PPARγ与胰岛素抵抗的关系

脂肪细胞除储存脂质外,还能够分泌多种脂肪细胞因子,影响和调节脂肪组织或其他组织乃至整个机体的代谢。脂肪组织可能是胰岛素抵抗(IR)的始发部位,脂肪细胞分化异常导致脂肪细胞肥大以及脂肪巨噬细胞极化异常导致细胞因子分泌异常引发脂肪组织慢性炎性状态,其是导致IR的重要原因。因过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)基因是脂肪细胞终末分化期的重要调控基因,同时在脂肪细胞极化及细胞因子分泌过程中起重要调节作用,所以与IR也密切相关。因此,深入了解PPARγ对于寻找有效改善IR的干预措施具有重要的临床意义。     

胰岛素抵抗与相关因素的研究

糖尿病的发病机制是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍。与胰岛素抵抗有关的因素有脂肪代谢异常、PTEN、抵抗素、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白、脂联素、过氧化物酶体增殖物激活受体γ和胰岛素受体底物。胰岛β细胞既是胰岛素分泌细胞也是胰岛素作用的靶细胞。     

PPARδ与代谢综合征

脂质平衡是由膳食、体内合成、代谢及生活方式所调节。脂质代谢紊乱与高胰岛素血症、脂质异常三联症（低高密度脂蛋白胆固醇、高低密度脂蛋白胆固醇、血浆高甘油三酯）有关。膳食及生活方式引起的脂质紊乱增加了心血管疾病发病率。在生理学方面，长链脂肪酸（LCFAs）在作为能量底物、膜成分、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）靶分子受体信号分子中起重要作用。白色脂肪组织中脂肪酸的储存，骨骼肌、心脏和肝脏中脂肪酸的代谢等要求LCFA摄入和消耗平衡。脂肪摄人过量、缺乏锻炼的生活方式明显增加了这种不平衡，导致以腰部肥胖、2型糖尿病、高血压、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇为特征的代谢综合征。与代谢综合征发病有关脂质紊乱的关键机制目前还不清楚。增加循环中的LCFA，导致不同组织如脂肪、肝脏和骨骼肌中脂质堆积，是导致发展为代谢综合征的主要因素之一。有证据表明，     

PPARα、PPARγ及其激动剂的心血管保护作用研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核受体超家族中由配体激活的核转录因子,通过作用于靶基因的启动子调节基因转录而发挥多种有益的生理作用.一直以来,人们对PPARα激动剂贝特类药物的调脂作用和PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物的降糖效应给予了较多的关注,而对其更为广泛的心血管保护作用研究较少.     

新型PPARγ部分激动剂CMHX003在3T3-L1细胞中的胰岛素增敏作用

目的：探讨噻唑烷二酮类（thiazolidinediones,TZDs）新型衍生物CMHX003在3T3-L1细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ）部分激动活性及促进脂肪细胞分化的作用。方法：用双荧光素酶报告基因检测方法测定HEK293细胞中对照组、CHMX003（1 μmol/L）、CHMX003（10 μmol/L）和罗格列酮（rosiglitazone,Rosi）（10 μmol/L）对PPARγ的激动活性。采用经典鸡尾酒诱导法诱导3T3-L1前脂肪细胞分化,诱导过程中分别加入CHMX003（1 μmol/L）、CHMX003（10 μmol/L）和Rosi（10 μmol/L）处理,诱导分化第7天,用油红O染色观察细胞分化情况,real-time PCR检测细胞脂联素和脂肪酸结合蛋白（aP2）基因mRNA表达水平;ELISA法测定细胞培养上清液中脂联素水平。结果：CMHX003对PPARγ的激动活性低于Rosi（2.46±0.08,3.31±0.15,F=132.19,P=0.008）;CMHX003促进3T3-L1前脂肪细胞分化及细胞内脂质沉积的作用较Rosi弱;而增强脂联素基因表达（59.41±3.01,107.91±16.49,χ2=9.031,P=0.112）及增加脂联素分泌水平（74.61±16.94,140.07±30.67,χ2=9.051,P=0.135）的作用和Rosi相似,且较少增强aP2基因的表达（3.07±1.86,75.95±26.04, χ2=8.868,P=0.049）。结论：新型TZDs 衍生物CMHX003具有PPARγ部分激动活性,有望成为安全有效治疗2型糖尿病和代谢紊乱的新型药物。     

PPARγ激动剂对单核细胞炎症反应的调控作用

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂对单核细胞炎症反应的影响。方法体外培养THP-1人单核细胞,将细胞分为对照组、实验组、吡格列酮组和GW9662组。对照组仅加入细胞培养液;实验组用胰腺炎相关性腹水(PAAF)刺激细胞;吡格列酮组在PAAF作用前加入终浓度为20μmol/L的PPARγ激动剂吡格列酮进行干预;GW9662组:在吡格列酮干预前30 min,先行加入PPARγ拮抗剂GW9662,最后加入PAAF。分组处理6 h后收集各组细胞,采用Real-Time PCR技术检测促炎症细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)mRNA的表达;分别采用RT-PCR和Western blotting法检测PPARγmRNA和蛋白的表达。结果 PAAF刺激后,与对照组比较,实验组、吡格列酮组和GW9662组细胞TNF-α和IL-6 mRNA的相对表达量明显升高,PPARγmRNA的相对表达量明显降低,差异均有统计学意义(P0.05);与实验组比较,吡格列酮组TNF-α和IL-6 mRNA的相对表达量明显降低,PPARγmRNA的相对表达量明显升高,差异均有统计学意义(P0.05);与吡格列酮组比较,GW9662组TNF-α和IL-6 mRNA的相对表达量均明显升高,PPARγmRNA的相对表达量明显降低,差异也有统计学意义(P0.05)。Western blotting检测结果显示:各组PPARγ的蛋白表达与mRNA表达的变化趋势相似,但吡格列酮组与对照组、GW9662组与吡格列酮组比较,差异均无统计学意义(P0.05)。结论 PPARγ激动剂可通过上调PPARγ表达,减少PPAF刺激所致的促炎症细胞因子的产生,从而抑制单核细胞的炎症反应。     

PPARα/γ双重激动剂与2型糖尿病

越来越多的研究表明,肥胖和胰岛素抵抗能导致2型糖尿病的发病,对2型糖尿病的治疗方法也在不断改进。最近研究表明,过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ(PPARα/γ)双重激动剂具有降血脂、改善胰岛素抵抗、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用,是一类治疗糖尿病的新药,对其相关研究将有助于今后临床上更好的治疗2型糖尿病。     

过氧化物酶体增殖激活受体γ或α在改善HepG2细胞糖代谢中的作用

目的：探讨过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ）或α（PPAR-α）激动剂改善HepG2细胞胰岛素抵抗的机制。方法：体外培养人肝癌细胞系HepG2细胞并用棕榈酸处理造成胰岛素抵抗模型,分别给予或PPAR-γ激动剂吡格列酮或高选择性PPAR-α激动剂WY14643处理,酶法测定葡萄糖的消耗量和糖酵解产物;同时定量PCR测定PPAR-γ、PPAR-α及糖酵解基因的表达变化。结果：吡格列酮增加胰岛素抵抗的HepG2细胞葡萄糖消耗,诱导糖酵解糖相关基因表达上调,促进糖酵解产物生成。WY14643部分改善胰岛素抵抗,对糖酵解相关基因表达及糖酵解产物水平没有显著影响。结论：PPAR-γ激动剂可能通过促进糖酵解改善HepG2细胞的胰岛素抵抗。     

糖尿病心肌病患者过氧化物酶增殖物激活受体水平变化的研究

目的 观察糖尿病心肌病（DCM）患者过氧化物酶增殖物激活受体（PPARs）水平变化,并探讨其影响DCM的可能机制。方法 选取2016年10月—2017年10月郑州大学附属南阳市中心医院住院治疗的DCM患者（DCM组）74例、单纯糖尿病患者（T2DM组）71例和同期健康体检者（NC组）70例,收集各组一般资料,采用ELISA检测PPARs水平并比较。结果 DCM组空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）及高敏感C反应蛋白（hs-CRP）高于T2DM组和NC组（P?<0.05）,T2DM组FPG、HbA1c及TG高于NC组（P?<0.05）;DCM组PPARα和PPARγ高于T2DM组和NC组（P?<0.05）,PPARβ/δ低于T2DM组和NC组,且T2DM组PPARα和PPARγ高于NC组,PPARβ/δ低于NC组（P?<0.05）。结论 DCM患者PPARα和PPARγ水平升高,PPARβ/δ水平降低,PPARs可能在DCM的发生、发展中起到重要作用。     

过氧化物酶体增殖物激活受体的心血管保护作用

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)是核受体超家族成员之一,它不仅可以促进脂肪细胞分化,在脂质代谢中起重要作用,还具有多种有益的生理作用:参与心脏能量代谢、增加胰岛素敏感性、抑制炎症反应,改善血管内皮功能,抑制平滑肌细胞的增殖和迁移等心血管保护作用.进一步探讨PPAR对心血管疾病的保护作用,可能为噻唑烷二酮类药物治疗糖尿病心血管并发症提供新的理论基础,也可能为心血管疾病药物治疗提供新的治疗靶点.     

蒲黄总黄酮对3T3-L1脂肪细胞过氧化物酶体增生物激活受体家族mRNA基因表达的影响

目的：观察蒲黄总黄酮（Pollen Typhae total flavones．PTF）对脂肪细胞糖脂代谢和过氧化物酶体增生物激活受体（peroxisome proliferator—activated receptor，PPAR）家族基因表达的影响，并分析其改善胰岛素抵抗的可能机制。方法：蒲黄总黄酮干预3T3-L1脂肪细胞，实时定量荧光多聚酶联反应检测脂肪细胞分化相关基因PPAR家族。包括PPARα、PPARγ和PPARβ／δmRNA的表达。结果：蒲黄总黄酮可上调PPARα、PPARγmRNA的表达，下调PPARβ／δmRNA的表达，与正常对照组比较，差异有统计学意义（P〈0．01）。结论：蒲黄总黄酮可能通过提高3T3-L1脂肪细胞PPARα和PPARγmRNA的表达改善胰岛素抵抗。     

胰岛素抵抗PKC作用与AA对IR防治研究

目的探讨高浓度软脂酸（palmitate，PA）诱导HepG2细胞胰岛素抵抗（insulin resistance，IR．）的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）信号通道分子机制及花生四烯酸（arachidonic acid，AA）对IR的防治作用。方法建立具有IR的细胞模型，加PKC抑制剂（chelerythrine chloride，CC）作用1h后，用蒽酮法测定细胞内糖原含量，Western blot检测胞内糖原合酶（glycogen synthase，GS）和蛋白激B（PKB）蛋白水平以探讨其对胰岛素信号通路的影响；探讨从对PA引起IR的防治机制。结果分组用与不用CC作用HepG2细胞1h，再加胰岛素刺激，PA组与本组未加CC时相比，磷酸化的GS（P-Ser641 GS）蛋白水平显著减少（P〈0．05），而PA组磷酸化的PKB（P-Ser473 PKB）蛋白水平和糖原含量与control组比较都有显著增加（P〈0．05）；PA＋从组加与不加cc相比，糖原含量减少，Western blot结果显示P-Set641 GS蛋白水平略有增加但无统计学意义（P〉0．05），P—Ser473 PKB蛋白水平没有明显变化（P〉0．05）。结论在PA诱导的肝细胞IR方面PKC起着重要作用，它能抑制PKB和GS的活性而减少糖原合成；从能改善PA引起的IR，其分子机制之一可能是减少了PKC的过度激活。而减少对PKB抑制、增加GS的活性使糖原合成增加所致。     

化痰泄浊方对脂肪肝模型大鼠胰岛素抵抗及瘦素的影响

目的:探讨化痰泄浊方对大鼠脂肪肝的作用.方法:将SD大鼠随机分为5组:正常对照组、模型组、东宝肝泰组、化痰泄浊方高剂量和低剂量组.用高脂饮食联合四环素腹腔注射法制作大鼠脂肪肝模型,观察大鼠肝脏组织的病理变化,并检测肝功能、血清瘦素、胰岛素抵抗指数,以及肝匀浆甘油三酯(triglyceride,TG)和游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)的含量.结果:各用药组的血清瘦素、胰岛素抵抗指数及肝匀浆FFA、TG含量均显著低于模型组(P<0.01),且化痰泄浊方组的抗脂肪肝作用显著优于东宝肝泰组(P<0.05).结论:化痰泄浊方治疗脂肪肝的作用机制主要为促进脂质代谢、改善胰岛素及瘦素抵抗.     

代谢综合征患者胰岛素抵抗与游离脂肪酸的变化及非诺贝特的干预

目的观察代谢综合征（MS）患者胰岛素抵抗（IR）和游离脂肪酸（FFA）的变化及非诺贝特对其影响。方法入选30例MS患者，给予非诺贝特治疗12周，采用放射免疫法和酶比色法测定治疗前后空腹血清胰岛素和FFA水平及空腹血糖、血脂，计算IR指数。另选30例正常人作为对照。结果MS患者HOMA—IRI和FFA较正常人明显升高（P分别〈0．01和〈0．05）。经非诺贝特干预后，高密度脂蛋白胆固醇明显升高（P〈0．01），甘油三酯、IR指数、FFA均明显下降（P分别〈0．01，〈0．01及〈0．05）。结论非诺贝特能够明显降低MS患者血清甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平，改善IR，其机制可能与降低血清FFA浓度有关。     

胰岛素抵抗在非酒精性脂肪肝发病中的作用

目的 探讨胰岛素抵抗(IR)在非酒精性脂肪性肝病(NAFID)发病中的作用. 方法 将18只Wistar大鼠按随机我组设计分为正常对照组(normal control,NC组)、饱和脂肪酸组(saturated fatty acid,SFA组)、不饱和脂肪酸组(unsaturated fatty acid,USFA组).观察空腹血糖(HPG)、空腹胰岛素(FINS)、血浆游离脂肪酸(FFA)、转氨酶(ALT)、肝匀浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、丙二醛(MDA)、甘油三酯(TG)及肝脂肪变程度,采用放射免疫法测定TNF-α、FINS,计算胰岛素抵抗指数(ORI). 结果 SFA组和USFA组血浆FFA、IRI、肝匀浆TNF-α、MDA、TG与正常对照组比较均明显增高,有统计学差异;与正常组比较,饱和组ALT显著增高,有统计学差异.三组血糖无统计学差异. 结论 IR在NAFLD形成过程中发挥重要作用.