PDE4抑制剂FCPR03对缺血性脑损伤的保护及其机制

目的磷酸二酯酶4(PDE4)是用于治疗缺血性脑损伤的潜在靶点。然而,PDE4抑制剂致恶心和呕吐的副作用限制了其临床应用。FCPR03是本课题组合成的新型PDE4抑制剂,不具致恶心呕吐的副作用。本研究旨在探讨FCPR03对缺血性脑损伤神经元损伤及其潜在信号通路的影响。方法在HT-22神经元细胞和原代皮质神经元中构建氧糖剥夺(OGD)模型,考察FCPR03对细胞凋亡、细胞内活性氧(ROS)、线粒体膜电位(MMP)和ATP水平的影响。使用蛋白激酶B(AKT)抑制剂MK-2206和β-catenin si RNA探究FCPR03保护缺血性脑损伤的潜在通路。结果 FCPR03剂量依赖性地保护OGD诱导的HT-22神经元细胞和原代皮质神经元凋亡,FCPR03也恢复了OGD影响的ROS,MMP和ATP水平。FCPR03能增加AKT和糖原合成酶激酶-3β(GSK3β)的磷酸化水平以及下游β-catenin的水平。而使用MK-2206和β-catenin si RNA能有效阻断FCPR03的保护作用。与体外实验一致,FCPR03能减少MCAO后大鼠的梗死体积和缺血半暗带区的神经元凋亡,并改善神经行为。此外,FCPR03能增加脑缺血再灌注后大鼠缺血半暗带中磷酸化AKT,GSK3β和β-catenin的水平。结论 FCPR03对脑缺血脑损伤具有治疗潜力,其作用可能是通过激活AKT/GSK3β/β-catenin通路介导的。     

选择性PDE4抑制剂Cilomilast

GlaxoSmithKline（葛兰素史克）公司的一种选择性PDFA抑制剂——cilomilast（商品名：Arifo，代号：SB-207499）在美国已进入注册前阶段。该药与H1-受体拮抗剂，如氯雷他定（loratadine）合用，可治疗呼吸系统疾病如慢性梗阻性肺炎（COPD）和哮喘，对使用沙丁胺醇无效的COPD患者电有改善其肺功能的作用。其实，2003年FDA就通知葛兰素史克公司将予以批准cilomilast，但尚需就部分争议点做进一步研究探讨。因此，公司分别在日本和欧洲开展了将cilomilast用于COPD治疗的附加Ⅱ、Ⅲ期临床研究。     

新型PDE4抑制剂roflupram抗抑郁的药效学研究

目的利用抑郁相关的行为绝望模型,进行新型PDE4抑制剂roflupram抗抑郁的药效学初筛。采用慢性不可预见性轻度应激(CUMS)抑郁大鼠模型,对其抗抑郁作用进行确证研究。通过比格犬口服给药的方式,评价roflupram致恶心呕吐等不良反应的能力。方法 (1)60只C57雄性小鼠随机分成5组,即溶剂对照、rolipram(0.5 mg·kg-1)、roflupram(0.03,0.06,0.12 mg·kg-1),腹腔注射给药30 min后,分别进行强迫游泳(FST)和悬尾实验(TST),记录不动时间,以及自主活动计数。(2)雄性SD大鼠随机分成6组,即空白组、模型组、rof-lupram(0.03,0.06,0.12 mg·kg-1)给药组、阳性对照组(es-citalopram 5 mg·kg-1)。给予慢性不可预见性应激持续5周抑郁模型复制成功后,开始给药,2周后进行行为学评价,包括敞箱实验和液体消耗实验。(3)比格犬口服给药后,观察120 min内呕吐发生的潜伏期和呕吐发生率。结果 (1)FST和TST中,roflupram各剂量组及rolipram对照组不动时间均明显减少,与溶剂对照组相比有显著性差异。各组药物处理均不影响小鼠的自主活动。(2)敞箱实验中,roflupram各剂量组及rolipram处理组大鼠的水平运动得分,垂直运动得分以及理毛次数均显著增多;roflupram及rolipram处理大鼠的糖水偏爱度均高于抑郁模型组。(3)给予经典PDE4抑制剂rolip-ram(0.5 mg·kg-1)后,比格犬在16 min内均出现呕吐反应,新型PDE4抑制剂roflupram(1.0 mg.mg-1)及溶剂组处理的比格犬在120 min的观察时间内均未出现恶心、呕吐反应。结论新型PDE4抑制剂roflupram可显著改善行为绝望模型小鼠及CUMS大鼠的抑郁样行为,同时与经典PDE4抑制剂rolipram相比,具有更少甚至可能不具有致呕吐不良反应的潜能。     

磷酸二酯酶-4的中枢功能研究进展

磷酸二酯酶-4(phosphodiesterase-4,PDE4)对细胞内环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)浓度及其下行信号传导具有重要调控作用,是近年来备受关注的新型药物治疗靶点。PDE4在中枢神经系统具有广泛表达,其4个亚型的分布和功能各具特征。国内外近期研究发现,PDE4在抑郁、认知记忆障碍、药物依赖、神经损伤等疾病进程中发挥重要作用。特异性PDE4抑制剂的研发,可为上述疾病的治疗提供新的路径。该文就近年来PDE4中枢功能的研究进展作一简要综述,并探讨其作为神经精神疾病新型治疗靶点的应用前景。     

用于治疗呼吸系统疾病的双靶点PDE3/4抑制剂研究进展

慢性阻塞性肺病和哮喘是以气道阻塞为主要表现的复杂炎症性疾病,已成为严重影响人类健康的呼吸道常见疾病。与临床单独使用PDE3或PDE4抑制剂相比,双靶点PDE3/4抑制剂具有协同的抗炎和支气管扩张作用,近年来引起广泛关注。本文综述目前处于临床前和临床研究阶段的双靶点PDE3/4抑制剂代表性研究成果,总结其最新进展及用于治疗慢性阻塞性肺病和哮喘的潜力。     

PDE4/PDE7双重抑制剂的研究进展

目的为进一步研究磷酸二酯酶抑制剂提供参考。方法对磷酸二酯酶4(PDE4)和磷酸二酯酶7(PDE7)的组织分布、生理功能、催化区域的结构特点和PDE4/PDE7双重抑制剂研发的最新进展进行综述。结果 PDE4/PDE7双重抑制剂具有显著的抗炎作用,且能够避免单一性的PDE4选择性抑制剂药物具有如恶心、呕吐等副作用。结论 PDE4/PDE7双重抑制剂有希望成为新一代的抗炎药物。     

磷酸二酯酶4研究进展

环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)对于细胞的许多功能有重要作用。磷酸二酯酶(PDEs)催化cAMP和cGMP水解开环分别生成AMP和GMP,这是细胞内降解cAMP和cGMP的唯一途径。PDEs可分为11个家族,其中有8个家族可以水解cAMP,包括能专一性地水解cAMP的PDE家族(如PDE4),和既可水解cAMP又可水解cGMP的PDE家族。PDE4同工酶主要存于在炎症细胞中。PDE4可分为A、B、C、D 4个亚家族,根据其N端的特殊结构,有长、短和超短三种形式。PDE4催化区三维结构的阐明有助于它们功能的研究和相关药物的设计。PDE4通过与其它蛋白如抑制蛋白、A激-酶锚定蛋白(AKAP)以及活化的C激酶1受体(RACK1)等相互作用使cAMP浓度区域化,选择性地调节各种细胞功能。PDE4作为一个治疗靶点,研究其选择性抑制剂具有重要的意义,可以用于治疗由炎症引起的疾病,如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿尔采末病(AD)、帕金森病(PD)和中风等由潜在的炎症引起神经元受损造成的中枢神经系统疾病。     

新型PDE4抑制剂Roflupram改善阿尔茨海默病大鼠的认知障碍及神经炎症

目的验证新型PDE4抑制剂罗氟普兰(roflupram)能否改善Aβ25-35诱导的阿尔茨海默病大鼠的学习记忆障碍,及可能的机制是否与缓解小胶质细胞激活引起的炎症相关。方法 SD大鼠双侧海马CA1区微量注射Aβ25-35(10μg)造模。动物分组包括:假手术对照组、Aβ25-35注射组、Aβ25-35注射+盐酸多奈哌齐组、Aβ25-35注射+Rolipram组、Aβ25-35注射+Roflupram低、中、高剂量。连续灌胃给药14 d后,进行Morris水迷宫实验,20 d后进行避暗实验。采用Western blot法检测海马c AMP下游信号分子(p-PKA、p-CREB),前致炎因子(i NOS、COX-2、TNF-α、IL-1β),胶质细胞激活标记物(GFAP、Iba-1),炎症相关蛋白(p-p38、核内NF-κB p65)的蛋白水平变化,并用PCR的方法分析海马内i NOS、COX-2、TNF-α和IL-1βmRNA水平的变化。结果行为学结果显示,Roflupram能明显改善由Aβ25-35造成大鼠的空间学习记忆能力和被动回避学习记忆能力障碍。分子生物学分析的结果如下:与Aβ25-35注射组比较,各药物处理后均可以使海马内p-CREB、p-PKA蛋白表达水平不同程度的升高,使NF-κB p65(核内)、p-p38、i NOS、COX-2、TNF-α、IL-1β、GFAP和Iba-1的蛋白水平不同程度的降低,i NOS、COX-2、TNF-α和IL-1βmRNA水平下降。结论 Roflupram能够改善Aβ25-35诱导痴呆大鼠的学习记忆功能障碍,该效应与抑制小胶质细胞的活化、减少炎性因子的表达,从而缓解神经炎症有关。     

RRLC-Q-TOF-MS法测定保健食品中11种PDE5抑制剂非法添加

本试验采用RRLC-Q-TOF-MS对非法添加11种PDE5抑制剂进行定性和定量检验。化合物准分子离子峰的保留时间、一级质谱和二级质谱定性;一级质谱准分子离子峰面积定量。本方法定性准确,干扰少,而且可对同分异构体进行区分。定量结果线性关系良好,11种PDE5抑制剂线性相关系数（r）均在0.99以上。样品中检出他达拉非10.6mg/粒。     

磷酸二酯酶及其抑制剂的研究进展

磷酸二酯酶(PDEs)是一类可水解细胞内第二信使环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)和环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的酶类,可调节细胞内的多种信号传递和生理活动。PDEs由11种不同的家族组成,且各家族包含不同的亚型,各个亚型在细胞内分布、表达、调节方式以及对抑制剂的敏感性均不同,参与了炎症、哮喘、抑郁、勃起功能障碍等多种病理过程的发生发展,这些特点使得PDE作为新的药物靶点得到了越来越多的关注。该文将从PDE各家族生物学特点、生理病理学意义及其抑制剂的应用作一简单综述。     

泛素-蛋白酶体抑制剂对大鼠肺纤维化的影响

目的:探讨泛素-蛋白酶体抑制剂MG-132对大鼠肺纤维化的影响。方法:45只SD大鼠随机分成对照组、模型组、干预组和治疗组。模型组和干预、治疗组大鼠气管内滴入博来霉素(5mg.kg-1)建立肺纤维化动物模型,对照组以等量生理盐水气管内滴入。干预组于第造模后第1天起给予MG-132腹腔内注射(0.1mg.kg-1.d-1),模型组和对照组注射等量生理盐水;治疗组于造模后第28天起给予MG-132(0.1mg.kg-1.d-1)腹腔内注射。于不同时间点测肺系数、肺组织行病理学检查及肺组织羟脯氨酸(HYP)含量测定。结果:干预组及治疗组肺系数及肺组织HYP含量各时间点均低于模型组(P<0.01,P<0.05),肺泡炎的程度也轻于模型组;虽然干预组和治疗组肺纤维化程度均明显重于对照组,但干预组28d和治疗组肺纤维化较模型组轻。结论:泛素-蛋白酶体抑制剂MG-132对大鼠肺纤维化有一定的干预、治疗作用。     

特发性肺纤维化治疗靶点及药物研究进展

近年来,对特发性肺纤维化(IPF)发病机制和治疗靶点的研究成为热点。一些细胞因子与IPF关系密切,其中转化生长因子-β(TGF-β)引导成纤维细胞和巨噬细胞至损伤处,直接诱发成纤维细胞转化为肌成纤维细胞并促进胶原合成;血小板源生长因子(PDGF)和碱性纤维母细胞生长因子(b FGF)与成纤维细胞增殖有关。此外,相关蛋白如赖氨酰氧化酶相关蛋白2(LOXL2)、ανβ6整合蛋白和溶血磷脂酸1受体(LPA1)等均为新的IPF治疗靶点。目前针对IPF治疗靶点的药物相继进入临床试验,吡非尼酮(Pirfenidone)为转化生长因子-β(TGF-β)抑制剂;尼达尼布(Nintedanib)为三重酪氨酸激酶抑制剂,作用于PDGF、VEGF和FGF受体;Simtuzumab是一种人源化单克隆抗体,作用于赖氨酰氧化酶相关蛋白2(LOXL2),阻断胶原交联,正处于IPFⅡ期临床试验。STX-100是一种人源化ανβ6特异性单克隆抗体,与ανβ6整合蛋白结合,阻止后者激活TGF-β。     

DPP-4抑制剂治疗糖尿病国内研究现状

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂是一类新型口服降糖药物,其通过抑制DPP-4酶活性,提高体内内源性胰升糖素样肽1（GLP-1）水平,增强肠促胰素作用进而发挥降糖作用。DPP-4抑制剂除了能有效的控制血糖水平,还能保护胰岛功能,延缓疾病进程,在临床上已被广泛用于治疗糖尿病。本文通过查阅国内相关文献及资料,对相关科研成果进行总结归纳,就DPP-4抑制剂治疗糖尿病在国内的研究状况做一综述。     

DPP-4抑制剂治疗糖尿病的临床疗效

目的探讨DPP-4抑制剂治疗糖尿病的临床疗效。方法选取2013年3月—2015年3月晋中市第一人民医院收治的84例糖尿病患者,分为对照组和观察组,每组42例。对照组患者接受双胍类(二甲双胍)药物治疗,观察组患者在对照组基础上接受DPP-4抑制剂(西格列汀)治疗。比较两组患者的临床疗效及不良反应发生情况。结果观察组患者空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2h PG)及糖化血红蛋白(Hb A1c)低于对照组,总有效率高于对照组,不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 DPP-4抑制剂治疗糖尿病的临床疗效显著,不良反应少,安全性高。     

MicroRNA-mediated knockdown of the phosphodiesterase-4D（PDE4D） enzyme reversed Aβ42-induced memory deficit in mice

OBJECTIVE Here we examined whether long-form PDE4Ds reversed memory impairment produced by Aβ1-42(Aβ42).METHODS Morris water-maze and novelty object recognition tests were used for memory measurements.Western blotting analysis was used for determination of the expression of CREB,pCREB,BDNF,IL-1β,TNF-α and NF-κB in order to explore the neurochemical mechanisms.RESULTS Aged Aβ42(0.5 μg/side) infused in bilateral dentate gyri produced memory deficits in the Morris water-maze(P<0.0001) and object recognition tests(P=0.0004) in mice.Microinfusions of lentiviral vectors containing miRNAs that target long-form PDE4D variants reversed Aβ42-induced memory deficits and concomitantly increased pCREB(P=0.0001) and BDNF(P<0.0001),and reduced inflammatory cytokines,including IL-1β(P=0.0026),TNF-α(P<0.0001),and NF-κB(P<0.0001) in the hippocampus of Aβ42-treated mice.CCONCLUSION These results suggest that long-form PDE4D variants maybe potential targets for treatment of memory loss associated with Alzheimer′s disease.     

树突状细胞：可作为免疫抑制剂的药理学靶点

免疫抑制剂大大推动了器官移植 ,并改善了自身免疫性疾病的治疗。免疫抑制剂的发展及对其作用的理解过去集中于淋巴细胞。但近期研究表明 ,免疫抑制剂通过影响树突状细胞 (DC)的主要功能而干扰早期的免疫应答。这些知识可以为不同临床背景免疫抑制药物的选择及在实验室中产生致耐性DC提供合理的理论依据。免疫抑制药理学的发展促进了自身免疫性疾病和移植物受者的治疗的进步。传统观念认为 ,淋巴细胞是免疫抑制剂的主要靶点。DC代表了一群异源的性质独特的抗原递呈细胞 (APC) ,能启动和调控免疫应答。越来越多的证据表明 ,很多免疫抑制…     

DPP-4抑制剂——糖尿病治疗新里程碑

糖尿病在人类历史中并不是个陌生的疾病,早在几千年前的文献古籍中就已有消渴者……每发即小便至甜"的描述.但古人对糖尿病一直没有行之有效的治疗方法,直到1922年胰岛素首次应用,使糖尿病的治疗取得了突破性的进展,糖尿病不再是无法控制的疾病,众多患者得以延续生命,第1例接受胰岛素治疗的患者甚至活到了74岁高龄.     

DPP-4抑制剂研究进展

DPP-4抑制剂是一类用于治疗2型糖尿病的口服降糖新药,可改善血糖控制,并且不会诱发低血糖和增加体重。与原有药物相比,DPP-4抑制剂在用药安全性方面具有显著的优势。本综述介绍已上市的DPP-4抑制剂及其作用机理和临床研究。