，iNOS增高程度与排斥反应的强度有明显关系。氨基胍和FK506可以抑制iNOS的表达，明显减轻移植肝组织的急性排斥反应。     

他克莫司联合霉酚酸酯应用于胰肾联合移植的初步经验

目的 总结他克莫司(FK506)联合霉酚酸酯(MMF)应用于胰液膀胱引流式胰肾联合移植受者的初步经验. 方法 胰肾联合移植患者14例,术后应用FK506 0.07～0.15mg·kg-1·d-1加MMF 1.0～1.5 g/d加泼尼松25 mg/d三联免疫抑制治疗方案.采用微粒子酶免疫分析法每周测定口服FK506后全血峰谷浓度,依此调整剂量维持最初3个月内FK506全血浓度峰值10～20 μg/L,谷值5～15μg/L.并观察排斥反应的发生及药物的肝肾毒性. 结果 9例患者术后胰肾功能恢复良好,早期无排斥反应发生,血糖及肌酐水平恢复正常.随访18～70个月,平均34个月.存活1～3年者3例,3年～者1例,4年～者1例,>5年者4例,胰肾功能良好,血糖正常,均未使用降糖药.1例因超急性排斥反应术后第2天切除移植胰腺,随访2年肾功能良好.4例死亡,死因分别为术后急性右心功能衰竭、呼吸骤停、急性排斥反应及十二指肠瘘.胰肾联合移植术后各时期FK506全血峰、谷浓度差异均有统计学意义(P<0.05).术后共发生肾脏急性排斥反应4例次,肾毒性2例次,肝毒性1例次. 结论 FK506与MMF在药效上有协同作用,联合应用于胰肾联合移植具有良好的免疫抑制效果,能有效降低排斥反应发生率和提高移植物长期存活率.     

他克莫司及阿霉素对肝癌细胞抑制作用的实验研究

摘要：目的:探讨他克莫司(FK506)及阿霉素（ADM）对肝癌细胞的影响。方法:培养HepG-2肝癌细胞株，将其分成对照组、FK506组、ADM及FK506加ADM组，分别处理24~48h。采用MTT法检测细胞增殖，流式细胞术测定细胞周期及细胞凋亡。结果:肝癌细胞增殖能力在FK506作用48h后明显受到抑制；FK506对肝癌细胞有促进凋亡作用，在5~100μｇ/L浓度范围内，凋亡率随浓度增加而增加，超过100μｇ/L时,凋亡率减低。FK506及ADM均使G2期显著延长;FK506联合ADM对G2/M期的阻滞有协同作用。FK506与ADM有协同促凋亡作用。结论:FK506对肝癌细胞的增殖有抑制作用,能使G2期阻滞,促凋亡。FK506与ADM体外联合应用对肝癌细胞有协同抑制作用。     

肝移植对肝硬化大鼠脾功能及脾组织形态学的影响

目的探讨肝移植对肝硬化大鼠脾功能及脾组织形态学的影响。方法制备四氯化碳中毒性肝硬化大鼠模型，采用“二袖套法”进行肝移植。观测肝移植前后大鼠门静脉压力（portal vein pressure，PVP）以及脾脏组织形态学的变化；检测肝移植前后大鼠血清中促吞噬肽（tuftsin）含量的变化。结果肝移植前，肝硬化大鼠PVP从6．28mmHg（1mmHg=0．133kPa）升至14．03mmHg（P＜0．01）；脾脏病理切片示白髓面积从23．47％缩小至7．70％（P＜0．01）；脾小梁面积从1．75％扩大至4．46％（P＜0．01）。血清tuftsin含量自466．7ng／mL减少至321．8ng／mL（P＜0．01）。肝移植后，随着时间的延长，PVP从14．03mmHg明显降至6．33mmHg（P＜0．01）。脾脏病理切片示白髓面积从7．70％扩大至15．07％（P＜0．01）；脾小梁面积从4．46％缩小至3．11％（P＜0．05）。血清tuftsin含量从321．8ng／mL升至432．5ng／mL（P＜0．01）。结论肝硬化大鼠肝移植后门静脉高压症可明显缓解，异常的脾功能逐渐得到改善。     

CGRP对内皮素-1诱导肝细胞损伤的保护作用

目的：探讨内皮素1（ET-1）对人肝细胞的损伤作用及降钙素基因相关肽（CGRP）的保护作用与机制。方法：外科切除肝组织分为：正常对照组（D-Hanks液灌注）;ET-1（10-7M）灌注损伤组;CGRP（10-6M,10-7M,10-8M）干预组。采用胶原酶灌注法分离肝细胞,检测肝组织中肿瘤坏死因子α（TNF-α）及丙二醛（MDA）含量,台盼蓝检测新鲜分离肝细胞成活率,并体外培养肝细胞。用MTT 法观察肝细胞活力,收集细胞培养上清检测谷丙转氨酶（ALT）、白(清)蛋白（Alb）,尿素（Urea）和乳酸脱氢酶（LDH）水平。结果：与对照组比较,ET-1组肝细胞成活百分率及活力,ALB合成及Urea代谢显著减低（P<0.05）;肝组织中TNF-α及MDA含量,LDH及ALT释放增加（P<0.05）;而CGRP（10-6M,10-7M,10-8M）能显著减轻ET-1诱导的肝细胞损伤,使肝细胞成活率及活力、Alb分泌及Urea代谢均显著增加（P<0.05）,使LDH及ALT,TNF-α及MDA显著减少（P<0.05）。结论：CGRP对ET-1诱导的肝细胞损伤具有保护作用,其机制与MDA和TNF-α释放减少有关。     

原位肝移植术后脾功能亢进的恢复

摘要：目的 观察原位肝移植术后脾功能亢进（脾亢）的变化，探讨肝移植对脾亢的影响。 方法 收集2年半内接受肝移植手术、符合入选条件的14例患者的资料，分析手术前后各时点的脾脏厚度，血小板（PLT）和白细胞（WBC）计数， 以及术后门静脉流速的变化规律。 结果 术后血WBC和PLT计数1个月内恢复正常，脾脏厚度术后1个月下降约17%，此后1年内保持稳定；门静脉流速1个月内明显升高，以后逐步缓慢下降；血WBC，PLT，术后门静脉流速等3个指标和脾脏厚度均具有明显相关性。 结论 术后门静脉的高流速归因于脾静脉回流的持续增高；术前WBC和PLT减少的主要原因是脾脏体积的增大；术后脾亢的恢复取决于脾脏体积的回复程度。脾亢患者行肝移植手术时无需行脾脏切除术。     

去铁敏预处理对移植供肝保护作用的研究

目的：探索去铁敏对移植供肝的保护作用及可能机制。方法：SD大鼠,随机分为假手术组（S组）、自体肝移植组（AT组）、自体肝移去铁敏预处理组（DP组）与自体肝移植去铁敏灌肝组（DI组）。检测各组术后24 h血清中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）,观察肝组织形态学改变并检测肝组织中低氧诱导因子-1（HIF-1α）及丙二醛（MDA）的含量。结果：与S组相比,AT组、DP组和DI组术后血清ALT,AST和ALP明显升高;但DP组、DI组较AT组血清ALT,AST和ALP明显降低,肝形态异常变化减轻,肝组织中HIF-1α蛋白含量升高,MDA含量下降(P﹤0.05)。结论：在肝移植术前行去铁敏预处理或术中行去铁敏溶液灌肝,对供肝有保护作用,且前者优于后者。其机制可能与提高组织HIF-1α含量及减轻脂质过氧化有关。     

缺血预处理对大鼠胰腺移植的保护作用

目的　探讨缺血预处理对大鼠胰腺移植的远期保护作用。方法　糖尿病大鼠随机分为缺血再灌注组(I/R组, n= 3 0 )和缺血预处理组(IPC组, n= 3 0 ),两组移植前2d,再灌注后3d和7d随机各杀死6只大鼠,取血查血糖及淀粉酶,同时取胰腺组织行HE染色; 6只大鼠用于观测各种代谢指标。其余6只大鼠用来观察大鼠存活率。结果　IPC组1个月存活率高于I/R组( 5 /6∶3 /6, P< 0. 0 1 );再灌注后IPC组各时间点血糖(P< 0. 0 1 )、血淀粉酶(P< 0. 0 1 )、进食量(P< 0. 0 5 )、排尿量(P< 0. 0 1 )和饮水量(P< 0. 0 5 )均低于I/R组;I/R组移植胰的损伤程度大于IPC组。结论　缺血预处理可增加大鼠胰腺移植的存活率,降低血淀粉酶活性,减轻胰腺的再灌注损伤程度,对大鼠胰腺移植具有保护作用。     

单人操作建立小鼠原位肝移植模型

目的：探讨一种能稳定、高效地建立小鼠原位肝移植模型且能单人操作的手术改良方法。方法：参照“双袖套”法,肝上下腔静脉采用连续缝合,门静脉、肝下下腔静脉采用袖套法,胆管用支架法吻合,完成小鼠原位肝肝移植70例。术后观察24 h,1周和1个月受体存活率,肝功能及肝组织病理变化。并设立假手术组对照。结果：受体术后24 h,1周和1个月存活率分别为95.7%,90.9%和85.1%。术后1周ALT逐渐升高,1个月降至正常水平;术后ALP值逐渐增高;病理显示肝组织结构良好。结论：该方法成活率高,稳定性好,重复性强,是建立小鼠原位肝移植模型的理想方法。     

肝缺血再灌注后肝内血流动力学的变化

目的探讨肝脏缺血再灌注（I／R）后肝内分流（IHSF）和功能性肝血流（FHBF）的变化。方法健康雄性SD大鼠l2只，作右侧颈动脉、颈静脉插管；开腹后，经回结肠静脉作门静脉插管，分别用以输血、输液、给药、留样、检测等。大鼠经部分肝I／R制模后，随机分为2组（每组6只）：（1）正常对照组（对照组），术中只分离肝周围韧带，不作肝门阻断及再灌注。（2）缺血再灌注组（1／R组，实验组），进行45min的肝门阻断及60min的再灌注。然后两组均经门静脉输注D一山梨醇（10mmol／L，0．2mL／min），2min后同时取颈动脉、门静脉、肝静脉血各1mL。测定门静脉血流量（PVF）、肝动脉血流量（HAF）。计算肝脏山梨醇摄取率、FHBF和IHSF。结果两组PVF，HAF及总肝血流量（THBF）无明显统计学差异；与对照组比较，I／R组肝脏山梨醇摄取率和FHBF减少，IHSF增加（P〈0．01）。结论肝I／R后，肝内血流动力学变化表现为肝内门一体分流开放，功能性肝血流减少。     

Two-year follow-up study of the efficacy and safety of FK 506 in kidney transplant patients

Abstract We conducted a 2-year follow-up study of the efficacy and safety of FK 506 in 104 kidney transplant patients at 32 sites in Japan. The initial daily oral dose of FK 506 was 0.3 mg/kg, which was gradually reduced to 0.15 mg/kg by month 10 and remained stable thereafter. The mean trough level of FK 506 in whole blood and the mean serum creatinine level in year 2 were 7.9 ng/ml and 1.9 mg/dl, respectively. Patient and graft survival rates for all patients were 97% and 92%, respectively. Forty-ix patients (44%) experienced rejection episodes, and 84% of these episodes occurred within 3 months after transplantation. The principal adverse reactions to FK 506 therapy were hyperglycaemia, renal dysfunction and hyperkalaemia. Most of these events were dose-dependent, and disappeared or ameliorated following reduction of the FK 506 dose.