药源性线粒体毒性研究进展

线粒体在能量产生、平衡氧化还原反应、维持内稳态、细胞增殖和细胞凋亡方面具有重要功能。线粒体基因突变导致多种疾病,线粒体功能障碍亦导致多种慢性疾病,提示线粒体功能对于人类健康至关重要。有些常用药物可损害线粒体功能,导致药物副作用的产生。药物诱导的线粒体功能障碍包括线粒体DNA损伤、线粒体呼吸作用受损、活性氧产生增加和线粒体通透性改变等。本文基于实验和临床研究数据,综述常用的镇痛、抗癌和降血脂等药物对线粒体的毒性及其机制,旨在为临床用药进行指导,并对药源性线粒体毒性的分析和筛选提供思路。     

线粒体损伤与氧自由基的关系

线粒体 (mitochondrion ,MT)是一个敏感而多变的细胞器 ,普遍存在于除哺乳动物成熟红细胞以外的所有真核细胞中。细胞生命活动所需能量的 80 %是由线粒体提供的 ,线粒体是细胞进行生物氧化和能量转换的主要场所 ,而哺乳动物吸收氧气的 90 %在线粒体中利用 ,所以线粒体也是氧自由基损伤的主要目标。本文就氧自由基对线粒体的损伤作一综述。1　线粒体的生物学特性线粒体为双层膜结构 ,含有众多酶系 ,与氧化磷酸化有关的酶位于线粒体内膜上。由三羧酸循环或脂肪酸 β 氧化产生的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)及还原型黄素腺嘌呤二核苷酸…     

脑缺血与线粒体损伤

脑组织对缺血、缺氧十分敏感。在脑缺血过程中,最直接的损伤是脑内能量供应急剧减少,随缺血时间延长,线粒体形态和结构破坏,进一步加剧产能功能障碍。越来越多的证据表明,脑缺血后神经元的死亡与缺血条件下线粒体功能障碍直接相关。现就脑缺血引起的线粒体损伤综述如下。     

吡那地尔预处理对缺氧/复氧性损伤时大鼠脑皮质线粒体结构功能的影响

越来越多的证据表明,线粒体功能障碍是导致脑缺氧直接损伤和延迟性神经元坏死的主要原因,同时也是启动细胞凋亡的关键[1,2].本研究采用大鼠脑缺氧/复氧模型,1从线粒体水平探讨缺氧/复氧时脑皮质神经元的损伤机制以及钾通道开放剂吡那地尔对此损伤的影响.     

线粒体功能障碍在心血管疾病中作用机制的研究进展

摘要：线粒体是细胞的能量代谢中心,其通过氧化磷酸化产生能量以满足心脏的高能量需求。心脏许多重要的 生理活动,如心肌收缩和细胞内稳态的维持均需要线粒体产生的三磷酸腺苷（ATP）。因此,完整的线粒体结构和功 能是心脏进行正常生理活动的前提和基础。以呼吸链功能异常和ATP合成障碍为特征的线粒体功能障碍是许多心 血管疾病的发病原因。因此,在疾病早期进行线粒体质量控制、减少线粒体功能障碍和氧化应激成为心血管疾病治 疗的新靶标。本文对线粒体功能障碍在心血管疾病中的作用机制以及相关的新型治疗策略展开综述。     

脓毒症大鼠肾脏功能与其线粒体生物修复机制的实验研究

脓毒症是各种微生物及免疫原性物质引起的全身炎症反应和宿主自身免疫性损伤,其本质是大量炎症因子和炎症介质失控性释放导致的宿主自身免疫性损伤（autoimmunity injury）。脓毒症是当今医学所面临的主要挑战之一,也是儿科疾病的死亡原因之一,进一步发展可引起严重脓毒症（severe sepsis）、脓毒症休克(septic shock)和多器官功能障碍综合征(Multiple Organ Dysfunction Syndrome MODS)甚至死亡。脓毒症的发病机制尚不十分明确,可能的发病机制包括：炎症因子风暴、凝血系统紊乱和微循环、线粒体功能障碍等。线粒体功能障碍在脓毒症,尤其是脓毒症休克患者的病情发展中起了很重要的作用。但在脓毒症恢复过程中,线粒体机制尚不明确。线粒体生物修复（Mitochondrial biogenesis）是维持及恢复线粒体结构与功能的一种细胞程序,在脓毒症恢复中起着重要的作用。在某些因素(尚未明确)的启动下,脓毒症器官线粒体再生修复的相关基因表达增加,可增加线粒体 DNA 的复制与转录,使线粒体相关的功能与结构蛋白表达增加,恢复线粒体的功能。肾脏是机体重要器官,是脓毒症时易损器官。本课题对脓毒症大鼠肾脏的功能状态,肾脏线粒体功能状态、超微形态结构及线粒体生物修复基因表达进行研究,探讨脓毒症肾脏功能损伤与线粒体损伤及修复间的关系,进一步了解脓毒症的病理生理机制。     

线粒体:急性肾损伤治疗的新靶标

线粒体是细胞的"能量工厂",是合成三磷酸腺苷的主要场所,为细胞的生命活动提供能量来源。正常肾单位依赖线粒体生成的ATP以维持对肾小球滤过液体的重吸收。线粒体对各种损伤性刺激敏感,线粒体功能障碍是急性肾损伤(AKI)的早期事件,在AKI的发生与进展中发挥重要作用,维持线粒体结构和功能的完整,有助于防治AKI的发生发展。在缺血再灌注大鼠肾脏组织中MPTP开放增加、ROS产生增加、ATP下降,而缺血后处理的肾组织MPTP开放减少、损伤较轻。应用线粒体靶向的多肽SS-31可抑制ROS产生、MPTP开放,对肾损伤起保护作用。免疫抑制剂环孢素A是一种m PTP的抑制剂,亦可抑制MPTP开放,从而发挥肾保护作用。线粒体形态学的改变也是缺血再灌注肾损伤的重要机制之一。将线粒体分裂主要的调控因子Drp1抑制可以显著抑制缺血再灌注诱导的线粒体分裂,并抑制小管细胞凋亡,减轻肾损伤。在体外培养的猪肾小管上皮细胞中,顺铂处理后出现激活线粒体信号通路包括开放MPTP、释放细胞色素c、活化胱天蛋白酶等,诱导细胞损伤。应用线粒体主要的抗氧化蛋白MnSOD的类似物MnTBAP可阻断顺铂诱导的线粒体活性氧产生以及细胞损伤。通过调控MnSOD信号可减少顺铂诱导的肾组织氧化应激以及凋亡。顺铂刺激亦可诱导肾小管上皮细胞自噬及线粒体自噬,促进线粒体自噬能够保护线粒体功能进而减轻顺铂诱导的肾小管上皮细胞损伤,抑制线粒体自噬损伤线粒体功能进一步加重顺铂诱导的肾小管上皮细胞损伤。随着对线粒体功能障碍在AKI发病机制的研究不断深入,多种靶向线粒体的药物被证实可通过调节线粒体的功能对抗肾脏损伤,这些药物包括线粒体分裂的抑制剂、MPTP孔抑制剂、线粒体抗氧化蛋白的类似物、线粒体靶向的醌类化合物以及多肽等,部分药物已经在临床试验中应用并验证,然而将其应用于临床急性肾损伤的防治仍需要更多以及更深入的工作。     

缺氧对不同组织线粒体功能影响的研究进展

线粒体是有氧呼吸的主要场所，在缺氧条件下，线粒体的形态及能量代谢会发生一系列的变化去适应有限的氧环境。该研究从目前国内外的研究现状出发，分析了缺氧环境下，心肌细胞、脑细胞、肺动脉平滑肌细胞及骨骼肌细胞的线粒体能量产生异常、线粒体膜电位及膜通透性改变、钙离子超载、活性氧产生过多，引起氧化应激、自噬及凋亡等反应，造成线粒体功能障碍，从而引起机体组织损伤；指出了线粒体在适应缺氧过程中的重要性；最后总结了目前关于缺氧对线粒体影响的研究局限性及未来研究方向。     

线粒体在脓毒症肝损伤发病机制及治疗中的作用

线粒体功能障碍所致的细胞能量衰竭与脓毒症期间器官功能损害密切相关。肝脏细胞中存在丰富的线粒体,肝脏是脓毒症相关器官损伤的重要靶点。本文概述了线粒体在脓毒症肝损伤发病机制中的作用,以及线粒体修复过程的动态平衡对于维持线粒体稳态和减轻肝脏损伤的重要意义,以期为脓毒症治疗提供参考。     

杏花雨对外源性高钙致大鼠脑线粒体损伤的保护作用

目的探讨杏花雨注射液对外源性高钙所致线粒体损伤的保护作用.观察杏花雨对离体线粒体是否具有保护作用,从而进一步完善银杏叶提取物抗脑缺血损伤的机制.方法新鲜制备的大鼠脑线粒体悬液,分别与不同浓度Ca2 以及不同浓度的杏花雨注射液进行孵育,观察线粒体基质游离钙、线粒体活性以及线粒体膜肿胀度的变化.结果与正常对照组比较外源性高钙导致大鼠脑线粒体严重钙超载(P＜0.01),线粒体活性下降(P＜0.01),540 nm处线粒体悬液吸光度值显著下降,线粒体明显肿胀(P＜0.01);于钙离子损伤前给予杏花雨孵育,线粒体基质游离钙浓度明显降低(P＜0.01),线粒体活性显著升高(P＜0.01),吸光度值有明显升高,显示线粒体肿胀度减轻(P＜0.01).结论外源性高钙可使线粒体基质游离钙含量升高,产生线粒体通透性转换(mitochondria permeability transition,MPT),使线粒体活性降低,功能障碍.杏花雨通过缓解线粒体钙超载,防止产生MPT,从而恢复线粒体功能.提示杏花雨抑制线粒体钙超载可能是其对缺血再灌注脑损伤的保护作用机制.     

线粒体DNA损伤与视网膜色素上皮细胞关系的研究进展

线粒体 DNA （mtDNA） 是线粒体内具有遗传效应的双股闭环 DNA 分子, 对细胞及其功能具有重要作用。视网膜色素上皮 （RPE） 细胞活动亦由大量线粒体参与。因 RPE 细胞代谢活跃, 当发生氧化应激时可引起线粒体及 mtDNA 损伤; 当线粒体及 mtDNA 损伤无法及时修复而使损伤积累, 可引起 RPE 及线粒体功能障碍, 并诱发启动细胞凋亡, 进而引发某些眼病, 如年龄相关性黄斑变性等。现就 mtDNA 与 RPE 细胞的功能关系、 mtDNA 损伤修复及检测方法作一综述。     

血管内皮细胞线粒体氧化应激与动脉粥样硬化

血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化病理过程的起始环节。线粒体氧化应激与血管内皮细胞功能密切相关,线粒体氧化应激通过诱导线粒体自噬、一氧化氮生成减少、炎症反应、细胞代谢失衡和凋亡,导致血管内皮细胞的功能障碍。同时,血管内皮细胞也通过调控线粒体氧化应激维持自身稳态。本文旨在综述动脉粥样硬化病理过程中线粒体氧化应激诱发血管内皮细胞损伤的主要分子信号通路,为后续研究两者间的分子机制提供参考。     

线粒体在急性脊髓损伤中的作用研究进展

线粒体是真核细胞重要的细胞器,与损伤性疾病的发生密切相关.急性脊髓损伤(SCI)后可引起线粒体膜电位及形态的改变,造成线粒体功能障碍,能量合成受限,加剧了SCI的继发性改变.该文对线粒体在急性SCI中的作用作一简单综述,旨在深入认识其功能,并为急性SCI的治疗提供一定参考.     

戎酒对酒精性肝病治疗的影响

摄入体内的乙醇除了极少量由呼吸和尿液排泄外,95％以上在体内分解,而肝脏是乙醇代谢的最主要器官。长期过量饮酒能引起肝脏炎症、纤维化,直至进展成为肝硬化、肝癌。过量的酒精摄入后,乙醇在肝脏代谢过程中产生大量的自由基,这些自由基可造成肝细胞的损伤。氧化应激可造成线粒体DNA缺失或突变,从而造成线粒体功能障碍。乙醇代谢过程中的中间产物乙醛也能促使脂质过氧化,与蛋白形成加合物诱发免疫反应等,从而引起肝细胞损伤。     

DJ-1蛋白对线粒体的功能调节在帕金森病中的作用

线粒体功能障碍在帕金森病(Parkinson’s disease,PD)发生过程中非常重要,DJ-1蛋白可以参与线粒体的功能调节,从而维持线粒体的正常功能。DJ-1基因突变及功能丧失时,则会导致线粒体复合物I活性和线粒体膜电位降低、线粒体断裂以及线粒体自噬等状况的出现,进而损伤神经元,引发PD。该文针对DJ-1蛋白对线粒体的功能调节在PD中的作用进行简要综述。     

阿尔茨海默病的线粒体氧化应激及靶向递送系统研究进展

线粒体氧化应激是引起和加速阿尔茨海默病的重要原因,其会诱导β淀粉样蛋白产生,上调磷酸化tau蛋白的表达,并引发脂质、蛋白质及线粒体脱氧核糖核酸的氧化损伤。其中中枢神经元因需氧量大、富含不饱和脂肪酸,而抗氧化酶缺乏,相较于非神经元细胞对氧化应激更为敏感。本综述以此为切入点,介绍线粒体氧化应激产生的原因,并分析线粒体氧化应激在阿尔茨海默病发病机制中的重要作用。同时重点阐述以神经元线粒体氧化应激为靶点的药物递送系统设计及干预策略,旨在为阿尔茨海默病的防治提供新思路。     

线粒体-溶酶体交互作用：肿瘤细胞调控与肿瘤治疗

生命活动是由一系列化学反应组成的复杂反应系统,每种细胞器在细胞内特定位置发生特定的反应,共同调节细胞稳态,因此,细胞维持正常生理功能需要各个细胞器之间的协调配合。线粒体和溶酶体作为能量代谢的主要贡献者和调节者,在参与细胞代谢方面发挥重要作用;此外,线粒体和溶酶体还共同参与细胞内多种信号通路来调节细胞自噬、增殖和凋亡等。因此,线粒体和溶酶体之间的交互作用对细胞稳态至关重要。当急性线粒体功能障碍时,细胞通过激活AMPK-TFEB信号刺激溶酶体的生物发生;当慢性线粒体功能障碍时,细胞通过抑制AMPK-PIKfyve-MCOLN1信号通路而引起溶酶体损伤。溶酶体损伤同样影响线粒体功能,通过降低线粒体自噬活性而增加受损线粒体的积累。肿瘤发生的标志之一是能量代谢的重新编程,因此与正常细胞相比,肿瘤细胞溶酶体活性和自噬水平增强。肿瘤细胞内旺盛的新陈代谢与活跃的增殖能力使其对溶酶体和线粒体更加依赖。当诱导溶酶体应激后通过ROS信号传导使肿瘤细胞线粒体形态及功能损伤并诱导细胞凋亡;溶酶体释放的组织蛋白酶也可以改变线粒体膜通透性进而激活半胱天冬酶依赖性细胞死亡。而线粒体膜通透性也可以引起溶酶体损伤,由此形...     

重型颅脑损伤患者并发低钠血症的早期护理干预

<正>低钠血症是重型颅脑损伤(SCI)的一种常见并发症,其发生率为31.5%[1],病死率高达14.3%,它除可导致电解质紊乱皮肌肉组织功能障碍外,还可加重颅脑水肿,造成继发性脑损伤,严重影响预后。因此低钠血症发生后的早期护理干预对于重型颅脑损伤患者尤为重要。1产生低钠血症的具体原因1.1营养性低钠血症:由于重型颅脑损伤患者意识,不能进     

线粒体功能障碍与糖尿病视网膜病变联系研究

本文主要集中于氧化性应激导致的线粒体功能障碍在视网膜疾病如糖尿病视网膜病变病因学中所起的作用,总结了视网膜疾病治疗中以线粒体为靶点的药物将来的前景,以减少氧化性应激或促进mtDNA损伤修复的线粒体靶点药物都可以成为有前途的治疗方法。     

线粒体损伤与修复在帕金森病中的作用

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的中枢神经系统疾病,目前尚无有效的治疗方法。PD产生的原因有很多,包括遗传、环境、衰老等,这些因素导致黑质多巴胺能神经元退变有一共同过程:线粒体损伤与修复。该文综述了引起多巴胺能神经元线粒体功能损伤的环境因素和遗传因素,简述了线粒体修复途径(如自噬)对PD的治疗作用,进而从线粒体保护的角度分析天然药物治疗PD的研究现状。