吡酮酸类抗菌药物定量构效关系研究新进展

日本学者古贺等应用定量构效关系(QSAR),于1978年成功地发现了具有优越活性和抗菌谱的新一代吡酮酸类抗菌药诺氟沙星。这一发现不仅极大地推动了该类药物的飞速发展,而且再一次证明了QSAR在新药研究中的重要作用,同时也促使人们不断地对该类药物进行深入的QSAR研究。随着该类化合物的大量合成以及生物活性的评价,发现虽然有的取代基超出了古贺等通过QSAR总结出的最佳取代范围,不仅仍显示出良好的抗菌活性和抗菌谱,同时药代动力学性质得到了改善。为此,以古贺等人的工     

吡酮酸类抗菌药物的构效关系

众所周知,凡具有1,4-二氢-4-氧-3-羧酸(1)基本骨架的化合物均称为吡酮酸(Pyridonecarboxylic Acid,PCA),因为在含有此基本骨架的几种杂环体系中,发展最快,取得成就最大,出现的优秀品种最多的当属具有4-喹诺酮-3-羧酸(2)母环结构者,故人们也常把该类药物称为喹诺酮类(Quinolones)抗菌药。     

吡酮酸类抗菌药物构效关系研究的新进展

萘啶酸于1963年应用于临床以来,由于构效关系研究的不断深入,才推动了吡酮酸类抗菌药物的发展。氟哌酸(1a)、氟啶酸方便等优点而为世人所瞩目,国内已有介绍。以往构效关系的研究结果表明:A环的4-吡啶酮-3-羧酸是这类抗菌药物具有生物活性所必须的基因;1一位烷基的体积大小     

吡酮酸类抗菌药物5,8—位的构效关系

自萘啶酸发现以来,为得到更优秀的高效、广谱、安全的吡酮酸类抗菌药,人们对它进行了大量的化学修饰及构效关系研究,这些研究多集中于N-1、C_6、C_7位,对此我们已进行了系统总结。当时可供评价5,8-位构效关系的系统资料不多,而近年这方面的研究有了若干长足的进展。为进一步推动该类药物的发展,合成并筛选出更有特点的新品种,有必要对5,8-位的构效关系再进行补充总结如下。     

氟吡酮酸类抗菌药物研究进展

众所周知,由于吡酮酸类抗菌药物具有作用于细菌DNA旋转酶的独特作用机制,与其它抗生素之间无交叉耐药性,既可口服又可注射,毒副作用小,自然耐药频率低等特点,近年仍是抗感染化疗药物中最活跃的研究领域之一。自1978年氟哌酸问世以来,短短十年,又出现了大量活性更强、抗菌谱更广或更具特点的新衍生物,取得极大进展。仅已进入临床前药理研究的,包括正在进行临床研究和已上市的第三代品种在内,据不完全统计,已有45个(图1、表六)。这些品种各有特色,它们的发现,构成了该类药物研究、开发的黄金时代。     

吡酮酸类抗菌药物作用机理研究

一、前言毗酮酸类抗菌药物是一类以1,4-二氢-4-氧吡啶-3-羧酸为基本结构的化合物(1)。1962年美国的Lesher等人报道合成了第一个吡酮酸类化合物萘啶酸,1963年应用于临床。由于萘啶酸在化学结构上与已知的抗感染药物完全不同,且具有独特的抑制细菌     

吡酮酸类抗菌药物的回顾与展望

随着广谱抗菌素广泛用于感染性疾病之后,各种耐药菌株逐年增多,针对临床上这种迫切需要解决的问题,人们从合成新药方面进行了对症找药的研究,已开发出了吡酮酸类抗菌药物。吡酮酸类抗菌药物口服易吸收。抗菌谱广,无交叉耐药性,是头孢菌素类药物强有力的竞争者,它的开发研究最引人注目。为对该类药物有一个全面的认识,本文特对其开发研究过程作一简介。     

吡酮酸类抗菌药物研究的新进展及其合成

氟取代吡酮酸类抗菌药物的相继出现,使该类抗菌药物的研究进入了一个新阶段。氟哌酸、氟啶酸、氟嗪酸等已为国内所熟知,由于抗菌谱广,抗菌作用强,与其它抗生素之间没有明显的交叉耐药性,完全可以和第三代头孢菌素相比美。头孢菌素类的侧链与尾链愈演愈繁,其成本随之愈来愈高,使之难     

喹啉酮酸类抗菌药物

在六十年代出现了4-喹啉酮-3-羧酸类(奥啉酸)萘啶类(萘啶酸)及吡啶并嘧啶类(吡嘧酸、吡哌酸)抗菌药物,由于它们对革蓝氏阳性菌和革蓝氏阴性菌均具高度抗菌活性,引起对这类药物研究的很大注意.在这类药物中占特殊重要地位的是奥啉酸,其     

氟喹诺酮类抗菌药物的构效关系与研究新进展

本文就氟喹诺酮抗菌药物的构效关系作一综述;简述临常用的氟喹诺酮类抗菌药物构效主氟喹诺酮类抗菌药物研究的一些新进展。     

吡酮酸类抗菌药物的研究——Ⅸ.若干吡酮酸类化合物前药的研究

合成了氟哌酸、环丙氟哌酸和氟啶酸的N-烷基化、羧基酯化或既烷基化又酯化的衍生物22个,并对其体内活性进行了研究。化合物ⅢAa,b,e;ⅢBa,e;ⅣA和ⅣB的ED₅₀分别为2.30,8.48,4.28,2.77,4.46,5.68和0.75(mg/kg)。     

吡酮酸类抗菌药物在消化系统细菌性感染中的应用

本文仅对吡酮酸类药物在消化系统感染的治疗中的特点、临床疗效以及应注意的一些问题的概述。     

三唑类抗真菌药物构效关系

综述三唑类抗真菌药物的构效关系，介绍新结构类型的三唑类抗真菌药物。为进一步探讨该类药物的结构优化，开发更多更新的广谱、高效、低毒的抗真菌药物，提供研究思路。     

定量构效关系的解析和药物设计

前言为有效地进行新药开发,可考虑两种方法,一种是阐明与药物显效有关的机体结构功能,并在此基础上设计药物分子;另一种是在机体内药物显效的过程不明时,将已知化合物的构效关系列出数学式,并用以进行药物分子的设计。前一方法由于对象是复杂的机体,如取得成功,成果虽然很大,但通常技术和时间方面困难很多,着手进行的方法也各不相同,本文不予讨论。与此相反,后一方式系用计算机对现存的大量化合物的活性资料进行解析,定量地得出经验的构效关系,如果在机体方面主要因素可认为几乎相同的限     

6,8—二氟喹诺酮类抗菌药物的构效关系研究

研究了１０个６，８－二氟喹诺酮类抗菌药在Ｎ１和Ｃ７位取代基的结构与抗菌活性的关系。结果表明，Ｎ１取代基除了必须符合适当的ＳＴＥＲＩＭＯＬ长度外，还要有一定的脂溶性；Ｃ７位取代基主要是脂溶性因素影响化合物的抗菌活性。     

6,8-二氟喹诺酮类抗菌药物的构效关系研究

研究了10个6,8-二氟喹诺酮类抗菌药在N1和C7位取代基的结构与抗菌活性的关系。结果表明,N1取代基除了必须符合适当的STERIMOL长度外,还要有一定的脂溶性;C7位取代基主要是脂溶性因素影响化合物的抗菌活性。     

鹿蹄素类化合物的抗菌定量构效关系研究

目的 研究鹿蹄素类化合物的抗菌定量构效关系。方法 以鹿蹄素为先导化合物,采用聚类分析法,合成了12个新氢醌化合物。选取金葡萄球菌84184为活性常数提取的致病菌。结果 所得Hansch法定量构效关系方程为：lg1/MIC=0.035 0 π- 0.015 3 π²+0.178 4 σ+0.002 0 MR-1.621 3 I+4.441 5,n=13,r=0.808 9,F=2.65(α=0.05)。以未经回归统计分析的异丙基氢醌进行验证,发现该方程对化合物的活性预测有一定的参考意义。通过挑选作用显著的参数,发现指示变量I与抗菌活性的58%相关,从而提出：氢醌类化合物是通过氧化还原的反应而显示其抗菌活性的作用机理。结论 本实验对进一步寻找更有效的鹿蹄素衍生物和阐明其作用机理,提供了一定的线索和依据。     

鹿蹄素类化合物的抗菌定量构效关系研究

目的研究鹿蹄素类化合物的抗菌定量构效关系。方法以鹿蹄素为先导化合物,采用聚类分析法,合成了12个新氢醌化合物。选取金葡萄球菌84184为活性常数提取的致病菌。结果所得Hansch法定量构效关系方程为：1gl／MIC＝0．0350π-0．0153π^2＋0．1784σ＋0．0020MR-1．6213 I＋4．4415,n=13,r=0．8089,F=2．65（α=0．05）。以未经回归统计分析的异丙基氢醌进行验证,发现该方程对化合物的活性预测有一定的参考意义。通过挑选作用显著的参数,发现指示变量I与抗菌活性的58％相关,从而提出：氢醌类化合物是通过氧化还原的反应而显示其抗菌活性的作用机理。结论本实验对进一步寻找更有效的鹿蹄素衍生物和阐明其作用机理,提供了一定的线索和依据。     

左氧氟沙星衍生物抗菌活性的定量构效关系研究

用分子力学和量子化学方法对左氧氟沙星衍生物进行构象优化和量化计算，计算左氧氟沙星衍生物的结构参数，同时对这些量化参数进行偏最小二乘和岭回归分析，并建立了定量构效关系(QSAR)模型。结合模型阐述了左氧氟沙星衍生物的抗菌机理，分析改进其抗菌活性的结构要求。为进一步改进左氧氟沙星衍生物的抗菌活性提供了一定的理论思考。