仿制药一致性评价及其评价过程的质量管理

目的 探讨仿制药一致性评价过程的质量管理,为中国制药企业高效开展一致性评价工作提供参考。方法 阐述一致性评价的基本概念,对仿制药一致性评价的发展阶段和关键步骤进行梳理,提出PDCA循环管理模式在一致性评价过程中的应用。结果 运用PDCA循环管理模式对评价过程进行全面质量管理,可以制定出一致性评价的科学程序。QbD设计管理理念和cGMP生产管理理念的应用,可以保证产品从研发到生产全过程的一致性。结论 以QbD和cGMP理念为重点的PDCA循环管理模式可在中国制药企业一致性评价过程中加以应用,从而加强仿制药一致性评价过程的质量管理。     

从质量管理角度看药品的一致性评价

目的：探讨实施药品质量一致性评价工作的方法,使一致性评价真正发挥提高仿制药质量水平的作用。方法：基于质量管理的核心理念,从仿制药的原辅料、处方、工艺流程、最终产品和生产线5个方面入手,实现仿制药与原研药过程控制的一致性。结果：我国要全面提高仿制药的质量,开展仿制药与原研药的一致性评价,这对于保障药品安全、有效、质量可控有着十分重要的意义。结论：药品的安全性和有效性一直是公众关注的热点问题。仅通过溶出度试验来判断仿制药的安全有效存在一定的局限性,应当将GMP理念引入一致性评价工作中,全方位地保证仿制药与原研药具有相同的安全性和有效性。     

仿制药一致性评价工作的进展与展望

目的 研究分析当前仿制药质量和疗效一致性评价的现状及存在问题,提出推进仿制药一致性评价的建议。方法 梳理并分析我国基本药物化学药品目录中口服固体制剂的品种情况、持有文号的生产企业情况、参比制剂公布情况及实施仿制药一致性评价中的问题。结果 低价药、独家品种开展一致性评价比例偏低,未来可及性风险不容忽视。结论 生产企业要落实评价主体责任,以提高质量作为企业发展要务;相关管理部门应加快出台激励政策,助推企业开展仿制药一致性评价。     

国外仿制药参比制剂选择简介及对我国的启示

目的：为完善我国仿制药一致性评价中参比制剂选择机制和程序提供参考,为仿制药企业在应用选择参比制剂时提供思路。方法：详细介绍了美国FDA有关参比制剂选择指南草案的最新描述,以及欧盟、日本和WHO对于参比制剂的相关要求。结合我国现阶段仿制药一致性评价工作实际,为完善参比制剂选择程序提出建议。结果与结论：美国详细规定了仿制药参比制剂的选择思路和实际操作程序,为我国仿制药参比制剂的选择提供了新的思路。我国正处于仿制药一致性评价参比制剂遴选的关键时期,制定全面、完善的参比制剂遴选体系和机制,有助于规范参比制剂的选择程序,加快一致性评价工作进程,提升我国仿制药一致性评价参比制剂选择的科学性和完整性。     

日本蓝皮书的介绍及启示

目的：介绍日本仿制药上市后质量动态信息的最新查询途径,为建立我国相关橙皮书提供借鉴。方法：介绍日本蓝皮书的背景、结构和内容,并以熊去氧胆酸片为例,详细介绍日本蓝皮书的使用方法。结果与结论：仿制药质量再评价工作在日本开展了近20年,淘汰了约10%的不合格药品。对于仿制药质量再评价的跟踪和实施、市场抽验及药品质量研讨会有效保证了口服固体仿制药药品质量的一致性和有效性,日本蓝皮书是对该项工作成果的集中系统整理,对我国开展仿制药一致性评价工作具有积极的启示。     

维生素B2片的一致性评价方法研究

目的 从完善药品质量标准、提升我国仿制药整体水平的角度,提出维生素B2片一致性评价方法的建议。方法 以维生素B2片的关键质量属性为评价出发点,结合生产工艺及国内外药典标准的比较,对本品的评价方法提出建议。结果 本品一致性评价药学研究的关注点应放在有关物质、溶出度及溶出曲线测定方法的建立和验证、产品溶出曲线的考察、晶型、稳定性研究等方面,体内评价是否必须开展有待商榷。结论 对此类无参比制剂的品种,生产企业应结合具体品种的具体情况开展一致性评价。     

北京市85家二、三级公立医院心血管类原研药与仿制药利用分析

摘 要 目的：以心血管类药物为例,分析原研药和仿制药在公立医院的销售量、销售价格和销售金额,为促进仿制药的使用提供证据支持和提出政策建议。方法：从国家食品药品监督管理总局南方医药经济研究所医药数据库及北京市医药阳光采购综合管理平台提取数据,选择其中包含的北京市全部公立医院（共计85家二级和三级医院）的11种心血管类药物,分析2015年每种药物的原研药和仿制药销售量占比、销售金额占比、价格比和仿制药替代原研药的潜在费用节省率。结果：11种目标心血管类药物原研药与仿制药的平均销售金额占比分别为81.07%和18.93%;平均销售量占比分别为74.68%和25.32%;价格比在1.01~5.77之间,价格比平均值为2.09,中位数为1.61;仿制药替代原研药潜在可节省费用总计4.10亿元,费用节省率达59.21%。结论：11种目标心血管类药物的仿制药2015年在北京市二、三级公立医院中占有的市场份额很少。在公立医院中以质量和疗效有保障的仿制药替代原研药将节约大量药品费用。建议加快仿制药质量和疗效一致性评价,增强公众对仿制药质量和疗效的信心,以便尽快建立仿制药替代制度,通过医保支付配套政策鼓励仿制药的采购、处方和使用,以节省医药费用支出     

近期国内政策法规变动对仿制药研发和申报的影响

摘 要 目的：探讨国内政策法规变动对仿制药开发和申报的影响。方法: 通过整理近期出台的政策法规,分析其中与仿制药开发相关的政策变化,给予相应的开发建议。结果与结论:针对当前政策变化对仿制药开发带来的可能影响,提出一些建议,希望能给国内其他仿制药研发机构予以参考。     

六西格玛质量改善模型在仿制药小试研究过程中的应用

目的 为提高我国制药企业的仿制药小试研究水平,避免许多药企在研发过程中存在的缺陷,探究在小试过程中运用六西格玛质量改善模型（DMAIC）的可行性。方法 通过查阅文献和实例的方式,利用DMAIC模型,以某仿制原料药还原工艺为例,评估其实施效果。结果 DMAIC模型在该案例中得到成功运用。该模型有助于合理进行小试团队建设,帮助研发人员找到关键质量属性和关键工艺参数等,保证实验数据的真实性和完整性,可为后续工业生产提供宝贵经验并满足注册申报要求。结论 DMAIC模型可以有效解决诸如统筹安排差、与生产衔接不畅、管理不规范等问题,体现质量源于设计（QbD）的理念,对国内仿制药小试研究有良好的借鉴意义。     

美国“Bolar例外”及首仿药制度的研究及对我国的启示

目的：参照美国"Bolar例外"及首仿药制度的设立与发展,为我国仿制药制度的建立与完善提供参考建议。方法：采用文献调研和政策解读的方式进行内容提取,运用对比分析的方法进行制度研究。结果：我国在"Bolar例外"的适用范围与首仿药制度的建设方面还存在漏洞和缺失。结论：应不断完善我国"Bolar例外"的适用范围,加强首仿药制度建设,促进医药产业的持续健康发展。     

我国仿制药一致性评价工作进展及其在儿童专科医院的应用潜力

目的探讨我国仿制药一致性评价工作进展及仿制药在儿童医院中的应用情况及前景。方法收集2017年1月至2019年2月我国发布的仿制药参比制剂目录与通过一致性评价的仿制药目录。以上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心为样本医院,系统分析仿制药参比制剂目录中的药品和通过一致性评价的仿制药目录中的药品在医院中的应用情况,探讨我国儿童专科医院现阶段药品供应情况及未来发展趋势。结果我国发布的20批仿制药品的参比制剂共1 176种,发布品种高峰期主要集中在2017年7月至2018年1月。仿制药参比制剂全部为口服制剂,其中以片剂为主(915种,77. 81%),其次为胶囊剂(194种,16. 50%)。仿制药的参比制剂主要集中在中枢神经系统药物(22. 45%)、抗感染药物(16. 16%)和心血管系统药物(14. 37%)。医院供应的药品中,有37种与参比制剂相同,8种为通过一致性评价的药品,但93种药品的主要成分存在于参比制剂目录中,但非相同药物。结论我国儿童医院供应药品目录依据仿制药参比目录和通过一致性评价的目录进行逐步更换,具有较强的可操作性和应用前景。     

大麻二酚类药物在我国面临的问题与探讨

目的：大麻二酚是大麻植物中存在的一种大麻素类物质。欧美国家已经批准其用于癫痫的治疗。 在我国,大麻二酚作为四氢大麻酚的同分异构体,按照第一类精神药品进行监管,尚未有此类药品上市。本研究旨在探讨大麻二酚类药物研发、生产、上市过程中存在的监管问题,提出可行性监管途径, 促进此类药品在国内的研发和应用。方法：通过梳理《麻醉药品和精神药品管理条例》《关于麻醉药品和精神药品实验研究管理规定的通知》,以及云南、黑龙江两省的地方规定,结合大麻二酚成瘾性和医疗价值,探讨工业大麻种植、大麻二酚类药物实验研究立项和生产中存在的监管问题,并提出针对性建议。结果与结论：大麻二酚类药物不具有成瘾性,在神经精神疾病中具有重要临床价值。目前监管法规对大麻二酚类药物实验研究立项存在一定的限制。工业大麻种植监管存在一定的空白。建议在借鉴国内已有经验的基础上,平衡好药品的可及性和滥用风险,有计划、有步骤地推动大麻二酚类药物的发展, 促进其在国内的研发和临床应用,助力神经精神疾病的临床治疗。     

仿制药质量拉曼光谱快速评价系统研究

目的 探索建立通过仿制药一致性评价品种上市后药品质量一致性快速评判方法,用于市场仿制药质量快速评价。方法 基于拉曼光谱法,根据质量控制需求,分别采用一致性评价参比制剂、申报批、同批次制剂作为参比标准,以相似度值、置信区间、不确定度作为评判指标。检验流程分为建库和快检 2 部分,建库：参比制剂和申报批的拉曼光谱作为标准谱图存于云端数据库,或取市售仿制药某批样品自身某片药品建库;快检：采集 10 片药物制剂样品拉曼光谱分别上传,与拉曼光谱库“四同”（同生产企业、同品种、同规格、同批号）样品标准谱图比对,在标准拉曼光谱库中未能获取标准谱图时,进行市售批自身片与片之间比对。基于中国拉曼光谱云计算中心“药品追溯”模块,优化升级成“仿制药评价”模块,与仿制药评价专用手持式拉曼光谱仪联合,形成“仿制药质量拉曼光谱快速评价系统（CEVAR 系统）”。该项目在2020 年度山东省药品质量风险监测项目中进行了应用,共征集到省内 18 家企业、45 个品种（73 个品规）、225 批次的市售批样品;征集到 3 家企业、3 个品种、5 个批次的参比制剂;3 家企业、4 个品种、12 个批次的申报批样品。取瑞舒伐他汀钙片参比试剂和市售批用拉曼光谱成像系统进行验证。结果 将相似度 99% 作为通用判定阈值;征集到的绝大多数品种的自身相似度都大于 99%,但是有 5 个品种样品虽然平均相似度值大于 99%,但是每批次有 3～5 片与标准比对相似度小于 99%;充分证实CEVAR 系统检测的准确性。瑞舒伐他汀钙片拉曼光谱成像系统的验证结果与 CEVAR 系统结果一致。结论 通过大批量样品测试数据,相似度 99% 可以作为质量优劣判定的阈值,CEVAR 系统适合于对药物制剂工艺质量的普遍筛查。     

利用平行人工膜比较硝苯地平缓释片的生物等效性

目的：采用平行人工膜对硝苯地平缓释片渗透速率进行研究,比较仿制药一致性评价前后样品的渗透速率,预测其人体生物等效性。方法：利用MacroFlux^TM药物渗透性测定仪,测定通过一致性评价的制剂和未通过一致性评价的制剂的渗透速率。结果：通过一致性评价的制剂渗透速率为84.3%～113.2%,累积渗透量为85.9%～110.9%;未通过一致性评价的制剂渗透速率为73.7%～94.1%,累积渗透量为71.8%～92.6%。结论：初步预测通过一致性评价的制剂与参比制剂生物等效,仿制药一致性评价工作提升了产品质量。