广义线性混合效应模型在临床疗效评价中的应用

目的:探讨临床疗效评价中分类重复测量资料的广义线性混合效应模型(GLMMs)及SAS8.0的GLIMMIX宏实现。方法:利用GLIMMIX宏ERROR和LINK语句来指示疗效指标的分布及连接函数,通过REPEATED和RANDOM语句的TYPE选项选择合适方差-协方差结构矩阵来模拟不同时间疗效指标的相关性,采用基于线性的伪似然函数进行模型参数估计。结果:广义线性混合效应模型允许临床疗效评价指标是指数家族中任意分布(如:连续分布包括正态分布、beta分布、卡方分布等;离散分布包括二项分布、泊松分布、负二项分布等),可以通过连接函数将疗效指标的均数向量与模型参数建立线性关系,简化运算过程。结论:广义线性混合效应模型建模灵活,可为临床疗效评价提供更丰富的信息。     

理论流行病学的库室模型理论及其应用系列研究I：△-阶库室模型理论及在催化模型研究中的应用

目的：提出理论流行病学库室模型理论方法。方法：建立理论流行病学一阶库室模型理论：疗法和语言。结果：利用理论流行病学一阶库室模型理论方法重建和改进了Meuch．H的催化模型，克服了催化模型存在的仅适用感染力恒定、封闭系统的单类型流行病学状态的问题。结论：提出的理论流行病学库室模型理论方法，改进后的催化模型可称为广义催化模型，并给出此模型的理论分析。该模型可用于放射性物质在自然界的转移、处理和分析。     

非线性混合效应模型估算环孢素在人体相对生物利用度和药动学参数

目的:用非线性混合效应模型(NONMEM)估算环孢素2种制剂在人体的相对生物利用度和药动学参数。方法: 20名男性志愿者随机、交叉单次口服环孢素微乳剂和普通乳剂500mg。HPLC法测定血药浓度。经典药动学方法和NONMEM法估算相对生物利用度和药动学参数。结果:用NONMEM法估算环孢素微乳剂生物利用度是普通乳剂的(209±s60) %;普通乳剂和微乳剂的V/F分别是(0. 30±0. 10), (0. 14±0. 06)L;Ka分别是0. 40±0. 11, 0. 9±0. 5;Ke分别是0. 16±0. 18, 0. 32±0. 13;K12分别是0. 23±0. 17, 0. 20±0. 17;K21分别是0. 021±0. 021, 0. 17±0. 08, 与传统方法相比基本一致。结论:NONMEM法为药物生物利用度评价和药动学参数计算提供一种简捷和快速的数据分析途径。     

自由基和抗氧化剂生物效应的双相性理论模型及核化生损伤医学防护的应用研究

目的:提出自由基和抗氧化剂双相性理论模型,建立统一的自由基和抗氧化剂生物效应理论模型,定性和定量描述自由基、抗氧化剂生物效应的双相性,研究完善Hormesis理论,并应用核化生损伤的医学防护等研究。方法:总结自由基生物医学最新成果的基础上,提出有关自由基和抗氧化剂的10个基本原理,建立了自由基和抗氧化剂双相性理论模型。结果:提出自由基和抗氧化剂双相性理论模型,建立了3个自由基和抗氧化剂双相性理论模型方程,定性和定量解释自由基和抗氧化剂生物效应的双相性,发现一类新的Hormesis效应,提出了两类Hormesis,提出双自由基致癌和抗癌理论模型,提出核化生损伤的统一的氧化还原应激损伤机理和防护措施,提出生态网络系统氧化剂药物的设计原理。结论:建立自由基和抗氧化剂双相性理论模型,定性和定量描述自由基和抗氧化剂生物效应的双相性;研究和完善了Hormesis效应理论,建立双自由基致癌和抗癌理论模型,提出生态网络系统氧化剂药物的设计原理,提出了核化生损伤统一氧化还原应激损伤机理和防护策略。     

混合效应线性模型与单因素方差分析在重复测量数据中的应用比较

目的:通过混合效应线性模型与单因素方差分析在重复测量资料中的应用比较,旨在说明两方法在处理重复测量资料时的应用特点。方法:用混合效应线性模型和单因素方差分析处理重复测量资料并比较。结果:混合效应线性模型和单因素方差分析都是处理重复测量资料的重要统计方法,前者在选择协方差结构下可对重复测量资料的固定效应和随机效应参数及协方差矩阵进行参数估计和统计检验,后者可对重复测量资料的固定效应做出统计推断。结论:混合效应线性模型是处理重复测量资料的有力方法,它对资料的协方差结构要求宽松,且结论可靠;单因素方差分析对资料的协方差结构有严格的限定。     

结合PK/PD理论、内生肌酐清除率及降阶原则评价血液透析并发肺部感染患者抗菌药物应用的合理性

目的:利用PK/PD理论、内生肌酐清除率(CCr)及降阶原则分析血液透析并发肺部感染患者抗菌药物用法用量及更换时机的合理性,并为抗菌药物的合理应用提供参考。方法:从抗菌药物药动/药效学(PK/PD)理论的主要评价参数药物浓度高于最低抑菌浓度的时间(T>MIC)、AUC/MIC、cmax/MIC,结合CCr分析抗菌药物给药剂量,利用降阶原则评价抗菌药物的降阶处理,并以此为依据优化用药方案。结果:通过PK/PD理论及CCr分析,患者抗菌药物的用法用量在一定程度上欠合理,降阶处理的时机过早。结论:PK/PD理论及CCr是肾功能不全患者抗菌药物有效应用并优化给药方案的依据,医师的经验性用药方案应该以药学理论为指导,以便为患者提供安全、有效和合理的个体化用药。     

Analysis of the Combined Effect of 1-Menthol and Ethanol as Skin Permeation Enhancers Based on a Two-Layer Skin Model

The combined effects of 1-menthol and ethanol as a skin permeation enhancer were evaluated with two equations describing the permeability coefficient through full-thickness skin (P _FT) and the full-thickness skin/vehicle concentration ratio (C _FT/C _V) of drugs as a function of their octanol/vehicle partition coefficient (K _OV). A two-layer model was applied for skin, which consists of a stratum corneum (SC) with lipid and porous pathways and a viable epidermis and dermis (ED). The two equations contain one variable (K _OV) and nine coefficients, six of which (three diffusion coefficients, the porosity of the SC, and two terms of the linear free energy relationship) were considered different, dependent on the drug vehicle. In vitro permeation of four drugs (morphine hydrochloride, atenolol, nifedipine, and vinpocetine) was determined using excised hairless rat skin and four aqueous vehicles (water, 5% 1-menthol, 40% ethanol, and 5% l-menthol–40% ethanol) to measure each P _FT. Drug concentrations in full-thickness skin were also measured to obtain C _FT/C _V. A nonlinear least-squares method was employed to determine six coefficients using the two equations and experimentally obtained P _FT and C _FT/C _V. The addition of 1-menthol to water and 40% ethanol increased the diffusion coefficient of drugs in lipid and pore pathways of SC, whereas the addition of ethanol to water and 5% 1-menthol increased the drug solubility in the vehicle, decreased the skin polarity, and increased the contribution of the pore pathway to whole-skin permeation.