SUMO特异性蛋白酶家族的结构、分布、功能和调控

蛋白质的翻译后修饰对调节蛋白质的功能活性和定位以及调控细胞周期进程和细胞分化都起着非常重要的作用,其中小泛素样修饰蛋白(SUMO)化修饰是一个可以由SUMO特异性蛋白酶(SENPs)家族逆转的高度动态的过程。SENPs能够从与SUMO连接的靶蛋白上催化去除SUMO,以及从它的前体蛋白上裂解SUMO;同时,此家族部分成员还参与SUMO的成熟活化过程;因此,去SUMO化修饰对于调节SUMO连接蛋白的功能及活性与SUMO化同样重要。本文就SENPs家族的结构及生物学特性作一综述。     

去SUMO化蛋白酶的生物学功能与作用基础研究

小泛素样修饰蛋白(SUMO)修饰是一种新发现的类泛素蛋白质修饰形式.SUMO修饰由活化酶E1、接合酶E2和连接酶E3等三个酶相继作用来完成.同时它又是一个动态的、可逆的过程,其去SUMO修饰的过程则是由SUMO特异性蛋白酶(SENP)家族来介导.在蛋白质SUMO修饰的动态过程中,SENP介导的去SUMO过程是决定其靶蛋白质SUMO修饰水平的一个主要因素,同时也是SUMOylation被调节的一个主要环节.SENP家族包括SENP1、SENP2、SENP3、SENP5、SENP6、SENP7等成员,每个成员具有不同的细胞内定位和底物特异性.虽然对其生化特性进行了大量研究,但SENP在参与的细胞生命活动过程中的作用并未十分了解.我们通过分析SENP1和SENP2基因敲除小鼠的表型,发现了SENP1通过正反馈机制调控缺氧-HIF1α和雄激素受体所介导的信号通路,从而在HIF1α与AR所参与的生理病理过程中发挥了重要作用.同时,我们发现SENP2通过调控PeG的活性,参与心脏的发育过程.这些结果表明SENP在调控其靶蛋白所参与的信号通路中发挥了重要作用.     

乳腺癌相关蛋白的类泛素化修饰研究进展

类泛素蛋白SUMO在调节蛋白质的稳定性和功能中起着关键的作用,此外它还能够通过对转录因子及其共调节因子的修饰来调节蛋白质相互作用、蛋白亚细胞定位、蛋白质二聚化及调控基因转录等.本文通过总结SUMO系统对雌激素信号通路蛋白的修饰作用,以及其他乳腺癌相关蛋白的修饰作用,阐释其在乳腺癌发生发展中的重要功能.     

SENP3在疾病发生发展中作用的研究进展

小泛素样修饰蛋白(SUMO)特异性蛋白酶(SENP)能介导SUMO前体加工和去SUMO化修饰,是细胞内SUMO稳态维持的核心调控因子。SENP3是SENP家族成员之一,分布于核仁并优先催化靶蛋白的去SUMO2/3修饰;通过与靶蛋白结合并去SUMO化靶蛋白调节多种胞内蛋白功能。一旦SENP3的表达异常,便会引发一系列细胞异常活动,最终导致疾病的发生发展。本文对SENP3在疾病中的功能研究进展做一综述。     

SENP1与恶性肿瘤相关性的研究进展

类泛素蛋白修饰分子(SUMO)是一类小泛素样蛋白修饰物,蛋白SUMO化修饰是维持蛋白稳态的重要方式。SUMO特异性蛋白酶(SENP)是一类去SUMO化的水解酶,通过去SUMO化影响底物蛋白功能,参与调控细胞周期、细胞增殖和细胞凋亡等众多生物学过程。其中,SENP1在多数肿瘤组织中异常高表达,并通过影响多种信号途径促进肿瘤的发展。该文主要综述了低氧调控SENP1/缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)影响肿瘤进展的机制,SENP1通过调节基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9及上皮细胞-间充质转化(EMT)过程参与肿瘤转移,SENP1与c-Myc信号通路相关,SENP1受miRNA调控机制及SENP1在肿瘤耐药及预后中的作用。深入研究SENP1调控肿瘤发生、发展作用和机制将为精准治疗提供新的靶点和策略。     

Pellino1 SUMO修饰位点突变对TRAF6介导的NF⁃κB信号转导的影响

目的：研究Pellino1蛋白翻译后修饰——小泛素相关修饰物（small ubiquitin?related modifier,SUMO）修饰对肿瘤坏死因子受体相关分子?6（TNF receptor associated factor 6,TRAF6）介导的核因子κB（nuclear factor κB,NF?κB）信号转导的影响。方法：构建Pellino1 SUMO修饰位点突变的质粒,与TRAF6、泛素（ubiquitin,Ub）质粒共转染至HEK?293细胞中,荧光显微镜观察转染效率,免疫共沉淀的方法检测突变型Pellino1与TRAF6的相互结合作用;同时,检测Pellino1和TRAF6的泛素化修饰水平。采用脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导炎症反应,分提胞浆胞核蛋白,Western blot检测核因子κB的抑制蛋白α（inhibitor of NF?κBα,IκBα）的磷酸化和NF?κB P65的核转位,分析Pellino1蛋白SUMO修饰突变对TRAF6介导的NF?κB信号通路的影响。结果：与野生型Pellino1相比,SUMO修饰突变型Pellino1不仅增加Pellino1的自身泛素化修饰水平,而且可增加其与TRAF6的相互结合作用,并增强TRAF6的泛素化修饰;LPS刺激可增加IκBα的磷酸化和NF?κB P65的核转位,转染使Pellino1 SUMO修饰突变高表达可明显增强LPS诱导的NF?κB信号激活。结论：Pellino1 SUMO修饰突变,可通过增加Pellino1的自身泛素化修饰及其与TRAF6的结合,增强TRAF6的泛素化,最终促进TRAF6介导的NF?κB信号通路的激活。     

E3泛素连接酶和小泛素蛋白样修饰蛋白在子痫前期发病机制中的研究进展

子痫前期(pre-eclampsia, PE)是一种常见的严重妊娠并发症,其病因和发病机制至今尚未完全阐明,目前的研究表明泛素化和类泛素化修饰在PE发生发展中起着重要作用。E3泛素连接酶作为泛素化修饰的关键酶之一,对PE的影响至关重要。而在与泛素化修饰密切相关的类泛素化修饰中,小泛素蛋白样修饰蛋白(small ubiquitin-related modifier proteins, SUMO)显著地影响了PE的进展。本综述将着重讨论E3泛素连接酶和小泛素蛋白样修饰蛋白在PE发病机制中的作用。     

SUMO修饰在细胞凋亡中的调控作用

小泛素样修饰物 (small ubiquitin related modifiers,SUMOs)修饰是一种类泛素蛋白质翻译后修饰形式,SUMO特异性蛋白酶(sentrin-specific proteases,SENPs)家族介导去SUMO化修饰。细胞凋亡是发生肿瘤、神经系统退行性疾病、心肌病等的重要机制。细胞凋亡发生过程受信号通路精确调控,而近年研究报道SUMO修饰在调控凋亡信号通路中扮演重要角色。现就SUMO修饰在凋亡信号通路中的最新研究进展做一综述。     

SUMO化修饰对卵母细胞染色体非整倍性的影响

卵母细胞染色体非整倍性是流产和新生儿出生缺陷的主要原因之一,主要源于以下2个方面:(1)Cohesin蛋白复合物丢失导致的姐妹染色单体过早分离型卵母细胞非整倍性;(2)纺锤体动力异常导致完整姐妹染色体对分离异常的非分离型卵母细胞非整倍性。SUMO化修饰作为一种蛋白质翻译后修饰途径,参与了细胞增殖、分化、凋亡以及周期调控等众多生理调控过程。在卵母细胞中,SUMO化修饰既可调节Cohesin蛋白复合物在染色体上的定位,影响过早分离型卵母细胞非整倍性;同时可调节纺锤体动力学,影响非分离型卵母细胞非整倍性。因此,SUMO化修饰对卵母细胞染色体非整倍性具有重要作用,但尚不清楚是通过修饰哪些底物影响卵母细胞非整倍性,其具体分子机制还有待进一步研究。本文从SUMO化修饰对卵母细胞中Cohesin蛋白复合物的作用及其对微管动力学的影响两方面,探讨了SUMO化修饰在姐妹染色单体过早分离型和非分离型卵母细胞非整倍性中的作用。     

SENP1在SPOP去SUMO化修饰中的作用研究

目的：研究小泛素相关修饰物（small ubiquitin-related modifier,SUMO）修饰对SPOP（speckle type BTB/POZ protein） 蛋白水平和细胞定位的影响,并尝试在肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma,ccRCC）中探讨 SUMO 特异性蛋白酶 1 （sentrin-specific proteases 1,SENP1）和SPOP之间的相关性。方法：利用野生型（wild type,WT）和Senp1敲除的小鼠胚胎成纤维细胞研究Senp1对Spop蛋白水平和细胞定位的影响,并通过比较外源WT-Spop和Spop的SUMO修饰位点突变体的蛋白表达量,进一步确认SUMO修饰对Spop蛋白水平的影响。后续通过邻位连接技术（proximity ligation assay,PLA）研究WT-Spop及其 SUMO修饰位点突变体与SUMO1的结合能力。最后通过ccRCC患者的RNA表达数据和ccRCC细胞系探讨SENP1和SPOP在 ccRCC中的相关性。结果：Senp1 敲除下调小鼠胚胎成纤维细胞中 Spop 的蛋白量和稳定性,但不影响其细胞核定位。突变 Spop 的 SUMO 修饰位点后,其与 Sumo1的结合能力下降,蛋白量也有所降低。SENP1和SPOP的表达在ccRCC中呈正相关。 结论：Senp1通过去SUMO化修饰稳定Spop蛋白,SENP1和SPOP的表达在ccRCC中呈正相关。     

蛋白质SUMO化修饰的蛋白质组学研究述评

小分子泛素相关修饰物(small ubiquitin-related modifier,SUMO)化修饰在真核细胞中广泛存在,参与了多种信号转导和代谢途径.规模化鉴定SUMO化修饰蛋白质有助于从整体角度揭示SUMO化修饰的功能和作用机制.目前,有关SUMO化修饰位点的鉴定难度较大,如何规模化研究蛋白质的SUMO化修饰尚...     

NF-κB信号通路与小泛素相关修饰物的研究进展

小泛素相关修饰物(SUMO)是新近发现的与泛素相似的一种蛋白翻译后修饰蛋白,其SUMO的修饰蛋白NEMO是NF-κB的基本调节器,是IκB激酶(IKK)的调节亚单位.在NF-κB信号通路中,SUMO参与了信号降解调节,使靶蛋白SUMO化,参与NF-κB信号通路的激活或抑制.研究NF-IκB信号通路与SUMO问存在的联系,将可能为疾病的发病和防治寻找到新机制和靶点.     

核因子-κB信号通路中小泛素样修饰蛋白与2型糖尿病的关系

小泛素样修饰蛋白化是通过一系列小泛素样修饰蛋白(small ubiquitin-related modifier,SUMO)酶介导的生化级联反应将SUMO共价结合于靶蛋白的赖氨酸残基上,提高蛋白质稳定性,介导靶分子定位和功能调节的过程。经典通路κB抑制蛋白激酶(inhibitory proteinκB kinaseβ,IKKβ)/核因子κB(nuclear factorsκB,NF-κB)途径是炎性反应的关键信号转导通路。而NF-κB是公认的参与炎症和免疫反应的调节因子。研究发现,不仅NF-κB抑制蛋白(inhibitory protein,IκBa)的SUMO化修饰参与NF-kB信号通路的调节,而且SUMO酶可以直接介导NF-kB对靶基因的转录调控,某些蛋白也可能与SUMO化蛋白有相互作用。文中对SUMO修饰系统、SUMO循环及参与SUMO化循环的酶对NF-kB信号通路的转录调控及其与2型糖尿病相关性研究进行综述。     

靶向小类泛素化修饰的胶质瘤治疗新策略

蛋白质的小类泛素(SUMO)化修饰(SUMOylation)是一种动态的翻译后修饰,涉及了细胞一系列的生理过程。值得注意的是,SUMO化也在多种癌症病理过程中发挥重要作用,其中包括严重危害人类健康的脑胶质瘤。本文回顾分析SUMO化修饰与胶质瘤相关的核心文献,着重探究SUMO化修饰过程中的关键靶点,可望作为胶质瘤治疗有潜力的新方法,为其精准靶向治疗提供新的策略。     

NF-κB信号通路与小泛素相关修饰物的研究进展

小泛素相关修饰物（SUMO）是新近发现的与泛素相似的一种蛋白翻译后修饰蛋白,其SU-MO的修饰蛋白NEMO是NF-KB的基本调节器,是IKB激酶（IKK）的调节亚单位。在NF-KB信号通路中,SUMO参与了信号降解调节,使靶蛋白SUMO化,参与NF-KB信号通路的激活或抑制。研究NF-KB信号通路与SUM0问存在的联系,将可能为疾病的发病和防治寻找到新机制和靶点。     

靶向泛素化降解蛋白质技术的应用

利用真核细胞内泛素-蛋白酶体途径特异性降解蛋白质原理发展而来的靶向泛素化降解蛋白质技术,可通过合成融合蛋白E3或Protacs小分子,特异性敲减某种选定的蛋白底物.有望成为基因或蛋白功能研究的一种新方法,与DNA/RNA水平的基因沉默技术共同在基础和临床医学研究中发挥重要作用.     

SUMO及SUMO化修饰蛋白在恶性胶质瘤发生中的作用

目的: 观察小泛素化相关修饰蛋白质类(SUMO)及SUMO化修饰蛋白在恶性胶质瘤组织中的表达,阐明SUMO化与恶性胶质瘤发生的关系。 方法: 人脑正常组织和恶性胶质瘤组织样品分别作为正常对照组和恶性胶质瘤组,采用蛋白免疫印迹法检测SUMO1、SUMO2、SUMO活化酶(Aos1和Uba2)、SUMO结合酶(UBC9)和SUMO连接酶(PIAS1、PIAS2、PIAS3和Pc2)蛋白的表达水平。 结果: 与正常对照组比较,恶性胶质瘤组织中SUMO1、SUMO2、Aos1、UBC9和PIAS3蛋白表达水平明显升高(P<0.01),Uba2、PIAS1和PIAS2蛋白表达水平明显降低(P<0.01)。 结论: SUMO及SUMO化修饰蛋白可能对恶性胶质瘤的发生起重要的促进作用。     

体外去SUMO化体系的建立及应用

目的构建体外去SUMO化系统用于药物筛选。方法大肠杆菌表达人Senp2催化活性结构域即Senp2C和SUMO1化的RanGAP1△C。结果 Ni 2+柱纯化获得有活力的酶Senp2C和底物蛋白质即RanGAP1△C-SUMO1。结论建立体外去SUMO化系统,可筛选影响去SUMO化活性的药物。     

核糖体蛋白的类泛素化修饰及其功能的研究进展

核糖体蛋白（RP）是核糖体的组成成分,在核糖体生物合成及蛋白翻译过程中发挥重要调控作用。此外,RP在细胞中存在非核糖体功能,并可由多种形式的类泛素化修饰介导实现。RP的类泛素化修饰过程对相应RP的功能和亚细胞定位产生不同的影响,并表现出对多个生理病理过程的调控作用。本文主要对RP的SUMOylation、Neddylation和UFMylation等类泛素化系统进行介绍,并对RP的类泛素化修饰过程及其对细胞增殖、凋亡、自噬和蛋白质生命周期调控方面的影响进行总结,为相关疾病的药物治疗或干预措施带来新的启示。     

小泛素相关修饰物化修饰在卵巢生理与病理过程中的作用研究进展

蛋白质翻译后修饰是细胞的重要调控机制之一,包括磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化和小泛素相关修饰物（SUMO）化修饰等,目前SUMO化修饰成为近年来卵泡发育和卵巢疾病的研究热点,并发现其参与了调节基因转录、细胞周期、维持染色质结构和基因组稳定以及DNA损伤修复等过程。SUMO化修饰是动态可逆的,去SUMO化修饰过程由SUMO特异性蛋白酶介导。随着研究的深入,发现在卵巢中SUMO化修饰主要通过调节细胞增殖、凋亡和DNA损伤修复而影响卵泡发育。因此,研究SUMO化修饰与卵泡发育的关系能为阐明卵巢疾病的发病机制及诊治提供新思路。