细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂曲拉西利抗肿瘤作用机制及临床研究进展

细胞周期调控异常在肿瘤发生发展过程中发挥着关键作用。细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)家族负责细胞周期调控，其中CDK4和CDK6的活化使细胞从G1期进入S期启动有丝分裂。CDK4/6的过度激活与肿瘤发生密切相关，是抗肿瘤的可能靶点之一。CDK4/6抑制剂可以通过作用于细胞周期阻滞肿瘤生长，同时影响肿瘤微环境、增强免疫活性，辅助抗肿瘤治疗。曲拉西利是一种小分子、高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂。曲拉西利在化疗前给药可将骨髓中的造血干细胞和髓系及淋巴系祖细胞暂时阻滞于G1期，降低化疗引起的细胞毒性损伤，从而保护骨髓及免疫功能。2021年2月，曲拉西利已被美国FDA首次批准在广泛期小细胞肺癌(extensive stage small-cell lung cancer, ES-SCLC)的含铂/依托泊苷或含拓扑替康的化疗方案前使用，以减少成人患者化疗引起的骨髓抑制发生率。2022年7月，国家药品监督管理局也批准了曲拉西利应用于既往未接受过系统性化疗的ES-SCLC患者。另外，研究表明曲拉西利联合化疗可显著延长转移性三阴乳腺癌患者的生存期...     

曲拉西利联合免疫联合化疗治疗晚期食管癌1例及文献分析

免疫联合化疗已成为晚期食管癌一线治疗标准方案。骨髓抑制(CIM)是肿瘤化疗最常见的毒副作用，严重的骨髓抑制常导致化疗周期的延长和化疗剂量的减少，进而降低化疗强度和抗肿瘤疗效。目前，临床上使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)刺激骨髓造血祖细胞分化治疗化疗引起的骨髓抑制。曲拉西利是一种短效、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，可从源头保护骨髓造血功能。曲拉西利已于2022年7月获批用于广泛期小细胞肺癌骨髓抑制的预防治疗。然而，曲拉西利尚未在临床上广泛应用于预防化疗引起的骨髓抑制。本文报道1例经治的晚期食管癌患者应用曲拉西利预防化疗引起的骨髓抑制的病例，以供同行参考。     

曲拉西利联合免疫联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌1例及文献分析

小细胞肺癌是肺癌中恶性程度最高的一种分型，病情进展迅速，预后差，是临床上最难治愈的疾病之一。目前，含铂化疗仍然是广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的一线标准治疗方案。足剂量化疗是获得最佳疗效的保证，一线治疗有效率达60%～80%(足剂量情况下),但化疗带来的骨髓抑制仍然是阻碍化疗的主要原因。目前，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在临床上常用于预防性升白治疗，但这种传统治疗手段可能造成骨髓造血储备功能耗竭，对患者正常骨髓造血功能产生损害。目前，曲拉西利已获批用于ES-SCLC骨髓抑制的预防治疗，能够从源头上保护造血干细胞/祖细胞(HSPCs)而起到保护骨髓的作用。本文特报道1例我科经治的ES-SCLC患者应用曲拉西利联合化疗进行骨髓保护的病例，以期提供进一步临床参考及依据。     

曲拉西利预防化疗相关骨髓抑制的药物经济学探讨

目前，化疗仍然在肿瘤综合治疗中占据着举足轻重的地位。化疗导致的骨髓抑制(chemotherapy-induced myelosuppression, CIM)是化疗最常见的不良反应，严重影响化疗质量及患者的生活质量，严重增加患者的治疗负担，同时消耗更多的医疗资源。曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制剂。临床数据显示，曲拉西利可将骨髓细胞暂时停滞在G1期降低CIM发生率，减少化疗剂量调整和延迟的比例，增加化疗的耐受性以及减轻患者经济负担。本文就目前CIM带来的危害、CIM的临床预防、CIM治疗现状以及曲拉西利预防CIM及其药物经济价值进行系统阐述及探讨，为患者选择合理的CIM预防以及治疗方案提供科学参考。     

曲拉西利用于骨髓保护的作用机制及临床研究进展

骨髓抑制(chemotherapy-induced myelosupression, CIM)是化疗药物最常见的毒性反应，80%以上的化疗药物都会导致CIM。CIM通常表现为中性粒细胞、血小板及红细胞减少等。CIM会导致化疗药物减量、延迟给药，严重影响肿瘤患者的生活质量，降低化疗的整体抗肿瘤效果。作为全球首个具有全系骨髓保护作用的药物，曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)4/6抑制剂，可将造血干细胞和祖细胞、免疫细胞等细胞周期短暂阻滞在DNA合成前期(G1期),以降低化疗引起的损伤，从而发挥骨髓保护及免疫调节的作用。2021年4月，曲拉西利在美国获批上市。2022年7月，曲拉西利在我国获批上市，首个获批适应证为“适用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的CIM的发生率”。本文拟对曲拉西利的作用机制、药动学、药物相互作用机制、临床评价及安全性等相关研究进展进行系统阐述，以期为临床实践提供进一步的参考及依据。     

不同剂量伊立替康二线治疗小细胞肺癌的临床研究

目的比较不同剂量伊立替康联合顺铂（DDP）方案二线治疗小细胞肺癌（SCLC）的近期疗效、无进展生存期及不良反应。方法 80例SCLC患者,随机分为低剂量伊立替康组（40例）和高剂量伊立替康组（40例）,分别接受低剂量伊立替康和高剂量伊立替康方案化疗。要研究终点为无进展生存期（progression-free survival,PFS）,客观反应率（response rate,RR）和不良反应。结果低剂量伊立替康组RR52.5%,中位PFS为6.2个月;高剂量伊立替康组RR 60.0%,中位PFS为5.5个月,两组PFS比较差异无统计学意义（P〉0.05）。两组主要不良反应均为骨髓抑制和腹泻,比较差异有统计学意义（P〈0.05）。结论低剂量伊立替康与高剂量伊立替康二线治疗SCLC客观疗效及PFS相当,但骨髓抑制及腹泻明显低于高剂量组。     

拓扑替康在小细胞肺癌中的应用

小细胞肺癌(SCLC)治疗新药盐酸拓扑替康(topotecan)属喜树碱类,为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,它能导致DNA复制叉断裂,该作用方式决定其不易产生耐药性.其剂量限制毒性(DLT)为中性粒细胞减少和腹泻,肝肾功能下降会降低最大耐受剂量(MTD).拓扑替康对SCLC最常用的有效剂量是1.5mg·m-2·d-1×5d.临床前实验发现,拓扑替康对耐药SCLC细胞株NCL-H82rasH的杀瘤作用比单独使用顺铂的作用强250倍,与顺铂或VP16有协同作用.临床试验结果亦证明,拓扑替康是有效的一线及二线抗肿瘤药,尤其对于既往化疗敏感而又复发处于进展期的患者及对颅内转移的症状和体征有明显的缓解作用.     

安罗替尼联合卡培他滨/替莫唑胺方案后线治疗SCLC 脑转移患者的疗效和安全性研究

目的 评价安罗替尼(Anlotinib)联合卡培他滨/替莫唑胺(CAPTEM)方案在晚期小细胞肺癌(SCLC)脑转移患者后线治疗中的疗效及安全性。方法 纳入2018年8月至2021年8月在成都市龙泉驿区第一人民医院二线化疗后进展脑转移的SCLC患者23例,后线治疗方案予Anlotinib靶向治疗联合CAPTEM方案抗肿瘤治疗。观察患者的无进展生存时间(PFS)、颅内无进展生存时间(iPFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、颅内客观缓解率(iORR),并进行单因素分析;采用COX多因素回归分析纳入患者的PFS和iPFS;采用Kaplan-Meier法进行相关数据的生存分析,评估该联合方案对晚期SCLC脑转移患者后线治疗的疗效及安全性。结果 疗效分析：23例患者中完全缓解0例,部分缓解10例,病情稳定10例,疾病进展3例;ORR为43.47%,DCR为86.95%。脑转移评估：23例患者中完全缓解0例,部分缓解11例,病情稳定10例,疾病进展2例,iORR为47.82%。患者中位PFS为6.4(5.4,7.0)个月,iPFS为6.5(5.5,7.4)个月。单因素分析：吸烟等不...     

注射用盐酸拓扑替康治疗卵巢癌临床疗效观察

目的观察注射用盐酸拓扑替康治疗卵巢癌的临床疗效。方法卵巢癌患者22例,静脉输注常规剂量拓扑替康1.2 mg/(m2.d),30 min,连用5 d,每3周重复使用。如治疗中出现骨髓抑制,可给予粒细胞集落刺激因子治疗,下一周期剂量可减少0.2 mg/(m2.d)。完成2周期后复查,化疗期间每周检查全血细胞计数至少2次,化疗前后复查CA 125血清水平。结果22例患者部分缓解(PR)4例,占18.2%,微小缓解(MR)2例,占9.1%,稳定(SD)4例,占18.2%,进展(PD)12例,占54.5%,总有效率为18.2%。结论拓扑替康治疗卵巢癌有一定的疗效,主要毒副作用为骨髓抑制,其他系统未见明显毒副作用。     

伊立替康联合顺铂治疗广泛期小细胞肺癌的临床观察

目的观察周剂量伊立替康联合顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌(SCLC)的疗效及不良反应。方法 42例经病理或细胞学诊断为广泛期SCLC患者接受伊立替康60mg/m2第1、8、15天,顺铂25mg/m2第1-3天,每28天为1个周期,治疗2个周期评价疗效,每周期评价不良反应。结果 42例入选患者均可评价疗效。获完全缓解(CR)3例,部分缓解(PR)34例,总有效率(CR+PR)为88.09%。所有患者中位疾病进展时间为225d,中位生存时间401d。主要不良反应为Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞下降(19例,45.2%),腹泻(7例,16.7%)和恶心、呕吐(13例,31.0%)等。结论周剂量伊立替康联合顺铂一线治疗广泛期SCLC安全、有效,可作为一线化疗方案的选择。     

替吉奥联合伊立替康一线治疗晚期结直肠癌的前瞻性临床观察

目的：观察替吉奥联合伊立替康一线治疗术后复发或转移的晚期结直肠癌的疗效和安全性。方法：42例无手术指征的晚期结直肠癌患者,未接受姑息化疗,接受以下方案作为一线化疗：替吉奥40mg/m2,2次/d,口服,d1～d9;伊立替康180mg/m2,静脉滴注, d1;14d为1个周期（IRIS方案）。对患者进行密切观察和随访。结果：有40例可评价疗效,中位化疗周期数8（4～12）,部分缓解14例,稳定22例,疾病进展4例,有效率为45.0%,疾病控制率为90%。中位无进展生存期（PFS）为6.5个月（1.5～10.0个月）。主要毒副作用有皮肤色素沉着、消化道反应和骨髓抑制,多为I～II度,III度以上毒性发生率为7.1%,无治疗相关性死亡。结论：替吉奥联合伊立替康一线治疗晚期结直肠癌,应用方便,近期疗效与目前标准方案相当,毒副反应可耐受。     

盐酸拓扑替康顺铂治疗小细胞肺癌疗效观察

目的评价盐酸拓扑替康(金喜素Topotecan)联合顺铂治疗小细胞肺癌(SCLC)的疗效和不良反应。方法金喜素1.2mg/(m2·d)静脉滴注,第1～5天;顺铂20～30mg/(m2·d),静脉滴注,第1～3天,21天为1个周期,2～3个周期后判定疗效及不良反应。结果SCLC患者25例,完全缓解4例,部分缓解12例,稳定6例,进展3例,总有效率为64%。主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道症状。结论金喜素联合顺铂疗效较好,不良反应可耐受,可作为SCLC一线或二线用药。     

小细胞肺癌化疗及免疫治疗药物现况和进展

小细胞肺癌(SCLC)是一类具有强侵袭性的神经内分泌类肿瘤疾病。目前,化疗已成为医治广泛期SCLC的标准治疗。而顺铂或卡铂联合依托泊苷或伊立替康的化疗方案作为SCLC一线治疗方案已延续几十年。二、三线化疗相关研究进展缓慢,且缺少复发性SCLC三线或后线治疗药物。而在后线治疗方案中研究最多、临床试验最丰富的为免疫治疗类药物,因此本文对SCLC化疗及免疫治疗的现况及进展进行综述。     

小细胞肺癌的临床用药方案现状及潜在靶点药物治疗方案新进展

小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，恶性程度高，异质性和侵袭性均较强。依托泊苷联合铂类是广泛期SCLC标准一线治疗的基础，但存在易耐药、易复发的问题。近年来，新型免疫药物和新型细胞毒性药物的出现在一定程度上提高了SCLC患者的生存率，为复发/难治型SCLC患者带来了治疗希望。本文通过综述SCLC临床用药方案的现状和潜在靶点药物治疗方案的新进展发现，目前SCLC一、二、三线方案包括依托泊苷+卡铂、阿替利珠单抗+依托泊苷+铂类药物、阿得贝利单抗、拓扑替康、多西他赛等，作用靶点主要集中在拓扑异构酶Ⅱ/Ⅰ、DNA、免疫检查点分子程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1、微管蛋白等；潜在靶点药物治疗方案包括阿立塞替+紫杉醇、洛伐妥珠单抗、APG-1252等，作用靶点主要集中在DNA损伤应答通路和免疫通路，可通过极光激酶A等多种潜在靶点来发挥抗肿瘤作用，实现延长患者生存期的治疗目标。     

对1例晚期直肠癌患者的药学监护

1例27a女性患者,直肠癌姑息术后,4周期OLF方案化疗2月余,因疾病进展入院。临床药师指导患者正确服用止痛、降酶、保肝、抗肿瘤药物,并对伊立替康联合卡培他滨所致的乙酰胆碱综合征、延迟性腹泻、恶心、呕吐、手足综合征及骨髓抑制的预防和治疗给予监护,并提出合理化建议,同时密切观察患者肝功能,并对患者进行出院指导。     

伊立替康联合顺铂治疗晚期食管癌的临床观察

目的 评价伊立替康联合顺铂方案治疗晚期食管癌的疗效及不良反应.方法 经病理学或细胞学确诊的晚期食管癌15例,患者采用伊立替康联合顺铂进行化疗,21 d化疗1次为1个周期,2个周期后进行疗效评价,随访24个月.结果 15例患者共完成50个周期化疗,化疗后复查:部分缓解(PR)8例(53.3%),稳定(SD)5例(33.3%),进展(PD)2例(13.3%),有效率(RR)为53.3%,中位疾病进展时间5.2个月,中位生存期10.5个月.主要不良反应为延迟性腹泻和粒细胞减少.结论 伊立替康联合顺铂方案治疗晚期食管癌疗效确切,毒性反应较轻,值得临床进一步研究.     

IP方案与TP方案二线治疗小细胞肺癌的临床观察

目的本研究为比较伊立替康联合顺铂(irinotecan plus cisplatin,IP)方案与紫杉醇联合顺铂(paclitaxel plus cisplatin,TP)方案二线治疗小细胞肺癌(SCLC)的近期疗效、无进展生存期及不良反应。方法分析70例SCLC患者,随机分为两组,分别接受IP和TP方案的主治疗。要研究终点为无进展生存期(progression-free survival,PFS),客观反应率(response rate,RR)和不良反应。结果 IP组RR68.6%,中位PFS为6.5个月;TP组RR 60.0%,中位PFS为4.6个月,两组PFS比较有统计学差异(P<0.05)。两组主要不良反应均为骨髓抑制和胃肠道反应,但骨髓抑制无统计学差异(P>0.05),IP组腹泻发生率高于TP组,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 IP方案二线治疗SCLC客观疗效与TP方案相当,但PFS优于TP组,不良反应可耐受。     

伊立替康联合替吉奥三线治疗进展期胃癌临床观察

目的评价伊立替康联合替吉奥三线治疗进展期胃癌的有效性与安全性。方法 45例进展期胃癌患者,男29例,女16例,既往接受过含奥沙利铂、顺铂、紫杉类、氟尿嘧啶类药物的化疗,ECOG评分0～2分,予伊立替康(CPT-11)140 mg·m-2,d1;替吉奥胶囊60 mg·m-2·d-1,分两次口服,d1～14,28 d为一个周期,化疗2周期后按RECIST1.1标准评价近期疗效,每周期均按NCI-CTCAE3.0评价不良反应。结果 4例患者因不良反应不能耐受仅接受1个周期治疗未能评价疗效,41例可评价患者中CR:2.44%(1/41),PR:21.95%(9/41),SD:46.34%(19/41),PD:29.27%(12/41),客观缓解率(CR+PR)24.39%(10/41),疾病控制率(CR+PR+SD)70.73%(29/41)。骨髓抑制是剂量限制性毒性,其他主要不良反应为腹泻、乏力、纳差、恶心等。结论伊立替康联合替吉奥胶囊三线治疗进展期胃癌,近期缓解较好,给药方便,不良反应可耐受,值得临床进一步探索。     

拓扑替康在临床应用的研究进展

拓扑替康 (topotecan ,TPT)是新的喜树碱衍生物。TPT是DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。 1996年FDA批准治疗小细胞肺癌 (SCLC)和卵巢癌(OVC)。临床试验表明 ,TPT与顺铂和紫杉醇无交叉耐药性。TPT单药治疗SCLC的效果与目前的一线治疗方案相当。TPT单药治疗OVC的效果相同或好于紫杉醇 ,TPT单药或结合治疗作为一线药物 ,治疗SCLC和OVC进行了很多研究并得到肯定的结果。TPT是少有的能进入血脑屏障的药物之一 ,口服TPT与静脉注射效果相同 ,但有低的骨髓抑制毒性。TPT单药或结合治疗也对白血病、非何杰金病、骨髓异常增生症、选择性胰腺癌有效     

三种喜树碱类衍生物分别联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效观察

目的观察卡铂分别联合伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱，治疗经一线方案治疗失败的晚期非小细胞肺癌的近期疗效和毒副反应。方法86例晚期复发性非小细胞肺癌患者随机分为3组，A组（29例）给予卡铂350mg／m^2d1＋伊立替康60mg／m^2d1、8、15，每4周重复1次；B组（29例）给予卡铂350mg／m^2d1＋拓扑替康1mg／m^2d1～5，每3周重复1次；C组（28例）给予卡铂350mg／m^2d1＋羟基喜树碱10mg／m^2d1～5，每3周重复1次。结果伊立替康方案组有效率为28．00％、拓扑替康方案组有效率为26．92％，羟基喜树碱方案有效率为28．57％。三组不良反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应等，伊立替康组独有延迟性腹泻。结论卡铂分别联合伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱三种喜树碱类衍生物治疗经一线方案治疗失败的非小细胞肺癌的近期疗效相似，但不良反应有所不同，伊立替康独有延迟性腹泻，有待进一步临床上应用观察。