防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论的研究进展

目的：阐述防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论的最新研究进展。方法：查阅近年来国内外相关文献资料进行整理归纳。结果与结论：体外MPC测定、体外药效学研究、动物感染模型、人体内研究验证了MSW理论，防耐药突变体选择浓度和耐药突变选择窗理论为评价细菌耐药新的重要指标。     

耐药突变选择窗与抗感染药物防突变浓度

防变异浓度 (MPC)是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度 ,MPC与MIC(最小抑菌浓度 )的浓度范围为突变选择窗 (MSW )。当血清或组织液药物浓度低于MIC时 ,治疗无效但也不会导致细菌耐药突变体的富集 ;超过MPC时细菌要生长须同时具备两种或以上突变 ,因而不仅治疗成功并且也很难出现耐药突变体的选择性扩增 ;处于窗内时将选择出耐药突变菌 ,即使临床治疗成功率很高。该理论为有效抑制细菌耐药及制定抗菌药物应用策略提供了新的思路和参考依据。     

防细菌耐药突变浓度理论文献计量分析

目的：采用文献计量学的方法分析防细菌耐药突变浓度理论（MPC）的研究进展,旨在为抗菌药物防耐药的深入研究提供参考。方法：电子检索Medline、Embase、Science Citation Index（SCI）、《中国医院知识仓库》、《中文科技期刊数据库》1999年1月–2010年3月国内外公开发表的文献,利用EndNote软件进行分类整理,然后对其发表年份、作者、研究机构、国别、研究内容等进行计量分析。结果：经各数据库检索去除重复文献后纳入国内外MPC相关文献270篇,其中,英文203篇,中文67篇。论著156篇,综述63篇,会议论文43篇。第一篇报道在1999年,2004年发表最多。加拿大的皇家大学医学院是发文量最多的机构,国内解放军总医院呼吸科发文量居第一位。从内容上看,关于MPC理论的研究以体外实验和动物实验为主,1篇文献是关于MPC理论临床验证的文章。研究最多的菌种是金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌。结论：MPC新理论的研究日益受到全球范围的广泛关注,研究内容愈加深入。     

氟喹诺酮药物对金黄色葡萄球菌同源耐药突变株的耐药突变选择窗研究

目的通过测定不同氟喹诺酮（FQ）药物对同源金黄色葡萄球菌耐药突变株的MIC和防耐药突变浓度（mutant prevention concentration。MPC），分析不同药物的抗菌活性及限制耐药突变株选择的能力。方法分别采用环丙沙星和加替沙星琼脂平板筛选金黄色葡萄球菌ATCC25923同源的第一步和第二步耐药突变株。采用琼脂平板稀释法测定各耐药突变株的MIC和MPC。计算选择指数（MPC／MIC）。结果加替沙星和莫西沙星对金黄色葡萄球菌ATCC25923第一步耐药突变的MPC值（1—2μg／ml）明显低于环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星（4—16μg／m1），以上5种FQ药物对第一步耐药突变的MPC值和选择指数分别为ATCC25923的2—8倍和1-4倍。加替沙星和莫西沙星对第二步耐药突变的MPC值为8—16μg／ml。结论对于金黄色葡萄球菌ATCC25923同源的第一步耐药突变株。加替沙星和莫西沙星限制下一步耐药突变株选择的能力强于环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星，结合药动学参数，环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星很容易选择出下一步耐药突变株；而加替沙星和莫西沙星则能够限制下一步耐药突变株的选择。对于第二步耐药突变株，加替沙星和莫西沙星则很容易筛选出对这两种药物也耐药的菌株。临床上为延长加替沙星和莫西沙星的应用时间，对于已对左氧氟沙星耐药的菌株应避免应用加替沙星和莫西沙星单药治疗。     

抗菌药物防细菌耐药突变浓度理论及研究进展

目的：阐述防耐药突变浓度（MPC）和耐药突变选择窗理论（MSW）及该理论最新研究进展。方法：查阅近10年来国内外相关文献资料进行整理归纳。结果与结论：通过近年报道的体内外实验结果证明MPC和MSW是评价抗菌药物防细菌耐药能力的新指标。在应用抗菌药物时,应尽量缩小突变选择窗,力争遏制和延缓细菌耐药突变。除选择更理想的药物、调整药物剂量外,联合用药在理论上讲也是一条安全、有效的用药途径。AUC24/MPC,Cmax/MPC作为防止耐药突变的预测指标优于AUC24/MIC。根据防耐药突变理论选择应用抗感染药物为延缓耐药提出了新的策略。     

对抗菌药物防突变浓度及突变选择窗两概念的探讨与思索

防突变浓度（MPC）及突变选择窗（MSW）是由ZhaoX等近几年提出的防耐药变异的新概念。结合文献,本文对MPC及MSW几个相关问题进行了探讨,并简单综述了抗菌药物防耐药变异应用策略。     

抗菌药物防突变浓度理论与研究进展

目的:综述抗菌药物防突变浓度理论及其近年研究进展。方法:通过查阅国内外相关文献。结果:防突变浓度理论对限制耐药突变菌株选择性富集扩增有一定的临床意义。结论:防突变浓度理论在临床用药、新药开发以及评价药物疗效方面有一定的指导作用,但在体内研究等方面需进一步深入研究。     

基于突变选择窗理论的新型药代动力学/药效学模型的研究进展

目前,因为抗生素过度使用而导致的耐药菌株蔓延问题得到了广泛的关注。以防耐药突变浓度(MPC)和突变选择窗(MSW)理论为基础的新型药代动力学/药效学(PK/PD)模型,与旧的模型相比,可以通过关闭或缩小突变选择窗的方式有效地防止耐药突变菌株的产生。本文围绕突变选择窗、防耐药突变浓度的基本概念和原理及其在指导新型PK/PD模型建立方面的应用展开综述,为该模型在指导抗生素药物的合理应用及遏制耐药突变菌的出现提供一定的参考依据。     

左氧氟沙星联合头孢哌酮舒巴坦对铜绿假单胞菌突变选择窗的影响

目的 在体外研究左氧氟沙星(LVX)联合头孢哌酮舒巴坦(SCF)对铜绿假单胞菌突变选择窗(MSW)的影响,为防止细菌耐药的产生提供依据.方法 采用琼脂二倍稀释法,测定LVX与SCF单用及联用时,对临床分离10株铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度(MIC)和防耐药突变浓度(MPC),计算选择指数(SI=MPC/MIC).结果 LVX单用时,LVX对铜绿假单胞菌的SI值为16~64,LVX和SCF联用时,LVX对铜绿假单胞菌的SI值为8~32.两药联合使用后LVX对铜绿假单胞菌的SI值显著低于LVX单用(χ2=11.88,P<0.05).结论 LVX与SCF联合使用可降LVX单用对铜绿假单胞菌MPC,缩小MSW,减少耐药菌产生.     

氟喹诺酮类药物对粪肠球菌的防耐药突变浓度研究

目的通过测定4种氟喹诺酮类药物(FQ)对粪肠球菌ATCC29212及其同源耐药突变体、粪肠球菌临床分离株的最低抑菌浓度(MIC)、防耐药突变浓度(MPC)和突变选择窗(MSW),比较其抗菌活性及防耐药突变的能力。方法采用4种FQs(环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星)筛选粪肠球菌ATCC29212同源的第一步耐药突变体,用加替沙星筛选第二步耐药突变体;采用琼脂二倍稀释法测定粪肠球菌ATCC29212及其同源耐药突变体、粪肠球菌临床分离株的MIC、暂定MPC(MPCpr)和MPC,并计算MIC90、MPCpr90、选择指数SI(MPCpr90/MIC90及MPC/MIC)。结果加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星和环丙沙星对粪肠球菌ATCC29212的MPC分别为1.2、1.2、5.6和6.4μg/m L,选择指数分别为3.4、6、8和8;对30株环丙沙星敏感的粪肠球菌临床分离株的MPCpr90分别为2、1、4和4μg/m L,选择指数分别为4、4、8和8;而加替沙星和莫西沙星对15株环丙沙星中介耐药株的MPCpr90分别为32和16μg/m L,选择指数均达到了32。4种FQs药物对ATCC29212第一步耐药突变体的MIC及MPC值均较其源菌株升高;加替沙星和莫西沙星对第二步耐药突变体的MPC已高达32μg/m L;加替沙星、莫西沙星和左氧氟沙星对第一步耐药突变体的MSW较源菌株增宽。结论对于粪肠球菌临床分离株、ATCC29212及其同源的耐药突变体,加替沙星和莫西沙星的抗菌活性均高于左氧氟沙星和环丙沙星,且加替沙星和莫西沙星限制粪肠球菌耐药突变体被选择出来的能力强于左氧氟沙星和环丙沙星,结合药动学参数,加替沙星和莫西沙星能限制下一步耐药突变株的产生,而环丙沙星和左氧氟沙星则很容易筛选出下一步耐药突变株。但对于第二步耐药突变株,加替沙星和莫西沙星则很容易筛选出对这两种药物也耐药的菌株。因此,临床上为延长加替沙星和莫西沙星的使用寿命,对于环丙沙星非敏感的菌株应避免应用加替沙星和莫西沙星单药治疗。     

氟喹诺酮类药物对金黄色葡萄球菌及其耐药突变体的耐药性研究

目的:研究5种氟喹诺酮类药物(FQ)对金黄色葡萄球菌ATCC29213及其同源耐药突变体的最低抑菌浓度(MIC)、防细菌耐药突变体选择浓度(MPC)和突变选择窗(MSW),比较其防耐药变异能力,了解细菌对FQ耐药的发生发展过程。方法:肉汤法富集1010CFU.ml-1金黄色葡萄球菌ATCC29213,采用平板稀释法测定莫西沙星、加替沙星、司帕沙星、左氧氟沙星和环丙沙星对金黄色葡萄球菌ATCC29213及筛选的耐药突变体的MIC、暂定MPC(MPCpr)和MPC。结果:莫西沙星、加替沙星、司帕沙星、左氧氟沙星和环丙沙星对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MPC分别为0.2、0.3、0.3、1.4、3.2μg.ml-1。选择指数(MPC/MIC)分别为6.5、4.8、9.7、11.2、12.8。5种氟喹诺酮类药物筛选的第一步突变体对筛选药物的MIC较ATCC29213升高2~8倍。左氧氟沙星筛选的第二步突变体的MIC较第一步突变体又升高8~16倍。所有突变体的MSW边界都较其源菌株明显升高。结论:莫西沙星、加替沙星限制金黄色葡萄球菌耐药突变菌体选择的能力强于司帕沙星、左氧氟沙星和环丙沙星。金黄色葡萄球菌对FQ药物产生耐药是逐步发生的。第一步耐药突变体的产生,使筛选出下一步耐药突变体的几率明显增大,从而导致耐药菌的富集和扩散。     

肺炎克雷伯菌对左氧氟沙星耐药的分子机制

目的：研究左氧氟沙星（levofloxacin,LVF）不同给药剂量和给药时间情况下,肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae,Kp）耐药变化的分子机制。方法：建立Kp肺部感染小鼠模型,各组小鼠分别采用30,60,90 mg·kg^-1剂量LVF,连续治疗7 d;筛选并培养LVF给药及停药后不同时间的耐药突变Kp菌株,采用限制片段长度多态性-聚合酶式链反应法或PCR后直接测序的方法,检测Kp菌株耐药基因的变化。结果：LVF治疗后,15和90 mg·kg^-1剂量组分离的Kp菌株突变率低;30和60 mg·kg^-1剂量组,Kp菌株突变率升高;LVF给药及停药后不同时间,15和90 mg·kg^-1剂量组均未检测到耐药基因gyrA、gyrB、parC和parE的突变和qnrA、qnrS和aac（6’）-Ib-cr;30和60 mg·kg^-1剂量组,给药5、7 d及停药后1、3 d,分别检测到qnrA、qnrS和aac（6’）-Ib-cr。结论：LVF 90 mg·kg^-1剂量组有效率高而耐药率低。根据以MPC为基础的PK/PD参数指定给药方案,可在获得满意治疗效果的同时,降低Kp对LVF的耐药。     

氨苄西林和安普霉素对禽源沙门菌的体外联合效果和耐药突变选择窗的研究

摘要：目的 探讨氨苄西林(ampicillin, AMP)和安普霉素(apramycin, APR)联合是否能增强对禽源沙门菌的抗菌效果,以及能否缩小甚至关闭AMP对沙门菌的耐药突变选择窗(mutant selection window, MSW)。方法 以ATCC 25922为质控菌,对22株禽源沙门菌用棋盘稀释法进行AMP和APR的联合药敏试验,并以部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index,FICI)评价联合效果,挑选其中2株菌用试管法进行杀菌动力学试验并绘制时间-杀菌曲线;挑选6株菌进行不同加药顺序的联合药敏试验;对其中10株用琼脂稀释法进行AMP单药和联合用药的防耐药突变浓度(Mutation Preventive Concentration, MPC)测定,以选择指数(selection index,SI)和MSW范围来评价防突变效果。结果 22株菌的联合药敏试验中相加效应占56.52%,协同效应占43.48%;杀菌动力学试验的2株菌在第4小时的联合用药组菌落对数值较最有效的单药组分别减少了3.10和1.94 lgCFU/mL;不同加药顺序试验的配对t检验结果为P>0.05,无显著性差异;MPC的测定试验中,SI值≥1的菌株的MSW范围明显缩小甚至关闭。结论 AMP和APR对禽源沙门菌的体外联合效果较好,且能有效缩小AMP对沙门菌的耐药突变选择窗,不同加药顺序对联合用药效果无影响。     

2种氟喹诺酮类药物对临床分离金黄色葡萄球菌突变选择窗的影响

目的通过测定左氧氟沙星及莫西沙星对金黄色葡萄球菌临床分离菌株防突变浓度(MPC),比较氟喹诺酮类对金黄色葡萄球菌突变选择窗(MSW)的影响,为临床合理使用抗菌药物,防治细菌耐药产生提供依据。方法采用标准琼脂二倍稀释法测定2种氟喹诺酮药物对38株临床分离的金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌质控菌株ATCC25923的最低抑菌浓度(MIC),采用肉汤法富集3×1010CFU.mL-1的金黄色葡萄球菌测定2种氟喹诺酮药物MPC,计算MPC50、MPC90、MPC/MIC。结果左氧氟沙星对38株金黄色葡萄球菌的MPC90、MPC90/MIC90分别为16 mg.L-1、8,莫西沙星分别为2 mg.L-1、4;结合药物动力学参数莫西沙星400 mg.次-1,1次.d-1,其Cmax/MPC90、AUC/MPC90分别为2.3、18,左氧氟沙星500 mg.次-1的Cmax/MPC90、AUC/MPC90明显高于300 mg.d-1组,分别为0.5、2.4。结论对金黄色葡萄球菌的临床分离菌株莫西沙星比左氧氟沙星MPC90低,MSW窄,防突变能力更强。左氧氟沙星500 mg.次-1,1次.d-1,能够提高左氧氟沙星的防突变能力。     

左氧氟沙星联合万古霉素缩小金黄色葡萄球菌耐药突变选择窗的初步研究

目的:在体外初步探讨联合用药可缩小单药对细菌的耐药突变选择窗(MSW),为临床合理使用现有抗菌药物,防止细菌耐药产生提供理论依据。方法:应用肉汤法富集1010CFU/mL细菌,琼脂平板二倍稀释法测定左氧氟沙星、万古霉素单药和两药联用对金黄色葡萄球菌ATCC29213的最低药物浓度(MPC)和MSW。结果:左氧氟沙星、万古霉素单药对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MSW分别为16和64。万古霉素和左氧氟沙星联合用药(1MIC 8MIC,2MIC 4MIC)使左氧氟沙星单药对ATCC29213的MSW缩小2～4倍。左氧氟沙星联合万古霉素用药(1MIC 16MIC,2MIC 8MIC)使万古霉素对ATCC29213的MSW缩小4～8倍。结论:万古霉素和左氧氟沙星联合用药可缩小各自单药对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MSW。     

细菌生物膜形成与细菌耐药机制研究进展

细菌生物膜是一个具有结构性、协调性和功能性的高度组织群体,其相关感染因为对抗生素的耐药性成为临床难治性感染的重要原因之一。本文参阅近年来国内外研究结果,介绍了细菌生物膜的结构及特性,重点讨论其形成发展,抗生素耐药机制及防治策略方面的研究进展,对于寻找有效控制手段,指导临床合理用药和开发新药有重要意义。