美罗培南的药动学/药效学研究及治疗药物监测研究进展

美罗培南为第2代碳青霉烯类抗菌药物,具有广谱、强效的抗菌活性,是临床上严重感染的一线治疗用药.美罗培南的消除半衰期短(约为1 h),在多种组织及体液中有大量的分布,经肾脏排泄,因此,当患者的表观分布容积或者肾功能有显著变化时,会对美罗培南的药动学参数产生显著的影响.美罗培南属于时间依赖性抗菌药物,需要其血药浓度高于致病...     

美罗培南的群体药动/药效学研究进展

目的：简述美罗培南的药动学和药效学基本特点,介绍群体药动学研究基本理论,重点阐述美罗培南的群体药动/药效学研究状况。方法：查阅近年关于美罗培南群体药动/药效学文献,提取最终模型以及给药方案,分析归纳并综述。结果：美罗培南的药动学特征是二房室模型,药效学考察% T>MIC。婴幼儿和老年人的给药方案需要调整,未来的研究将关注肾功能特殊的患者以及体液体积大的患者。结论：需要研究正常脂肪体重（NFM）与美罗培南的群体药动/药效学的关系。     

一例体外膜肺氧合及肾脏替代治疗并行患者的美罗培南药动学/药效学

目的：测定一例体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）及肾脏替代治疗（renal replacement therapy,RRT）并行患者不同时间点的美罗培南血药浓度,得出药动学参数,将浓度值与最低抑菌浓度（MIC）作比较,探讨ECMO及RRT同时进行治疗对美罗培南药动学/药效学（PK/PD）的影响。方法：选自重症监护室（ICU）的一位进行体外膜肺氧合及肾脏替代治疗的急性循环衰竭患者,按美罗培南1 g q8h,静脉滴注30 min。采用HPLC法测定美罗培南给药前和给药后0.25、0.5、0.75、1、2、4、8h的血药浓度。将测得的血药浓度代入药代动力学软件Winnonlin5.2,求出该患者的药代动力学参数。计算不同MIC值时PK/PD靶目标100%T>MIC的达标情况。结果：该患者美罗培南给药后30 min的峰浓度（Cmax）为44.94μg·mL-1,经8 h谷浓度（Cmin）为9.79μg·mL-1,0~8 h药-时曲线下面积（AUC0-8）为133.69 h·μg-1·mL-1,半衰期（t1/2）为2.68 h,表观分布容积（Vd）为33.12 L,清除率（CL）为4.38 L·h-1。当MIC为敏感值2μg·mL-1或中介值8μg·mL-1时,PK/PD靶目标100%T>MIC均达标。结论：进行体外膜肺氧合及肾脏替代治疗的急性循环衰竭患者使用美罗培南时,药动学参数发生了一定变化,但常规剂量1 g q8h/30 min延长静脉滴注能够满足抗感染的PK/PD靶目标,提示该类患者治疗初期可经验性给予常规剂量的美罗培南进行抗感染的治疗,之后根据血药浓度监测进行剂量的调整。     

影响美罗培南药动学/药效学效应的主因子分析及其常规方案用于常见革兰阴性杆菌感染的适宜性

摘要：目的:分析影响美罗培南药动学(PK)/药效学(PD)效应的主因子,探讨其常规方案用于常见革兰阴性杆菌感染的适宜性。方法:以美罗培南0.5 g q8h、1 g q8h和2 g q8h为模型方案,以50%fT>最低抑菌浓度(MIC)为PK/PD靶标,以大肠埃希菌(EC)、肺炎克雷伯菌(KP)、铜绿假单胞菌(PA)和鲍曼不动杆菌(AB)为目标菌种,以累积反应分数(CFR)为PK/PD效应指标,将药动学参数、给药参数和目标菌种的MIC分布整入PK/PD效应的数学模型(即%fT>MIC),利用蒙特卡洛模拟计算各方案在不同人群中通过0.5～3 h输注对各目标菌种的菌群达到靶标的CFR。通过敏感性分析探讨影响美罗培南PK/PD效应的主因子。结合CFR和效应的主因子及其特性探讨上述方案用于目标菌感染的适宜性。结果:影响美罗培南对EC和KP抗菌效果的主因子是个体化的药动学参数,但尽管如此,在考察的人群中(或考察的药动学参数下)即使美罗培南0.5 g q8h采取0.5 h输注也可对EC和KP达到≥90%的CFR。影响美罗培南对PA和AB抗菌效果的主因子是菌种的MIC分布。对PA,MIC分布是影响美罗培南PK/PD效应的主要因素,但并非决定因素。不论人群如何,大剂量美罗培南(2 g q8h)对PA仍可达到≥90%的CFR;但对AB,MIC分布则是影响美罗培南PK/PD效应的决定因素,即使2 g q8h也无法达到≥90%的CFR。结论:基于目前各目标菌种的MIC分布和效应影响因素的敏感性分析不同人群中美罗培南0.5 g q8h仍可用于EC和KP感染;对PA,则需采用2 g q8h;但对AB美罗培南常规方案可能无法获得良好的抗菌效果。     

美罗培南在血液肿瘤患者中的PK/PD研究及PPK模型构建

目的 探讨血液肿瘤患者使用美罗培南传统输注方案(1 g, q8h,静脉滴注0.5 h)经验性抗感染能否达到可接受的目标获得概率(PTA);并筛选影响其药动学(PK)参数的协变量,构建群体药动学(PPK)模型,为美罗培南在血液肿瘤患者中合理应用提供理论支持。方法 收集2020年12月—2021年6月期间上海交通大学医学院附属第一人民医院使用美罗培南传统输注方案经验性抗感染的血液肿瘤患者29例,每例患者在给药后采集3个点的血药浓度。利用这些稀疏采样数据,借助Phoenix 64版软件采用非线性混合效应法构建PK基础模型,根据该模型输出每例患者的药-时曲线数据,从而计算不同预设药动学/药效学(PK/PD)靶标下的PTA。再采用逐步回归法筛选影响美罗培南PK参数的协变量,构建PPK模型并进行验证。结果 只有当美罗培南对致病菌的最低抑菌浓度(MIC)≤1μg·mL^-1,且预设PK/PD靶标为游离美罗培南药物浓度超过MIC的时间大于给药间隔40%时(40%fT>MIC),PTA才能达到90%以上。协变量筛选显示血清白蛋白的水平影响美罗培南的PK参数,通过纳入该协变量,最...     

重症医学科重症感染患者美罗培南血药浓度达标情况及影响因素分析

摘要：目的:分析重症医学科（ICU）重症感染患者美罗培南血药浓度达标情况及可能的影响因素,为优化ICU重症感染患者美罗培南的给药提供依据。方法:采用回顾性研究方法,收集某院ICU 2017年1月～2020年12月使用美罗培南并监测浓度的病例资料,统计美罗培南血药浓度(Cmin)分布情况,目标浓度达标情况,分析血药浓度影响因素。结果:123例血样Cmin为（9.43±8.56）μg·ml-1,以Cmin?8μg·ml-1为目标,血药浓度达标率为50.61%;不同剂量、肌酐清除率及尿量患者的Cmin及目标浓度达标率比较,差异有统计学意义（P<0.05）。多重线性回归分析表明,美罗培南日剂量和肌酐清除率是ICU患者美罗培南Cmin的主要影响因素（P<0.05）。结论:ICU重症感染患者美罗培南血药浓度达标率较低,给药剂量、肌酐清除率对Cmin有显著影响,有必要行药物浓度监测来优化ICU重症感染患者美罗培南的给药。     

美罗培南在化脓性脑膜炎新生儿血浆和脑脊液中药动学和药效学的关联研究

目的 探讨美罗培南在化脓性脑膜炎的新生患儿血浆和脑脊液中的药动学和药效学的关联。方法 试验招募2016年5月—2021年5月在扬州大学附属医院诊断为化脓性脑膜炎的58例新生儿患者,均获得血浆样品,其中17人获得脑脊液样品。出生后2～4周的新生儿以及4～6周的婴幼儿使用8 h的剂量间隔,美罗培南使用剂量为40 mg·kg^-1,输注时间超过30 min。使用带有DIGITAL FORTRAN编译器的NONMEM软件包分析数据。超高效液相色谱联用串联质谱（UHPLC-MS/MS）测定血浆和脑脊液中的美罗培南浓度。使用最终模型估计值的蒙特卡罗模拟（n＝1 000）用于生成不同给药方案的游离血药浓度水平维持在目标菌群的最低抑菌浓度（MIC）之上的时间（fT＞MIC）占1个给药间隔的百分比（% fT＞MIC）和最小抑菌浓度（MIC）值：1、2、4、8 mg·L^-1。结果 美罗培南在血浆中的峰浓度（C_max）、曲线下面积（AUC）、清除率（CL）、表观分布容积（V_d）高于脑脊液中的各项数据,差异有统计学意义（P＜0.05）;血浆中的半衰期（t_1/2）低于脑脊液,差异有统计学意义（P＜0.05）。用蒙特卡罗模拟10 000例患者目标获得概率,随着MIC值增加,血浆目标获得概率降低;血浆中40%最低抑菌浓度（MIC）的时间百分比（40% TMIC）、60% TMIC、80% TMIC、100% TMIC目标获得概率逐渐降低。随着MIC值增加,脑脊液目标获得概率降低;脑脊液中40% TMIC、60% TMIC、80% TMIC、100% TMIC目标获得概率逐渐降低。结论 模拟试验表明,当MIC为2 μg·mL^-1时,美罗培南在血浆中的目标获得概率可以达标,其在脑脊液中的目标获得概率不能达标,治疗时需要增加美罗培南的剂量或缩短给药间隔,以达到治疗目标。     

肾功能亢进患者使用美罗培南治疗非脱羧勒克菌感染的药学监护

目的 探讨肾功能亢进患者个体化使用美罗培南抗感染治疗方案.方法 1例肾功能亢进患者因非脱羧勒克菌感染使用美罗培南治疗,临床药师查阅近年国内外有关文献,对已报道的有关肾功能亢进状态及肾功能亢进状态下药物剂量调整相关研究进行归纳和总结.结合血药浓度监测对患者治疗有效性进行评价及对剂量进行调整,做到个体化有效治疗.结果 患者...     

美罗培南在老年人体中生理药动学模型的建立与应用

目的：建立美罗培南在老年人体中生理药动学模型,为老年人临床用药提供指导。方法：查阅相关文献,获得美罗培南的药物理化性质及吸收、分配、代谢和排泄等特异参数,及健康成人和老年人美罗培南静脉注射PK研究数据。利用PK-Sim^®软件建立成人生理药动学（physiologically based pharmacokinetic,PBPK）模型并外推至老年人群体。采用平均折叠错误（mean fold error,MFE）法比较C_max、T_max、AUC_0-∞预测与实测值之间差异,以评估PBPK模型的准确性,并模拟肾功能不全的老年人群PK研究进行剂量推荐。结果：建立的美罗培南成人PBPK模型,其AUC和C_max的MFE值皆在0.5和2以内。所有老年人PBPK模型符合0.5结论：本研究建立的美罗培南成人PBPK模型可以外推至老年人群体,为老年人临床个性化用药提供参考。     

兔体内美罗培南对丙戊酸钠稳态血药浓度及药动学的影响

目的:观察兔注射美罗培南前后对稳态时丙戊酸钠(sodium valproate,SVPA)血药浓度及药动学参数的影响。方法:采用高效液相色谱法测定单用组(Ⅰ期)和合用组(Ⅱ期)兔给药后不同时间点SVPA的血药浓度。血药浓度-时间数据用非线性程序WINNONL IN拟合,求得SVPA的药动学参数。结果:合并用药后(Ⅱ期)峰值时间内SVPA血药浓度(0.5,1.5 h)比单独应用SVPA(Ⅰ期)的浓度显著降低,二者有显著性差异(P<0.05)。合并用药后(Ⅱ期)SVPA的消除半衰期(t1/2β)低于单用者(Ⅰ期),二者有显著性差异(P<0.05)。合并用药后血浓度达峰时间推迟,但与单用组比较其差异无统计学意义,其他药动学参数无显著性差异。结论:美罗培南可以使SVPA的峰浓度显著降低,而使其t1/2延长,两药合用时应注意监测SVPA的血药浓度,及时调整给药剂量。     

肥胖危重患者美罗培南PK/PD的对照研究

目的：对比重症监护室（ICU）中的肥胖患者与非肥胖患者美罗培南的PK/PD达标率,评估肥胖重症患者美罗培南剂量是否需要调整。方法：回顾性分析2017年1月~12月ICU应用美罗培南的患者,分为肥胖组（体质指数≥28 kg·m-2）38人,对照组（18.5 kg·m-2≤体质指数<24 kg·m-2）37人。两组患者美罗培南的初始剂量都为1 g q8h,静滴3 h,之后根据肌酐清除率进行剂量调整。在第二天给药前（T0）和静滴结束后（T3）抽血,以HPLC法进行美罗培南血清药物浓度的测定,将两个时间点的浓度值运用一室模型获得药动学参数。将100%T>4MIC即Cmin/MIC>4作为靶目标,得出敏感MIC值时肥胖组和对照组PK/PD的达标率,并对达标率的影响因素进行回归分析。结果：所有75名患者美罗培南的谷浓度变异系数达到75%,两组美罗培南药动学参数没有显著性差异。肥胖组和对照组按敏感MIC值计算PK/PD达标率分别为78.6%和81.5%,没有统计学差异。达标率影响因素的回归分析显示,年龄、性别、肾功能、APACHE Ⅱ评分均不构成危险因素,只与是否接受连续性肾脏替代治疗（Continuous renal replacement therapy,CRRT）显著相关,P值为0.003。在亚组分析中,肥胖组和对照组中进行CRRT的患者美罗培南血清谷浓度没有显著性差异,但在没有接受CRRT治疗的患者中,肥胖组的PK/PD达标率为73.7%。而对照组为100%,P=0.009。结论：肥胖重症患者的美罗培南药动学参数没有发生显著性改变,PK/PD达标率与对照组相当。值得注意的是,不进行CRRT治疗的肥胖患者美罗培南PK/PD达标率较低,其药动学参数Vd和CL显著高于对照组,需要调整给药方案。     

美罗培南致丙戊酸钠血药浓度降低的3例临床分析

目的:分析美罗培南降低丙戊酸钠(VPA)血药浓度的变化规律。方法:测定患者VPA血药浓度在合用美罗培南前后及停药后的变化,观察患者癫痫发作情况及其浓度是否可剂量依赖性回升。结果:3例患者的VPA血药浓度在合用美罗培南后下降幅度均大于70%。例1有癫痫发作;例2在美罗培南合用24 h即降至低点,停药后7 d回升至单用VPA水平;例3在VPA增量后浓度未回升。结论:美罗培南可明显降低VPA血药浓度并为非剂量调控性,临床上宜尽量避免两者合用。     

亚胺培南、帕尼培南、美罗培南的临床应用评价

碳青霉烯是一组新型β-内酰胺类抗生素 ,对革兰阳性菌(Ｇ )和革兰阴性菌 (Ｇ - )、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。该类抗生素具有抗菌谱广 ,抗菌活性强 ,对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点。目前 ,该类抗生素在临床用得较多的品种主要有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南。     

美罗培南不同给药方案有效性与耐药风险的蒙特卡洛模拟

目的 评估美罗培南15种给药方案的有效性与耐药风险.方法 运用药动学/药效学模型和蒙特卡洛模拟,结合非重症监护室(ICU)与ICU中微生物菌种和最低抑菌浓度(MIC)分布,评估美罗培南对大肠埃希菌(EC)、肺炎克雷伯菌(KP)、铜绿假单胞菌(PA)及鲍曼不动杆菌(AB)共计15种给药方案的有效性[非危重患者以给药间隔内...     

美罗培南在老年肺部感染患者的药动学及疗效观察

用美罗培南 5 0 0mg ,静脉点滴 ,每 12h一次 ,治疗 16例老年肺部感染患者 ,通过细菌培养、检测血药浓度动态变化及支气管肺泡灌洗液 (BAL)中的药物浓度 ,以探讨美罗培南对老年肺部感染患者的适用价值。结果显示 ,致病菌阴转率为 94% ,治疗有效率为 87% ;静滴后 1.5hBAL液中药物浓度为 ( 0 .2 97± 0 .0 6 5 )mg/L ;血药峰值浓度为 ( 2 9.47土 0 .99)mg/L ,用药 8h后血药浓度为 ( 2 .44± 0 .90 )mg/L ,半衰期约为 1h。     

不同剂量盐酸氨溴索对美罗培南在小鼠肺部浓度的影响

目的：探讨不同剂量盐酸氨溴索与美罗培南联合用药时,盐酸氨溴索对美罗培南在小鼠肺组织分布的药动学影响。方法：将198只小鼠随机分为3组,即对照组、低剂量组与高剂量组。实验用药均采用尾静脉给药方式,低、高剂量组分别给予不同剂量盐酸氨溴索（9 mg·kg^-1、45 mg·kg^-1）,对照组则给予等量生理盐水。随后3组实验动物均给予等量注射用美罗培南（75 mg·kg^-1）。于给药后不同时间点摘眼球放血,并取肺组织制备为组织匀浆样品。采用LC-MS/MS法测定肺组织匀浆样品中美罗培南的浓度,DAS 2.1.1软件拟合药动学参数,SPSS软件进行统计学差异分析。结果：3组间的药动学参数AUC_0-t、AUC_0-∞、t_1/2、t_max、CL、V、C_max均无显著性差异（P>0.05）。结论：不同剂量盐酸氨溴索与美罗培南合用后,对小鼠肺组织中美罗培南分布无影响。     

美罗培南侧链对美罗培南相关杂质的影响

通过应用不同厂家美罗培南侧链合成美罗培南,进行了杂质的定性分析,找出了美罗培南侧链中影响美罗培南其它单杂的一个影响因素,并对美罗培南侧链的准入标准进行了规范,为合格美罗培南的生产提供了可靠的保证.     

肾功能亢进急性重症胰腺炎患者临床用药分析

目的 总结临床药师参与1例肾功能亢进急性重症胰腺炎患者治疗方案调整的过程,为促进临床安全及合理用药提供参考.方法 针对1例急性重症胰腺炎患者,临床药师参与抗感染治疗方案的制定,对患者用药情况进行分析,提供建议并调整治疗方案.结果 经调整药物治疗方案,患者体温恢复正常.结论 临床药师应对抗感染治疗进行全程药学监护,对于肾...     

美罗培南致血丙戊酸浓度降低1例

患者,男,57岁,汉族,因“脑出血术后5月伴意识障碍”于2009年4月25日入院。入院诊断：左侧基底节区脑出血并破入脑室术后,气管切开术后肺部感染,症状性癫痫。入院后检查血常规：RBC3．29×10^12·L^-1,HGB103g·L^-1,WBC4．73×10^9·L^-1,N43．5％,其余无明显异常。生化指标：GGT432IU·L^-1,GLU6．29mmol·L^-1,DBIL10．99μmol．L^-1,其余无明显异常。入院予改善循环,抗感染,抗癫痫及综合康复治疗。     

基于药代动力学/药效学的美罗培南应用于重症感染儿童患者中提高疗效的治疗策略

美罗培南是一种碳青霉烯类抗生素,因其具有广泛的抗菌活性、良好的组织渗透性以及安全性,常用于危重症患儿严重感染的治疗。基于药代动力学（PK）/药效学（PD）,美罗培南是一种时间依赖性的抗菌药物,能够预测其抗菌效果的最佳参数是在每个给药间隔期间游离药物浓度保持在最低抑菌浓度（MIC）以上的时间占给药间隔期的百分比（%fT>MIC）,因此如何达到合适的%fT>MIC是增加美罗培南的抗菌活性以及改善严重感染患儿治疗结局的关键。本文对重症感染儿童患者美罗培南的PK、药物浓度监测（TDM）以及基于PK/PD如何提高疗效等方面进行介绍。研究表明美罗培南的标准剂量方案在重症感染儿童患者中可能达不到预期的疗效,可通过增加给药剂量、延长输注时间至3或4 h以及持续24 h输注以提高%fT>MIC,从而达到理想的治疗目的。但目前大部分研究是以PK/PD为理论基础进行的PD模拟或案例报道,因此还需要更多的随机对照试验（RCT）来验证。