DKK-1与肿瘤的研究进展

1 DKK基因 DKK（Diekkopf）是一组分泌型糖蛋白,Wnt通路抑制因子,其包含DKK-1、DKK-2、DKK-3、DKK-4和DKKL-1（Dickkopf—likeprotein1,Soggy）,它们由225～350个氨基酸残基的蛋白质组成,DKK—1、DKK-2、DKK-4相对分子质量约25～29k,     

Wnt信号通路抑制因子SFRPs在肿瘤发生发展中的研究进展

Wnt拮抗剂可以阻止配体-受体的相互作用,根据其不同的作用机制可以分为2类:一类包括分泌型卷曲相关蛋白家族(secreted frizzled-related proteins family,SFRPs)、WIF-1(Wnt inhibitory factor-1)和Cerberus,主要是通过与Wnt蛋白结合从而改变Wnt与Wnt受体复合物结合的能力;另一类包含DKK家族(Dickkopf family)中的某些成员,通过结合低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6,LRP5/6)来抑制Wnt信号通路。近年来,国内外对Wnt拮抗剂SFRPs家族在恶性肿瘤的失活机制进行的一系列研究表明,SFRPs作为抑癌基因,当它发生表观遗传学改变,如启动子甲基化改变,可致基因沉默和SFRPs表达下调,使Wnt通路异常活化而诱导肿瘤发生。文中就SFRPs家族分子与Wnt信号转导失活在肿瘤中的研究作一综述。     

Wnt及其拮抗剂在肿瘤发生中的作用

Wnts家族是重要的细胞信号分子，在细胞的增值、分化及肿瘤的发生中发挥蘑要作用。Wnt配体通过与细胞膜上的两种受体分子相互作用发动信号传导。Wnt受体包括Frizzled受体家族和LDL相关蛋白家族。Wnt的拈抗剂分为两类，sFRP类和DKK类。sFRP类的成员包括sFRP、Wif-1和Cerberus，他们直接与Wnt配体结合，从而改变了他们与Wnt复合体结合的能力；DKK类只结合Wnt受体复合体的一个亚基。sFRPs和DKKs均能激活规则途径。在某些情况下，一种拮抗剂能抑制另一种拈抗剂的作用。研究揭示Wnt的异常激活与多种肿瘤的发生或转移有关，因此深入研究Wnt信号通路，设计出阻断Wnt通路的物质，可为将来癌症的治疗提供一种可行性的途径。     

SFRP4和DKK1在宫颈鳞癌中的表达及临床病理意义

目的研究分泌型卷曲相关蛋白（SFRP4)及Wnt信号通路抑制因子DKK1（Dickkopf-1）在宫颈鳞癌中的表达及临床病理
意义。方法采用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测66例宫颈鳞癌组织中及26例正常宫颈组织中DKK1和SFRP4 mRNA
的表达水平;采用免疫组织化学法检测66例宫颈鳞癌组织中及26例正常宫颈组织中DKK1和SFRP4蛋白的表达水平。应用
SPSS17.0统计学软件进行统计学分析,研究DKK1和SFRP4的表达与宫颈鳞癌患者主要临床病理指标的关系。结果宫颈鳞
癌SFRP4表达高于正常宫颈（P<0.01）。宫颈鳞癌DKK1表达低于正常宫颈（P<0.05）。DKK1和SFRP4在宫颈鳞癌中的表达与
临床病理分期、组织分化程度、有无淋巴转移及浸润深度有关（P均<0.05）。DKK1与SFRP4在宫颈鳞癌中的表达呈负相关（P<
0.01）。结论Wnt信号通路上游因子SFRP4和DKK1在宫颈鳞癌发生中起关键作用,并且与宫颈鳞癌的临床病理指标密切相关。
     

DDK家族蛋白和Wnt信号通路在肾细胞癌中的作用

Wnt信号通路在肾癌的发生、发展以及转归中都发挥着重要作用。本研究总结了这种通路在肾细胞癌中异常激活的可能机制。讨论Dickkopfs在调节这种通路中的作用。DKK蛋白家族由4个成员组成(DKK1~DKK4),充当Wnt信号通路的抑制剂。并非所有成员都抑制Wnt信号通路。它们的功能意义需要进一步的证明,为DKK在肾脏癌变过程中对Wnt信号通路的调节提供新的认识。由于这种重要的致瘤作用,β-连环蛋白(β-catenin)和Wnt信号通路将成为治疗肾细胞癌的潜在目标。     

Wnt/β-连环蛋白信号通路与机械通气肺纤维化

Wnt分泌型糖蛋白家族对肺组织形态变化的影响显著。早期的研究认为,Wnt信号通路激活可引起肺细胞分化;最新的研究发现,β-连环蛋白(β-catenin)介导的Wnt信号通路是肺纤维化发生和细胞异常修复的核心通路,其激活可导致健康肺机械通气肺纤维化形成。以下对此通路的构成及其在机械通气肺纤维化中的作用作一综述。1 Wnt/β-连环蛋白信号通路1.1 Wnt信号通路概述Wnt信号通路广泛存     

DKK1在糖尿病血管病变中的研究进展

Dickkopf-1(DKK1)是DKK家族的重要成员,DKK1能够通过与Wnt受体复合体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6结合抑制Wnt信号通路。大部分DKK家族与血糖之间有相互调节的关系,2型糖尿病患者血中DKK1水平升高,其水平的升高与内皮细胞功能障碍以及血小板的激活有关,从而介导两者之间的炎症反应,作为糖尿病血管病变发生机制的一部分,糖代谢异常和炎症反应均与血清DKK1水平有关。血清DKK1水平又与动脉粥样硬化及其钙化斑块形成有关,而DKK1与糖尿病微血管病变关系的研究十分有限,需要更多的研究证实DKK1与糖尿病血管病变之间的关系。     

Wnt/β-catenin信号通路调控人神经干细胞衰老过程的研究

目的 探讨Wnt/β-catenin信号通路对人神经干细胞（neural stem cells, NSCs）衰老的调控作用。方法将人胚胎干细胞分化为NSCs,经MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）处理后,检测细胞的衰老表型和Wnt/β-catenin相关蛋白表达变化。分别应用AR-A014418、DKK1蛋白激活、抑制Wnt/β-catenin通路后,检测Wnt/β-catenin信号通路改变对细胞衰老表型的影响。检测各实验组和对照组中促炎因子CCL3、CXCL10、CXCL11、TNF-α的表达变化。结果经MPTP处理后,NSCs显示衰老表型,表现为SA-β-gal阳性细胞明显增多,胞内ROS水平明显升高、细胞增殖活性受到抑制（P<0.01）。同时,Wnt1、β-catenin蛋白表达降低,磷酸化GSK3β表达升高。AR-A014418激活了Wnt/β-catenin通路,缓解了细胞的衰老表型;DKK1蛋白抑制了Wnt/β-catenin通路,加重了细胞的衰老表型。Wnt/β-catenin通路能调控NSCs衰老过程中促炎因子的表达。结论Wnt/β-catenin信号通路能够调控MPTP诱导的NSCs衰老过程。     

Wnt信号转导途径与结直肠癌

Wnt信号转导途径与细胞的发育分化密切相关,对正常和肿瘤细胞生长都至关重要,因其启动蛋白为Wnt蛋白而得名。Wnt蛋白是一种由Wnt基因编码的分泌糖蛋白近10余年来的研究表明,Wnt基因及其产物与许多其他相关基因的蛋白质产物构成一条极为复杂的控制从果蝇到人类胚胎发育、细胞命运及组织器官形态发生的细胞内外信号通路。     

Wnt/β-catenin信号通路拮抗蛋白DKK1在骨骼发育和骨代谢中的作用

[目的]探讨Wnt/β-catenin信号通路拮抗蛋白Dickkopf-1(DKK1)在骨骼发育和骨代谢中的作用机制,为骨骼发育和骨代谢相关疾病的治疗奠定基础。[方法]查阅近10年内CNKI、维普数据库、PUBMED数据库中DKK1相关国内外文献,从DKK1对骨发育、骨代谢及相关疾病等方面分析总结其作用机制。[结果]DKK1是Wnt/β-catenin信号通路的可溶性抑制剂,它在骨骼发育和骨代谢的过程中都发挥着至关重要的作用。[结论]DKK1通过抑制经典Wnt/β-catenin通路影响骨发育,中和或抑制DKK1的表达对多种骨代谢疾病起到治疗作用,这也为骨骼发育和骨代谢机制研究及药物筛选提供新的思路。     

SFRP1-Wnt信号通路在骨肉瘤中的研究进展

Wnt信号通路通过调节许多组织的发育和体内平衡,控制胚胎发育和成体稳态,其信号异常不仅会造成发育缺陷,而且与多种癌症的发生密切相关。近年来,研究发现Wnt信号通路在骨肉瘤的发生发展及转移中扮演重要角色。分泌型卷曲相关蛋白1(secreted frizzled-related protein 1,SFRP1)因部分结构与Wnt信号通路的卷曲蛋白受体（frizzled,FZD）高度同源而被认为是一类Wnt通路调节剂,调节骨肉瘤中的Wnt信号通路。本文就SFRP1-Wnt信号轴对骨肉瘤的调节作用进行综述。     

WNT信号转导在肝细胞癌发病中的作用

Wnt蛋白及其受体、调节蛋白等一起组成了复杂的信号通路，它与胚胎正常发育、细胞的增殖与分化以及肿瘤形成密切相关。Wnt信号通路与肝细胞癌的关系，近年来受到广泛关注，得到了深入的研究。作者就Wnt信号通路及其调节蛋白之间相互作用，Wnt信号通路与肝细胞癌发生发展、血管形成、侵袭和转移等方面的关系作一综述。     

绝经后女性2 型糖尿病患者的DKK1 蛋白 表达水平及其临床意义

目的 探讨Wnt 信号通路中DKK1 蛋白在绝经后2 型糖尿病（T2DM）女性患者中的表达及其 与胰岛素抵抗和胰岛β 细胞功能的关系。方法 选取2015 年10 月-2017 年10 月于石河子大学第一附属医 院和新疆维吾尔自治区石河子市第十五社区卫生服务中心住院的绝经后女性T2DM 患者。收集患者临床资 料并检测常规生化指标、空腹胰岛素（FINS）、空腹C 肽（FCP）及DKK1 蛋白表达水平,计算胰岛素敏感 指数（ISI）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及胰岛素β 细胞功能指数（HOMA-β）。采用SPSS 20.0 统计 软件进行数据分析。结果 与NGT 组相比,T2DM 组FPG、果糖胺、HbA1c、TC 及HOMA-IR 水平提高, FCP、ISI 及HOMA-β 水平降低（P <0.05）。T2DM 组DKK1 蛋白表达水平升高（P <0.05）。DKK1 蛋白 表达水平与FCP 呈负相关,与HOMA-IR 呈正相关（P <0.05）。FPG、DKK1 蛋白是影响FCP 及HOMAIR 水平的因素（P <0.05）。结论 Wnt 信号通路中DKK1 蛋白水平的高表达可能参与绝经后女性T2DM 患者胰岛素抵抗、胰岛β 细胞功能减退的发生发展过程,进而导致绝经后女性T2DM 的糖代谢及脂代谢 紊乱。     

DKK-1在宫颈癌中的研究进展

宫颈癌数量占女性恶性肿瘤的第二位,在全球范围内已成为危害女性健康的最常见恶性肿瘤之一。DKK-1（Dickkopf-1）是DKKs（Dickkopfs）家族的一员,为一种分泌型糖蛋白,通过与其相应的受体结合来调控细胞内的信号传导,作为Wnt／β-连环蛋白（β—catenin）信号传导通路的拮抗剂,通过对Wnt信号转导途径的调控来决定细胞的分化、增殖、迁移或癌变等特性,在肿瘤发生方面发挥重要作用^[1,2]。DKK-1在宫颈癌的发生发展方面也具有重要的作用,对DKK-1的深入研究可能为宫颈癌的早期诊断及治疗提供新的理论基础。     

Wnt/β-catenin信号通路对正畸牙根吸收后修复作用的研究

目的：初步探讨Wnt/β-catenin信号通路对移动性牙根吸收修复的作用。方法：①通过施加过大正畸力建立炎症性牙根吸收大鼠模型,将大鼠随机分为3组,每组10只：牙周膜局部注射氯化锂激活Wnt/β-catenin信号通路组（LiCl组）,牙周膜局部注射Dickkopf相关蛋白1抑制Wnt/β-catenin信号通路组（DKK1组）和对照组,并通过Micro-CT扫描对比各组牙根表面陷窝体积变化。②完成扫描后,3组分别随机处死大鼠,并采用免疫组化法分别检测各组大鼠牙周组织中Wnt/β-catenin信号通路的支架蛋白Axin2、胞内β-连锁蛋白β-catenin、重组人骨形态发生蛋白（recombinant human bone morphogenetic protein 2,BMP-2）、牙骨质附着蛋白（cementum-derived attachment protein,CAP）和骨唾液酸蛋白（bone sialoprotein,BSP）的表达量。结果：①在修复0 d时,牙根表面陷窝体积的修复量差异无统计学意义（P＞0.05）。2周后LiCl组和对照组的牙根修复体积分数增加明显,仅DKK1组的相应指标出现了减少,3组数据指标变化明显,差异具有统计学意义（P＜0.05）。②免疫组化结果显示：在修复0 d时,3组各项检测因子表达量无明显差异;修复3 d时,3组中BMP-2、BSP和CAP的变化量均差异明显（P＜0.05）,LiCl组和DKK1组的β-catenin出现明显差别（P＜0.05）;修复第7天后,LiCl组各项检测因子均明显高于DKK1组和对照组（P＜0.05）。结论：Wnt/β-catenin信号通路通过调节成骨相关因子Axin2、β-catenin、BMP-2、BSP和CAP的表达,能加快牙根表面吸收陷窝的恢复,加快大鼠移动性牙根吸收后的修复过程。     

Wnt2/β-catenin 信号通路及其在肿瘤中的作用

Wnt2基因是Wnt家族成员之一,定位于染色体7q31。Wnt2蛋白属于分泌型糖蛋白,蛋白大小约为40 kD,含有360个氨基酸残基。 Wnt2是Wnt信号通路的启动分子,通过自分泌或旁分泌方式发挥作用,通常激活经典的Wnt／β－cate-nin信号通路。研究表明Wnt2与胚胎发育、肿瘤的发生发展关系密切。 Wnt2 mRNA在胎儿的肺脏、肾脏以及胎盘有表达,但在成人的胃肠道却没有表达。 Wnt2是大鼠内胚层器官如前肠、肺发育的必要因素。 Wnt2与许多肿瘤的发生、增殖、侵袭、转移等许多生物学行为相关,有可能作为肿瘤诊断与治疗的靶点。本文将重点介绍近年来Wnt2信号通路研究进展,以及Wnt2通路与肿瘤的关系。     

骨质疏松的基础研究进展

Wnt信号通路有关成骨细胞（OB）的研究,侧重于Wnt信号通路及相关节点的特征及功能。Wnt是一组可分泌的蛋白家族,体内许多器官和组织都能分泌Wnt。成骨细胞分泌的wnt通过自分泌和旁分泌对骨发育和骨量维持起重要作用。因而,通过Wnt信号通路研究,可能找到而且已经找到新的促成骨药物（如Sclerostin抗体）。     

Wnt/β-catenin的表达与肿瘤关系研究进展

Wnt为机体一类分泌型糖蛋白,其通过自分泌或者旁分泌途径发挥作用。β-catenin(β-连环蛋白)是Wnt信号通路中重要型信号传递因子,为多功能蛋白质。游离型β-catenin可进入细胞核,对基因表达起到调节作用。另β-catenin在机体细胞连接处可结合钙黏素形成粘合带。Wnt信号途径可促进细胞内β-catenin不断积累,β-catenin的异常表达可诱发机体肿瘤的发生。本次研究对Wnt/β-catenin的表达以及其与肿瘤关系进行分析阐述,旨在为后续临床相关研究及肿瘤治疗提供指导依据。     

Dickkopf家族在肝癌发生发展中的作用研究进展

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一,病毒感染和环境因素均可以导致肝癌。目前关于HCC的研究已有许多,但是其发展的具体分子机制仍不清楚。Wnt/β-catenin信号通路与肿瘤发生有着密切的关系,该通路的异常活化参与了包括肝癌等多种肿瘤的发病过程。Dickkopf（DKK）家族是Wnt信号通路的关键抑制剂,可以调节HCC的发生发展。此外,DKK在组织和血清中的表达对肿瘤也具有诊断和预后价值。本文对DKK家族成员在肝癌发生发展中的作用研究进展进行综述。     

Wnt 信号通路拮抗基因 SFRP 甲基化在大肠癌中的研究进展

结直肠癌(CRC)已成为世界第三大常见的恶性肿瘤,在欧美国家,是仅次于肺癌的第二位癌症相关性死亡原因[1]。随着我国饮食结构、生活习惯和环境的改变,其发病率正逐年上升。从大肠正常黏膜经不典型增生发展到癌,是一个多阶段、多基因参与的过程,涉及到多种癌基因的激活和抑癌基因的失活。近年[2]发现 Wnt 信号通路的异常活化与肿瘤形成密切相关,而 Wnt 信号通路抑制因子分泌型卷曲蛋白(Frizzled,Frz)受体相关蛋白(SFRP)是新近发现的与肿瘤发生相关的重要基因,是一种抑癌基因。 SFRP 与 Wnt 信号通路的特异性受体 Frz 竞争结合或形成无功能复合物从而抑制Wnt 的活动。本文就 Wnt 通路及其拮抗剂 SFRP 甲基化与大肠癌关系的研究进展作一综述。