肝衰竭和肝硬化的干细胞治疗

不同原因的慢性肝损害均可导致肝衰竭、肝硬化;表现为序贯或重叠的严重病理过程,包括剧烈的炎症反应、肝细胞坏死、肝纤维化／硬化,死亡率高［1］。对肝移植的迫切需求与供体肝短缺之间矛盾突出,彰显发展新治疗策略的必要性。最近的研究显示：基于干细胞的治疗手段能减缓肝脏炎症,改善瘢痕化和更新肝细胞,有望成为治疗肝衰竭、肝硬化的策略［2］。截止至2012年11月1日,在 ClinicalTrials．gov 网站检索“stem cells AND liver diseases”,有超过170项已注册或等待批准的临床研究。间充质干细胞（MSCs）是基质干细胞异质亚群,主要表达 CD105、CD73、CD44、CD90和 CD71;较少表达造血细胞标记如 CD45、CD34和 CD14,或协同刺激分子 CD80和 CD86。MSCs 可从不同组织如骨髓、脂肪组织、胎盘以及脐带胶质获取。重要的是,MSCs 不仅可分化成间充质细胞系和其它胚胎细胞系,在体内还具有介导免疫调节的功能［3］。小样本的临床研究报道,输注 MSCs 的耐受性和安全性良好并使肝衰竭患者获益：改善肝脏功能、降低 Child-Pugh 和 MELD 评分、减少腹水及总死亡率（见表1）［4-8］。然而,临床干细胞治疗的长期安全性和有效性方面仍有一些关键问题悬而未决。     

脐血干细胞的分化潜能及其临床应用研究进展

自1988年Gluckman等［1］首次应用人类白细胞抗原（ HLA）相合的同胞脐血干细胞移植治疗Fan-coni贫血获得成功以来,人们对脐血的基础研究和临床应用逐渐增多。2000年, Erices等［2］报道脐血中含有丰富的造血干细胞（ HSCs ）和间充质干细胞（MSCs／MPCs）。 Allen等［3］认为,MSCs由不均一的能产生生长因子、基因蛋白并且增殖过程中相互影响的细胞群组成,主要包括网状内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞和成骨细胞,其形态和生物学特点与骨髓源性MSCs相似。近年研究显示,脐血干细胞是一类具有与骨髓干细胞相似多向分化潜能的原始祖细胞,具有更新能力较强、抗原性弱、相对功能不成熟、移植物抗宿主病（ GVHD）发生风险低等特点,且来源广泛,应用不受伦理和道德限制,在应用再生医学方面有巨大潜能。现将脐血干细胞分化潜能及其临床应用研究综述如下。     

骨髓间充质干细胞移植在肝脏疾病中的应用

肝脏疾病是一组严重威胁人类健康的疾病,病程进展至晚期可导致肝硬化、肝衰竭,甚至肝细胞癌,全球发病率及病死率均较高。目前治疗手段以原位肝移植较为有效,但由于其治疗费用高昂、肝源供体短缺、远期存活率低等一系列问题限制了其在临床的广泛应用。近年来随着干细胞技术的日趋成熟,间充质干细胞与临床疾病的相关研究越来越多,此文就目前骨髓间充质干细胞移植治疗肝脏疾病的机理及临床应用作一综述。     

骨髓间充质干细胞移植在肝再生中的应用

随着当今医学的发展,干细胞的应用逐渐涉及到各个领域,并发挥着无限的潜能。干细胞以其自我更新及多向分化的能力可以对多种疾病进行替代治疗。肝病终末期肝细胞数量减少,肝功能衰竭,通过干细胞的替代治疗,肝功能能够得以改善,肝纤维化得到缓解甚至逆转。干细胞治疗成为有望替代肝移植的新技术。此文就干细胞在肝病治疗中的潜能作一综述,包括干细胞的来源、治疗机制、治疗途径,并对其临床应用进行探讨。     

解决生物人工肝细胞源匮乏的可能途径——干细胞

以培养肝细胞为材料、生物反应器为核心的生物人工肝,不仅能为肝衰竭患者等待肝移植争取时间,而且可为肝再生恢复创造条件.然而,由于人肝细胞来源的困难、哺乳动物肝细胞传播动物源性传染病的可能性、永生化肝细胞株的功能差异以及远期致瘤危险等,使细胞源成为生物人工肝进一步临床研究与应用的瓶颈.自1998年Thomson等报道胚胎干细胞(embryonic stem cell,ESc)建株以来,干细胞(stem cells)的研究引起了人们的极大兴趣.干细胞的可塑性使其有可能成为解决生物人工肝细胞源匮乏的途径.     

肝衰竭的细胞治疗:距离临床有多远?

肝衰竭患者因发病急、病死率高常须肝移植.除此之外,可能替代肝移植的细胞治疗是目前研究的热点.本文概述了近年来肝细胞移植、造血干细胞移植、间充质干细胞移植的基础研究进展和临床应用现况,及肝前体细胞和诱导性多能干细胞的特点和临床应用前景.     

人骨髓间充质干细胞及其外泌体在肝移植术后肝缺血再灌注损伤中潜在治疗作用的研究进展

［摘要］　肝缺血再灌注损伤（HIRI）是传统肝移植术中不可避免的病理生理过程,其严重程度受到来自供体和受体的多方面因素影响,最严重者可导致术后早期移植肝无功能。人骨髓间充质干细胞（BMSCs）及其外泌体已在临床试验中被证实具有促进组织修复与免疫调节的能力,这一治疗作用在HIRI的防治中具有较好的应用前景。该文旨在综述BMSCs及其外泌体在移植肝HIRI防治中潜在作用机制的研究进展及未来研究方向。     

老年成体干细胞的研究现状

干细胞是一类具有不同分化潜力的细胞群体的总和。干细胞存在于整个生命过程中，根据其发育阶段，干细胞分为胚胎干细胞（embryonic stem cell）和成体干细胞（adult stem cell），胚胎干细胞的增殖和分化是个体发育的基础，而成体干细胞的增殖和进一步分化则维持个体组织细胞损伤的修复和再生。成体干细胞的增生和分化潜能，是目前生物学界和医学界关注的热点，被作为组织再生和重建的重要资源。尽管用干细胞治疗各种疾病的尝试已陆续从基础研究迈向临床实践，但是目前仍存在着众多尚未澄清的理论问题，限制了干细胞的广泛应用和纵深发展。老化的成体干细胞的细胞状态就是其中的突出问题之一。     

骨髓源性肝干细胞和肝病

近年来，随着干细胞研究的热潮，肝干细胞也已成为消化领域中的一个热门课题。肝干细胞可界定为与肝脏胚胎发育和再生有关的各种具有干细胞特性的细胞总称，而并非指某一特定种类的细胞，可分化为具有肝细胞部分或全部表型及功能的细胞是肝干细胞的共同特点。自1999年Petersen等证明骨髓中某些干细胞具有向肝细胞分化的潜能．于是出现了“骨髓源性肝干细胞”（bone marrow derived hepatic stem cells，BDHSCs）这一概念。其后有关骨髓源性肝干细胞的分离、鉴定以及分化的多项可重复性研究成果的取得，为肝脏疾病的治疗提供了新的契机。     

肝干细胞研究进展

由于供体器官来源缺乏 ,肝移植治疗肝脏终末期疾病的应用受到限制。于是人们设计出了生物人工肝、肝细胞移植作为肝移植的辅助或替代疗法 ,用来治疗某些肝脏代谢性疾病 ,促进急性肝功能衰竭的肝再生 ,或者在患者得到合适供体肝脏之前提供肝功能支持。对于肝细胞移植及生物人工肝 ,原代肝细胞是患者理想供体 ,但其来源同样缺乏。此外 ,原代肝细胞体外培养或体内移植后的增殖及其功能保持情况不甚理想。研究指出发育的胚胎以及成年体内的某些细胞具有肝干细胞的特性 ,能在一定的条件下增殖并分化成为肝细胞或胆管细胞。这些发现具有重要的临床…     

肝干细胞研究及其在肝病治疗中的应用

当肝部分切除、病毒感染或炎症等引起肝细胞损伤时,能够通过肝细胞再生重建肝脏组织。近年来,通过对啮齿类动物和人类肝脏疾病的发病机制和细胞生物学研究,证实肝干细胞在肝细胞发育、再生、纤维化及癌变等病理生理过程中发挥重要的作用,并可能通过肝细胞移植、体外生物人工肝及基因治疗在多种肝病及肝脏相关疾病中发挥治疗作用。     

间充质干细胞治疗终末期肝病的临床研究进展

终末期肝病(ESLD)包括失代偿期肝硬化和肝衰竭，其病情凶险，预后不佳。肝移植是唯一可以治愈ESLD的方法，但因肝源短缺、免疫排斥和费用昂贵等问题，其在临床中的应用受到很大限制。间充质干细胞(MSC)可分化为肝细胞样细胞，并可通过旁分泌调节机体免疫功能，改善肝纤维化，在治疗ESLD领域具有极广的应用前景。很多临床研究已经证明输注MSC治疗ESLD在短期内是安全有效的，其长期应用的安全性和有效性也有一定的临床证据支持。MSC分泌的外泌体没有完整的细胞结构，可通过多种机制促进肝细胞再生，其临床应用价值日益受到重视，但与之相关的临床研究仍寥寥可数。干细胞治疗ESLD的核心机制、制备干细胞的标准化流程等是当下亟待解决的问题。     

肝干细胞研究进展

肝干细胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ）是否存在？如果存在，它们位于肝脏的何处？这些问题已激烈地争论了多年。直到最近，在对啮齿类动物模型的研究及对人类肝脏疾病发病机理的细胞生物学研究获得了确凿的证据之后，才初步平息了争论：肝干细胞确实存在；它们多数位于肝脏Ｈｅｒｉｎｇ管内或其邻近的区域，也有部分来源于肝外的骨髓造血干细胞。现将近年来有关动物模型和人类肝干细胞的研究进展作一综述。１ 动物实验研究１．１ 肝干细胞与受损肝脏再生 正常成年肝脏是一个相对静止的器官，但在外科肝叶切除、病毒感染或化学药物…     

肝干细胞分化的基因调控研究

目前原位肝移植是治疗各种晚期肝脏疾病的有效措施，但由于合适供体肝脏的缺乏和长期使用免疫抑制药物所导致的不良反应，大大限制了该技术的广泛应用。研究表明，肝细胞移植（hepatocyte transplantation，HCT）技术可以解决目前肝脏移植所面临的部分问题。HCT的供体来源主要包括异体肝细胞、自体肝干细胞、胚胎肝细胞、胚胎干细胞。成熟的供体肝细胞在应用于治疗时也受到组织来源的限制，并在体内难以长期增殖和维持生物学功能。晚近，具有增殖和分化潜能的肝干细胞（HSC）成为细胞移植治疗另一重要的供体来源，利用基因调控手段上调HSC分化基因表达，将可改善HSC移植治疗水平，是该领域的研究热点。     

肝干细胞与肝损伤的研究进展

肝脏疾病是影响人类健康的严重疾病,目前尚没有令人满意的治疗措施,肝移植技术由于供体的数量、昂贵的价格等因素使其应用受到限制.近年来,越来越多的研究对干细胞进行了探索,研究表明,肝干细胞在一定条件下可以分化为肝实质细胞,并在肝损伤修复中起重要作用,本文就干细胞在肝脏疾病中的应用研究作一综述.     

间充质干细胞治疗肝纤维化的研究进展

肝纤维化是肝脏对慢性炎症、坏死或其他损伤的修复反应,肝硬化则是肝纤维化的终末结局.肝纤维化、肝硬化严重影响着人类健康,但其治疗仍是尚未完全攻破的难题.目前,肝移植是比较有效的治疗手段之一.但是,受到肝源缺乏、并发症多、排异反应和价格昂贵等诸多因素的影响,致使其难以广泛开展.在少数接受了肝移植的患者中,3、12、36个月的生存率分别是94％、 88％、79％.因此,寻找一种有效的替代疗法来治疗这种危及生命的疾病具有重要意义.近年来,以干细胞为基础的细胞疗法从动物模型和临床患者身上均观察到良好的效应,现就肝细胞、肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)、旁分泌机制在间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)治疗肝纤维化中的作用机制及其临床应用前景等方面进行综述.     

肝干细胞的存在及其起源

干细胞生物学是人类基因组计划之后最有影响力和最有应用前景的生命科学,近年来由于干细胞理论、临床及科研技术的长足发展,在几乎所有的组织中都发现了干细胞。经过多年的研究,特异性肝干细胞的存在已经被广泛接受,本文对有关肝干细胞的存在和起源作一综述,并探讨其激活和增殖分化机制及在肝组织修复再生中所起的重要作用。     

骨髓间充质干细胞在小鼠肝脏局部分化为肝细胞的实验研究

目的 探讨小鼠骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）在肝内分化为肝细胞的可行性。方法腹腔注射丙烯醇致雌性C57BL／6小鼠全肝损伤后局部接受雄性同品系绿色荧光蛋白（green fluorescence protein，GFP）转基因小鼠骨髓间充质干细胞移植。移植后3周取骨髓嵌合小鼠肝脏做冰冻切片，荧光显微镜下观察GFP阳性细胞在肝内分布，石蜡切片行GFP抗体和白蛋白（albumin，Alb）抗体免疫组化双标法检测GFP阳性细胞在受体小鼠肝内的分化情况。结果移植后3周小鼠肝内可见GFP阳性细胞，并可见GFP和Alb双阳性细胞。结论异体骨髓间充质干细胞可在小鼠肝内分化为表达Alb的肝细胞，为肝组织的再生和修复提供了新思路，显示了其在肝病治疗中的应用潜力。     

骨髓干细胞在肝纤维化治疗中的作用机制

近年来,骨髓干细胞(bone marrow stem cell,BMSC)在肝纤维化中的应用研究日益增多,显示出一定的抗肝纤维化作用,但具体机制尚不明确.众多研究结果显示,BMSC可能主要从两方面发挥抗肝纤维化作用,一是通过分化为功能性肝细胞、分泌生长因子和增强内源性肝细胞增殖来促进肝再生,二是通过分泌抗纤维化细胞因子、影响肝星状细胞和表达基质金属蛋白酶-9来抑制肝组织纤维化的形成.本文对骨髓干细胞在肝纤维化治疗中可能的作用机制作一系统阐述,为从事骨髓干细胞移植治疗肝纤维化的研究者提供借鉴和指导.     

索拉菲尼联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的研究进展

原发性肝细胞癌（ HCC ）为高度恶性肿瘤,在世界范围内肿瘤相关死亡疾病中排名第3位［1］。 HCC常隐匿起病,很难早期诊断。随着影像学诊断技术的发展,早期HCC的诊断率显著提高,但仍有不少患者在初诊时已进展为疾病晚期,如发生肝内转移、血管侵犯或远处转移,系统性治疗为这些患者的主要治疗方式,但系统化疗是否能够延长晚期HCC患者的总生存期,尚存在争议［2,3］。索拉菲尼是一种口服多激酶抑制剂,通过抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用,达到抗肿瘤的目的,是目前惟一获得认可的用于肝癌系统性治疗的靶向药物［4,5］。肝动脉化疗栓塞（ TACE ）可延长中期肝癌患者的生存期,已得到多项实验研究的证实［6,7］。本文对TA-CE联合索拉菲尼治疗中晚期HCC的研究现状作一综述。