有机膦酸羧酸型水质稳定剂的研究——Ⅰ.2-膦酸丁烷-1,2,4-三羧酸的缓蚀阻垢作用

用旋转挂片失重法、腐蚀电化学测试方法,评定有机膦酸羧酸型水质稳定剂2-膦酸丁烷-1,2,4-三羧酸(PBTCA)在中性水介质中对碳钢的缓蚀性能,并采用近代表面分析手段,对PBTCA在碳钢表面上形成保护膜的元素三维成分分布、原子结合状态及成膜机理进行了研究。结果表明,PBTCA与Zn~(2+)具有明显的缓蚀协同效应,络合沉淀膜Zn(Ca)(Ⅱ)-PBTCA-Fe(Ⅲ)能有效地抑制碳钢腐蚀。静态、动态阻垢实验的结果表明,PBTCA具有优异的抑制钙垢沉积的作用。显微摄影术、X-射线衍射仪对钙垢从空白溶液中及含PBTCA水溶液中沉积后的晶体形貌及结构的比较,证明了PBTCA对CaCO_3、CaSO_4·2H_2O晶体成核过程的干扰及其晶格歪曲作用。实验结果说明PBTCA是一种有开发和应用前途的兼具缓蚀阻垢性能的有效的水质稳定剂。     

6-取代嘌呤非环核苷膦酸双L-氨基酸酯类抗HBV前药的合成

目的:合成具有较强抗乙型肝炎病毒(HBV)活性与较高口服吸收性的非环核苷膦酸双L-氨基酸酯衍生物(8a-d)。方法:以2-氯乙醇为原料,通过与多聚甲醛-氯化氢作用形成2-氯乙基-氯甲基醚,后者与亚磷酸三乙酯缩合形成2-氯乙氧甲基膦酸二乙酯,再与2-氨基-6-氯嘌呤缩合得到2-氨基-6-氯-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]嘌呤,所得产物分别与环丙胺或4-甲氧基苯硫酚缩合得到2-氨基-6-环丙胺基/(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]嘌呤,再经三甲基溴硅烷脱去膦乙酯,得到6-取代嘌呤非环核苷膦酸,后者与N Boc L-氨基酸溴酯缩合,并经乙酰氯/甲醇体系脱去保护基得到目标化合物(8a-d)。结果:合成的化合物及中间体经核磁共振氢谱与质谱进行了结构鉴定,表明结构与目标产物一致。结论:该合成方法具有较好的实用性,能用于非环核苷膦酸双L-氨基酸酯衍生物的制备。     

含直链烷酸功能基的5-氟尿嘧啶衍生物的合成

目的合成含2～5个碳的直链烷酸功能基的5-氟尿嘧啶衍生物。方法用卤代酸酯和过量的5-氟尿嘧啶（5-FU）反应,再水解得5-FU的N1-位取代直链烷酸。先将5-FU的N1-位用叔丁氧羰基（Boc）保护,再与卤代酸酯反应,最后升温去保护,三步反应一锅煮,可得到高收率（75％～85％）的N3-位取代酸酯,水解后得N3-位取代的直链烷酸。结果共合成了5-FU衍生物16个,其中新化合物10个,目标物8个。所有化合物都通过了光谱确证。结论过量的5-FU与卤代酸酯反应能得到较好收率的N1-位单取代物。通过对5-FU的N1-位Boc保护,再与卤代酸酯反应,去保护、水解后可以得到N3-位单取代直链烷酸。     

偕二膦酸的研究——Ⅰ.偕二膦酸及其盐类化合物的合成

偕二膦酸类化合物早已广泛应用于工业用水的软化、工业防锈等方面,但近期发现它对人体的矛齿等的矿化具有调节作用,可防龋齿、牙石等。所以对二膦酸存在下,生物矿化动力学的研究十分活跃。然而所有这些研究只以1-羟基-1,1-乙二膦酸(HEDP)为对象,显然存在局限性。为了探讨偕二膦酸的结构与生物矿化调节作用之间的关系,以期得到功效更好的结构,本文合成了一些衍生物。对于它们的生物矿化模型实验研究,将另文报道。     

8-甲氧甲膦酸黄酮的合成研究

本文从3条路线探索了8-甲氧甲膦酸黄酮的合成方法。实验结果表明,由8-溴甲基黄酮与羟甲基膦酸二乙酯可得8-甲氧甲膦酸酯黄酮,其经Me_3SiCl/NaI/CH_3CN作用,可获得收率较高的目的物。     

抗HBV前药阿德福韦膦酸双L-异亮氨酸乙酯的合成

目的：合成具有较强抗乙型肝炎病毒（HBV）活性与较高血浆稳定性的抗HBV前药——阿德福韦膦酸双L-异亮氨酸乙酯（YF-6）.方法：以三-（异丙氧基）磷为反应起始原料,通过与2-氯乙基氯甲基醚经Arbuzov重排得到二异丙基（2-氯乙氧基）甲基膦酸酯（1）,而后（1）在四氯化碳溶液中经五氯化磷及三氯氧磷处理得到2-氯乙氧甲基二膦酰氯（2）,（2）再与N-Boc L-异亮氨酸羟乙基酯缩合得到双N-Boc L-异亮氨酸-2-氯乙氧甲基膦酸乙酯（3）,所得物在Cs2CO3/DMF条件下与腺嘌呤缩合得到阿德福韦膦酸双N-Boc L-异亮氨酸乙酯（4）,后者经15％ HCl/dioxane脱去Boc保护基得到目标化合物（YF-6）,采用核磁共振氢谱和质谱鉴定.结果：根据探寻到的目标化合物合成的路线,获得了目标化合物（YF-6）,且收率较高,合成的化合物及中间体均经过核磁共振氢谱与质谱进行了结构表征,确证结构与目标产物一致.结论：该合成方法具有较好的实用性.     

N1-(芳)烷氧酰基烷酰基-5-氟尿嘧啶的合成

目的合成有适当脂溶性的N1-(芳)烷氧酰基取代的5-氟尿嘧啶衍生物。方法将5-氟尿嘧啶用六甲基二硅烷胺进行硅醚化,然后再与不同的二酸单苄酯酰氯反应,得目标物(Ⅰ);(Ⅰ)经氢化脱苄,得目标物(Ⅱ);随后与卤代烃发生酯化反应,得目标物(Ⅲ)。结果合成了12个5-氟尿嘧啶衍生物。结论合成的12个5-氟尿嘧啶衍生物经^1H-NMR、IR、MS所确证为实验的设计产物。     

骨吸收抑制剂帕米膦酸二钠的合成

以β－氨基丙酸溶液直接与三氯化磷反应合成帕米膦酸二钠，免用无水亚磷酸，避免了反应对试剂及溶剂的无水要求，反应条件更容易控制。     

聚合膦酸羧酸型水质稳定剂PHPMA的合成与缓蚀阻垢性能的评定

本文用具有优异阻垢性能的水解聚马来酸酐和亚磷酸为原料,经一步反应合成得到膦酸化水解马来酸酐。经色质图谱和其它分析方法研究了产物的分子结构,发现无论羧基和膦酸基团都在同一分子中存在着。产物的分子结构可示意为: 由于它既是一种聚合羧酸型化合物,又是一种聚合膦酸型化合物,因此既有优异的缓蚀性能又具备优异的阻垢性能。当产物在低剂量如5ppm和其它一些有机多元膦酸如羟基乙川二膦酸(2ppm)或乙二胺四甲叉膦酸(2ppm)以及锌离子(1ppm)等复合使用时,发现产物和它们有较好的协同效应。实验证实了,即使在含高氯离子浓度(40000ppm)的水质条件下,产物也可被用作为一种好的缓蚀剂和阻垢剂。     

聚十三烷二酸对偶氮氧苯酚酯的合成及液晶态性质

本文用十三烷二酸和对偶氮氧苯酚合成了具有长链柔性单元的聚十三烷二酸对偶氮氧苯酚酯。用各种方法对其液晶态性质进行了表征和研究,并与结构相似的液晶聚合物聚十二烷二酸对偶氮氧苯酚酯及聚十三烷二酸2,2′-二甲基对偶氮氧苯酚酯进行了比较,用实验数据阐明了产生相转变奇偶效应的主要原因。并由热分析数据从又一方面证实了Flory关于液晶态中各向异性相与各向同性相共存的观点。     

聚合色素的研究：Ⅸ.侧链悬挂偶氮型染料的聚合膦腈酸多氟烷基 …

首次将偶氮染料和聚合膦腈酸多氟烷基取代酯相结合，合成了一类具有阻燃、疏水憎油等特殊的功能聚合物。研究了合成色素的润湿性和热性能，结果表明：所合成的色素具有期望的应用特性。此外，对合成反应的机理和聚合色素的红外光谱特性也进行了初步的讨论。     

靶向抗肿瘤耦联物苯丙氨酸氮芥-己二酸桥-偕二膦酸的骨靶向性研究

目的 合成一种双膦酸盐和亲骨核素为导向、化疗药物和β射线协同发挥作用的骨肿瘤靶向治疗系统,并验证其靶向性.方法 将苯丙氨酸氮芥与偕二膦酸盐耦联,再与153Sm鳌合,合成新的耦联物,并通过羟基磷灰石晶体吸附实验和荷瘤鼠体内分布显像实验,了解耦联物体内外的亲骨性能.结果 对合成的耦联物结构进行核磁共振波谱分析,得出的光谱数据符合药物合成的要求;耦联物在体外对羟基磷灰石具有良好的吸附性能,在小鼠体内放射性计数分布显示骨组织中的强度远远高于其它脏器,在3 h左右药物在骨组织中的浓度达到峰值.荷瘤裸鼠各个脏器中放射性计数在肿瘤组织中最高,其次为骨组织,再次为性腺、脾、肺等脏器.结论 新合成的耦联物苯丙氨酸氮芥-己二酸桥-偕二膦酸符合原药的功能结构特征,核素153Sm标记的耦联物具有骨靶向性,并且对骨肿瘤区域有较好的亲和性.     

聚合色素的研究Ⅸ.侧链悬挂偶氮型染料的聚合膦腈酸多氟烷基酯的合成和性能

首次将偶氮染料和聚合膦腈酸多氟烷基取代酯相结合，合成了一类具有阻燃、疏水憎油等特性的功能聚合物。研究了合成色素的润湿性和热性能，结果表明：所合成的色素具有期望的应用特性。此外，对合成反应的机理和聚合色素的红外光谱特性也进行了初步的讨论。     

帕米膦酸二钠和唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移的临床观察

目的比较帕米膦酸二钠和唑来膦酸治疗伴骨转移的Ⅳ期乳腺癌患者的有效性和安全性。方法伴骨转移的Ⅳ期乳腺癌患者共56例,随机分为帕米膦酸二钠治疗组和唑来膦酸治疗组。帕米膦酸二钠治疗组30例:帕米膦酸二钠90mg,静脉滴注4h,每4周重复1次。唑来膦酸治疗组26例:唑来膦酸4mg,静脉滴注30min,每4周重复1次。对患者的骨相关事件(SRE)、生存质量及药物的不良反应进行评估。结果与帕米膦酸二钠治疗组相比,唑来膦酸治疗组第一次出现SRE的中位时间均明显后延(中位时间12个月vs 6个月,P=0.035)。唑来膦酸治疗组改善骨痛的效果明显优于帕米膦酸二钠治疗组,两研究组改善骨痛效果差异有统计学意义(P<0.05)。两研究组患者的一般健康状态均逐渐恶化,但帕米膦酸二钠治疗组患者一般健康状态恶化程度更显著(P=0.03)。唑来膦酸治疗组的骨转移灶缓解率明显高于帕米膦酸二钠治疗组(73%vs 37%,P=0.024)。两研究组不良反应发生率差异无统计学意义(P=0.092)。结论在延迟SRE发生和改善生存质量方面唑来膦酸优于帕米膦酸二钠,而两者的不良反应发生率基本相当。     

帕米膦酸二钠和帕米膦酸二钠联合化疗治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的疗效观察

目的 比较帕米膦酸二钠与帕米膦酸二钠联合化疗治疗恶性肿瘤骨转移性疼痛的疗效.方法 55例骨转移癌患者随机分为帕米膦酸二钠组(30例,将帕米膦酸二钠90mg加入5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注,隔2周后60mg重复)和帕米膦酸二钠加化疗组(25例,将帕米膦酸二钠90mg加入5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注,隔2周后60mg重复;应用帕米膦酸二钠后1d开始应用化疗,化疗方案:大肠癌患者采用FLP方案,乳腺癌患者采用TA方案,肺癌患者采用NP方案).结果 帕米膦酸二钠组与帕米膦酸二钠加化疗组止痛有效率分别为83.3%、92.0%(P＞0.05);单发骨转移癌痛病灶帕米膦酸二钠组与帕米膦酸二钠加化疗组止痛有效率分别为87.5%、81.8%(P＞0.05);多发骨转移癌痛病灶帕米膦酸二钠组与帕米膦酸二钠加化疗组止痛有效率分别为83.3%、94.7%(P＜0.05).结论 帕米膦酸二钠组与帕米膦酸二钠加化疗组治疗骨转移癌疼痛都具有良好的止痛效果,但对多发骨转移癌痛病灶,应首选帕米膦酸二钠加化疗的方案.     

主链含氨基酸、5-氟尿嘧啶和膦甲酸乙酯(膦乙酸乙酯)的聚磷酰胺和聚磷酸酯的合成及抗肿瘤活性研究

由1,3-双(氨基酸丙酯盐酸盐)-5-氟尿嘧啶与膦甲(乙)酸乙酯在DMF中反应制得二十种主链含氨基酸、膦甲(乙)酸乙酯和5-氟尿嘧啶三组分的聚合物。通过核磁、红外和紫外光谱以及元素分析测定了聚合物的结构。并试验了聚合物的体外抗肿瘤活性。     

新型双膦亚胺中间体的合成

目的合成一种新型的双膦亚胺叶立德中间体(2,2′-双膦亚胺苯甲酸苄酯)。方法以邻氨基苯甲酸为原料,分别经LiA lH4还原、芳香重氮盐重氮化制得邻叠氮基苯甲醇和经芳香重氮盐重氮化、与SOC l2反应制得邻叠氮基苯甲酰氯。两种产物酰化得到双叠氮基苯甲酸苯甲酯,再与三苯基磷发生Staud inger反应,制得双膦亚胺叶立德中间体(2,2′-双膦亚胺苯甲酸苄酯)。结果该方法简单,条件温和,产物稳定,收率达到88%。结论利用该中间体进一步发生双串联aza-wittig反应合成具有生物活性的喹唑啉酮类稠杂环药物,值得进一步探讨。     

英卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移

目的评价国产英卡膦酸二钠单次静脉滴注(注射剂)和连续口服(片剂)治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的安全性，比较国产英卡膦酸二钠与国产氯屈膦酸二钠(洛屈)治疗骨转移疼痛的疗效和安全性。方法骨转移疼痛：多中心，开放，随机阳性药平行对照临床研究。A组：英卡膦酸二钠注射液10mg，静注，d1；英卡膦酸二钠片5mg，Po3次／日，d6～21。B组：氯屈膦酸二钠注射液300mg，静注，d1～5；氯屈膦酸二钠胶囊800mg，P03次／日，d6～21。结果163例病人人组，其中109例可评价不良反应，100例可评价疗效，用药第6天，英卡膦酸二钠英和氯屈膦酸二钠镇痛的疗效分别为58．70％及55．07％，，P=0．6457；第21天，疗效分别为70．09％及69．57％，P=0．354：7；用药第6天，英卡瞵酸二钠英与氯屈瞵酸二钠改善活动能力的疗效分别为31．11％及30．43％，P=0．9271；第21天，疗效分别为41．11％及39．13％，P=0．8007。不良反应发热、骨肌肉一过性疼痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹的发生率，英卡膦酸二钠分别为29．79％、19．15％、8．51％、6．38％、4．26％、4．26％；氯屈膦酸二钠分别为7．25％、5．80％、13．04％、11．59％、2．90％、0％，发热的发生率两组差异有统计学显著意义(P=0．0002)，骨肌肉-过性疼痛的发生率两组差异无统计学意义(P=0．0662)。对发热和骨肌肉-过性疼痛进行kgistic回归分析，不同的试验组用药是影响发热的最显著因素，P=0．0071；组别并不是影响骨肌肉-过性疼痛的因素，P=0．0776。结论英卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移引起的疼痛具有明显的疗效，并在一定程度上改善活动能力．不良反应易于耐受。     

英卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移

目的评价国产英卡膦酸二钠单次静脉滴注(注射剂)和连续口服(片剂)治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的安全性,比较国产英卡膦酸二钠与国产氯屈膦酸二钠(洛屈)治疗骨转移疼痛的疗效和安全性。方法骨转移疼痛:多中心,开放,随机阳性药平行对照临床研究。A 组:英卡膦酸二钠注射液10mg,静注,d 1;英卡膦酸二钠片5mg,Po 3次/日,d 6～21。B组:氯屈膦酸二钠注射液300mg,静注,d 1～5;氯屈膦酸二钠胶囊800mg,Po 3次/日,d 6～21。结果 163例病人入组,其中109例可评价不良反应,100例可评价疗效,用药第6天,英卡膦酸二钠英和氯屈膦酸二钠镇痛的疗效分别为58.70%及55.07%,P=0.6457;第21天,疗效分别为70.09%及69.57%,P=0.3547;用药第6天,英卡膦酸二钠英与氯屈膦酸二钠改善活动能力的疗效分别为31.11%及30.43%,P=0.9271;第21天,疗效分别为41.11%及39.13%,P=0.8007。不良反应发热、骨肌肉一过性疼痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹的发生率,英卡膦酸二钠分别为29.79%、19.15%、8.51%、6.38%、4.26%、4.26%;氯屈膦酸二钠分别为7.25%、5.80%、13.04%、11.59%、2.90%、0%,发热的发生率两组差异有统计学显著意义(P=0.0002),骨肌肉一过性疼痛的发生率两组差异无统计学意义(P=0.0662)。对发热和骨肌肉一过性疼痛进行 Lo-gistic 回归分析,不同的试验组用药是影响发热的最显著因素,P=0.0071;组别并不是影响骨肌肉一过性疼痛的因素,P=0.0776。结论英卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移引起的疼痛具有明显的疗效,并在一定程度上改善活动能力,不良反应易于耐受。     

头孢唑肟钠合成工艺研究

目的 对头孢唑肟钠的合成工艺条件进行研究. 方法 以廉价的乙酰乙酸乙酯为起始原料,经亚硝化、溴化、环合、甲基化一锅反应,水解后得氨噻肟酸,与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应合成邻苯二甲酰亚胺氨噻肟活性酯,然后与7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA)缩合制得头孢唑肟酸,再与成盐剂反应得头孢唑肟. 结果 该合成工艺切实可行,其产率达到93.5%. 结论 该合成工艺操作简单,原料易得,总收率高,副反应少,同时降低了成本,具有良好的应用前景.