帕金森病遗传学研究进展

帕金森病 (Parkinson’sdisease,PD)是一种常见的中老年人神经系统变性疾病 ,特征性的临床表现是静止性震颤、运动迟缓、肌强直、步态及姿势障碍。早在 1880年 ,研究者发现PD有家族倾向。最近几种致病基因的发现使遗传因素在PD发病中的作用日益受到重视。PD的病理性标志是黑质多巴胺能细胞死亡与胞浆内嗜伊红包涵体的形成(又称路易体 )。免疫组化证实路易体是突触核蛋白(α synuclein) 和泛素阳性。α synuclein基因突变引起家族性PD及其突触核蛋白在路易体中的沉积 ,更加有力的表明遗传因素在PD发病中的作用 ,我们主要就PD的遗传学研…     

Parkin基因突变和线粒体功能紊乱与帕金森病的相关性

<正>据最新流行病学统计,我国65岁以上人群中帕金森病(PD)发病率与西方发达国家相似,约为1.7%,且发病率随着年龄的增加而增加〔1〕。但目前对于PD的确切发病机制尚不明确。研究发现,老年化因素、环境因素、遗传因素均与PD的发病相关。流行病学研究显示,10%~15%的PD患者有家族史〔2〕。家族性PD相关基因见文献〔3〕,家族性PD与基因突变有关,这一发现为疾病的细胞和分子路径提供了一个新的入     

家族性帕金森病一家系的临床特征及PARK1基因突变分析

目的 探讨一帕金森病(PD)家系的临床特征及进行PARK1基因G88C(位于3号外显子)、G209A(位于4号外显子)突变分析.方法 该家系祖籍为吉林省白山市,汉族,可追溯4代25人,其中9例发病(3人已去世),4人可疑.家系图谱分析为一常染色体显性遗传大家系,总结该家系发病的临床特征.采家系成员外周抗凝血提取基因组DNA,利用聚合酶链-限制性长度多态性分析(PCR-RFLP)技术检测PARK1基因第3、4号外显子是否存在突变.所得产物利用琼脂糖凝胶电泳及凝胶成像分析系统进行分析.结果 该家系有典型PD临床表现,且具有发病年龄早、发病成员临床症状相似等特点.采集的所有血标本的扩增产物分别经MvaI和NmucI酶切后未见小分子片段,未发现G88C、G209A错义突变.结论 该家系为以震颤及强直为主要临床特征的常染色体显性遗传PD大家系,该家系不存在PARK1基因错义突变.有待于进一步查找该家系的致病基因.     

PINK1/parkin,线粒体自噬与帕金森病

<正>帕金森病(PD)是最常见的运动失调性疾病和第二常见的神经变性疾病,位列阿尔茨海默病之后。年龄的增长是散发性PD发病的最重要影响因素。许多基因的突变相关于家族性PD,这些基因包括SNCA〔1〕、parkin〔2〕、UCHL1〔3〕、PINK1〔4〕、DJ-1〔5〕、LRRK2〔6,7〕、ATP13A2〔8〕、GIGYF2〔9〕、Omi/HTRA2〔10〕、PLA2G6〔11〕和FBXO7〔12〕。在病理上,PD以投射到纹状体的黑质致密部(SNc)的多巴胺能神经元选择性丢失为特征。黑质纹状体的退行性改变和纹状体多巴胺能递质的耗竭是PD患者包括运动迟缓、运动功能减退、僵化、静止性震颤和姿势不稳定     

帕金森病的遗传因素

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的发病机制目前尚不清楚,可能涉及到神经递质失平衡、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性氨基酸毒性作用、环境毒素、遗传缺陷等多种因素,近年来提出的主要是环境因素和遗传因素的作用。随着分子遗传学和分子生物学的发展,某些家族性帕金森病的致病基因相继被定位与克隆,遗传因素在帕金森病发病机制中的作用越来越受到关注,我们能通过对家族性帕金森病的致病基因和相关基因的功能研究,探讨帕金森病的发病机制。目前,已定位了11个家族性帕金森病的致病基因位点(4q21-23、6q25.2-27、2p13、4q15、4p14、1p3…     

广西壮族人群散发性帕金森病PARK2和LRRK2基因的多态性

目的探讨帕金森病蛋白(PARK)2和富亮氨酸重复激酶(LRRK)2基因5个位点的单核苷酸多态性(SNP)与广西壮族人群散发性帕金森病(PD)的相关性。方法使用聚合酶链反应-限制性片段长度多态(PCR-RFLP)方法对112例〔男59例,女53例,年龄(64.29±12.93)岁〕壮族散发性PD患者PARK2基因的rs1801582(V380L)、rs45530340(L63V)及LRRK2基因的rs34778348(G2385R)、rs1491942(N511K)、rs7133914(R1398H)位点进行基因分型,并与156例〔男84例,女72例,年龄(62.85±11.62)岁〕健康壮族老年人比较,分析这些变异与PD的相关性。结果SNP rs45530340 T等位基因明显增加PD的风险(OR=2.252,95%CI:1.186~3.517,P=0.009);不管是早发、晚发或总体上,PD组的CT杂合基因型频率及T等位基因频率均明显高于对照组的相应亚组(P0.01~0.05),而PD组内的早发及晚发亚组在基因型频率及等位基因频率上无明显差别(P0.05);SNP rs34778348 A等位基因携带者罹患PD的风险也明显升高(OR=1.632,95%CI:1.238~2.346,P=0.029),总体上PD组等位基因A及纯合突变型AA的频率明显高于对照组(P0.05)。另3个SNP的基因型和等位基因频率分布在两组间无差异(P=0.445~0.894)。结论PARK2 rs45530340及LRRK2 rs34778348与广西地区壮族散发性PD的遗传易感性有关。     

1个北方汉族家族性免疫球蛋白A肾病的家系分析和致病基因诊断

目的 研究1个家族性免疫球蛋白A(IgA)肾病的家系,并分析其致病基因。方法 调查1个家族性IgA肾病的家系,收集该家系成员的外周血提取基因组DNA,通过全外显子组测序寻找致病基因。结果 该家系共有5代26名成员,其中有12名成员临床表现为肾脏受累,6名成员临床表现为蛋白尿,3名成员临床表现为镜下血尿,3名成员肾脏病理活检诊断为系膜增生性IgA肾病。家系先证者基因组DNA行全外显子组测序发现INF2基因c.653G>A(p.R218Q)突变。结论 此家系存在家族性IgA肾病,全外显子组测序发现INF2基因c.653G>A(p.R218Q)突变,该突变为致病突变。     

MYBPC3基因G12101A和MYH7基因G15391A突变与肥厚型心肌病临床表型

目的 研究中国人家族性肥厚型心肌病(HCM)的致病基因突变位点,分析基因型与临床表型的相互关系.方法 在2个中国汉族HCM家系中进行心脏肌钙蛋白T基因(TNNT2)、心脏肌球蛋白结合蛋白C基因(MYBPC3)和心脏β-肌球蛋白重链基因(MYH7)的突变筛查,聚合酶链式反应(PCR)扩增基因功能区外显子片段并对PCR产物进行测序分析.结果 在ZZJ家系接受调查的8名成员中有4名成员携带MYBPC3基因G12101A杂合突变,该突变位点位于MYBPC3基因的21号外显子并使668位的精氨酸(R)转换为组氨酸(H),携带该突变的家族成员发病年龄较晚且均无梗阻及晕厥史.在FHL家系接受调查的6名成员中有3名成员携带MYH7基因G15391A杂合突变,该突变位点位于MYH7基因的23号外显子并使930位的谷氨酸(E)转换为赖氨酸(K),该突变导致的临床表型呈现发病年龄早、梗阻率高以及外显率高的特点.两家系成员TNNT2基因未发现突变,且正常对照组相同位置未发现异常.结论 MYBPC3基凶和MYH7基因是我国家族性HCM的致病基因,MYBPC3基因G12101A突变所致HCM临床症状相对较轻,而MYH7基因G15391A突变所致HCM临床症状出现早、进展较快且预后较差,是一种恶性突变.     

成人先天性单肾缺如患者Fraser基因谱突变筛查

目的:利用目的基因捕获测序技术对先天性单肾缺如(URA)患者进行致病基因筛查,并对临床表型进行相关分析。方法:2008年1月至2016年1月对我院81例无血缘关系汉族成人URA患者进行FRAS1、FREM1及FREM2基因外显子测序,对检出的变异位点进行Sanger法测序验证,并在100名正常汉族人群中验证。结果:共发现18例患者在该3种基因上存在18种致病突变,包括15种错义突变和3种插入/缺失突变,共计19例次。其中,FRAS1基因10例患者发生9种突变、FREM1基因4例发生4种突变、FREM2基因5例发生5种突变,有1例患者同时发生1种FRAS1基因突变和1种FREM2基因突变。临床分析发现携带突变组患者左侧肾脏缺失比例大于未携带组(77.8%比42.9%,P=0.009),其余临床特征均无明显差异。结论:FRAS1、FREM1、FREM2基因是URA常见的致病基因。FRAS1、FREM1及FREM2基因杂合错义突变可能是其常见致病类型,发生该3种基因突变患者更易出现左侧肾脏缺如,但并不引起其余临床表现的差异。     

肥厚型心肌病的致病基因研究进展

肥厚型心肌病（HCM）是一种原发于心肌的遗传性心脏疾病.1990年确认了家族性肥厚型心肌病（FHCM）的第1个致病基因β-肌球蛋白重链基因（MYH7）.约有50%的HCM患者为家族遗传性,携带HCM相关致病基因[1];Andersen等[2]报道约1/4的散发HCM患者有基因突变.目前,至少已发现20种基因的400余种突变与HCM的发病密切相关.现就HCM致病基因的研究进展作一综述.     

“良性”MYH7基因Val606Met突变导致恶性肥厚型心肌病

目的研究汉族人群家族性肥厚型心肌病的致病基因突变位点,分析基因型与临床表型的关系。方法采集1个家族性肥厚型心肌病(HCM)家系成员的血液样本,并收集临床表型资料;对该家系先证者的28个HCM相关致病基因利用高通量测序进行靶向重测序;利用Sanger测序在家系成员中检测发现的致病突变位点;分析致病突变携带者的临床表型特点。结果高通量测序和Sanger测序发现并证实先证者携带β肌球蛋白重链基因(MYH7)Val606Met杂合错义突变,该突变在307名正常对照未检出;其他27个HCM相关致病基因中,未检出致病突变。家系遗传筛查发现3例HCM患者均携带MYH7基因Val606Met错义突变,该突变与HCM共分离。该家系3例HCM患者伴有心悸、胸痛、黑矇、晕厥等症状,先证者已经出现严重的心力衰竭,接受心脏移植后上述症状消失,生活质量明显改善。该家系另有2名成员在调查前发生心源性猝死。结论虽然有报道MYH7基因Val606Met错义突变为良性突变,但在本研究家系中,易导致早发心衰和猝死。因突变引起的终末期心衰接受心脏移植可能为最佳的治疗手段。     

遗传基因与帕金森病相关性的研究进展

帕金森病(PD)已成为人们普遍关注的社会问题,也是当今社会及未来要挑战的公共卫生事业.尽管进行了有关环境毒素和基因突变等复杂证据的相关研究,但PD的病因一直没有得到准确的解释.回顾近年来PD发病机制的研究进展,在遗传基因方面取得了很多成就.从基因角度看,混合基因致病而形成的家族性PD,包括已确定的11种编码基因突变的,线粒体蛋白(PARK2,DJ-1,PINK1),泛素羟基末端水解酶(UCH-L1),α-突触核蛋白(SNCA)和其他没有确切定义的蛋白[1,2].目前有研究表明,遗传因素在某种情况下也参与了PD的形成.约有5%～10%的PD病人具有家族性遗传[3].也因此,遗传因素在PD病因与发病机制中的作用日益受到重视.     

帕金森病parkin基因的突变分析

目的 探讨中国人帕金森病（PD）中parkin基因第3-7外显子是否存在缺失突变,及其与该病临床特点的关系。方法 采集33例散发性PD和6例家族性PD患者外周血液,提取DNA,通过PCR扩增,琼脂糖凝胶电泳鉴定parkin基因第3-7外显子缺失突变,并结合临床资料分析。结果 33例散发性PD患者中发现2例有第7外显子缺失,1例有第5、7外显子联合缺失,其起病年龄分别为46、48、50岁,6例家族性PD患者中,发现1例有第5外显子缺失,其遗传模式呈常染色体隐性遗传,起病年龄60岁;所有缺失突变患者均有震颤,僵直和运动迟缓,但无异动症。第3、4、6外显子未发现缺失突变,结论 中国散发性和家族性PD患者中存在parkin基因第5、7外显子缺失突变改变。     

内皮细胞型一氧化氮合酶基因多态性与糖尿病肾病的相关性

糖尿病肾病是糖尿病 (ＤＭ )致死致残的主要原因之一。近年来流行病学调查显示 ,有些ＤＭ患者虽血糖长期控制不良 ,但并不发生ＤＮ ,而有些患者虽代谢控制良好 ,最终仍发生ＤＮ〔1,2〕,提示遗传因素在ＤＮ的发生发展中可能起关键作用。分子水平的研究发现 ,内皮细胞型一氧化氮合酶(ｅＮＯＳ)基因第 7外显子的Ｇｌｕ2 98Ａｓｐ(894Ｇ→Ｔ)基因点突变及第 4内含子一个 2 7ｂｐ的插入 /缺失 (ａ/ｂ)多态与糖尿病微血管并发症及冠心病、心肌梗死的发生有明显相关性〔1 5〕,但该点突变及多态与糖尿病肾病的相关性各家报道不一〔6,7〕,特别是该突…     

帕金森病与LRRK2基因G2019S突变相关性研究

帕金森病（PD）是一种常见的神经系统变性疾病，临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势反射障碍等。随着PD的致病基因α—synuclein、Parkin、UCH—L1、PINK1、DJ-1、LRRK2相继被克隆，遗传因素在PD发病机制中的作用加大。近来，一个新的突变热点，LRRK2基因41号外显子的G2019S（6055G〉A），引起国外许多研究者的关注。     

肥厚型心肌病家系携带ACTN2、MYBPC3和TNNI3基因突变分析

目的:对收集的1例肥厚型心肌病家系的致病基因进行突变位点分析,阐明基因型与临床表型的关系。方法:利用目标外显子捕获技术和二代测序技术对先证者的与肥厚型心肌病有关的基因进行基因突变筛查,并使用Sanger测序法验证可疑突变位点,同时筛查患者家系成员4例和健康人100例,确定该家系患者的致病突变,并利用SIFT、Polyphen2和MutationTaster这3种软件进行突变基因功能检测。结果:该家系除先证者外,4例有血缘关系的研究对象中3例携带ACTN2基因c.1162TA错义突变(p.Trp388Arg),2例携带MYBPC3基因c.472GA错义突变(p.Val158Met),2例携带TNNI3基因c.235CT错义突变(p.Arg79Cys)。该家系的先证者同时携带上述3种突变基因。3种预测软件预测这3种突变均为有害突变。结论:在该患者家系中发现的基因突变位点可能是肥厚型心肌病的致病突变,携带多种突变的家系成员更易发生肥厚型心肌病,但其确切发病机制仍需进一步研究。     

骨形成蛋白Ⅱ型受体基因R491W突变导致家族性原发性肺动脉高压

目的 :验证骨形成蛋白Ⅱ型受体 (BMPR2 )基因突变是否能导致中国汉族人家族性原发性肺动脉高压 (PPH)。　　方法 :对一个独立的家族性PPH家系和 1 0例散发患者及 1 0 0例正常人进行BMPR2基因突变扫描 ,外周血白细胞中提取基因组脱氧核糖核酸 (DNA) ,聚合酶链反应扩增BMPR2基因 1～ 1 3号外显子 ,自动测序仪检测突变。　　结果 :此家系先证者BMPR2基因第 4 91密码子位置发生C→T转换 ,使精氨酸 (R)变为色氨酸 (W)。家系中另两例患者也携带此突变 ,而其他家系成员和散发病例以及正常人均未发现BMPR2基因 1～ 1 3号外显子的异常改变。　　结论 :BMPR2基因R4 91W错义突变能导致家族性PPH ,这与国外研究结果一致。     

中国人MODY/NIDDM家系葡萄糖激酶和肝细胞核因子1α基因缺陷的分子筛查

目的 探索包含青少年起病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young,MODY)患者的2型糖尿病家族中可能存在的MODY基因的致病突变。方法 选择MODY基因中突变率最高的葡萄糖激酶(GCK，MODY2)和肝细胞核因子1α(HNF—1α，MODY3)基因的微卫星多态遗传标志在2个包含临床MODY患者的中国人2型糖尿病家系中进行连锁分析，对HNF—1α基因进行全基因外显子的突变筛查--DNA序列直接测定以明确具体的核苷酸突变和所编码的氨基酸的改变。结果 HNF—1α基因标志物在家系50001中MODY3的最大LOD值达到2．38(θ＝0．00)，家系50002中，MODY3最大LOD值达到3．59(θ＝0．00)；两家系均末发现与MODY2连锁的依据。DNA直接测序发现在家系50001中所有家族成员外显子7中存在一个杂合多态SeR487 Asn(AGC／AAC)，该多态在正常人中也可见到；家系50002中NIDDM／MODY个体MODY3基因外显子5编码区存在一个杂合错义突变Tyr322 Asn(TAT→AAT)。结论 GCK基因内或附近的基因变异不是本家系糖尿病的主要致病原因；家系50001中，HNF—1α基因的启动子和所有外显子内没有发现明确的致病突变，但不能否定内含子或其他调节区域的变异可能的致病倾向；由于本家系遗传标志D12S86与糖尿病的连锁LoD最大值达到2．38(9＝0．00)，所以也不能排除HNF—1α基因附近其他未知疾病基因的致病可能。家系50002中HNF—1α基因外显子5中发现的杂合错义突变Tyr(TAT／AAT)Asn有可能是一个疾病关联突变，具体致病的机理有待蛋白质功能研究证实。     

十个汉族家族性肥厚型心肌病MYH7、MYBPC3和TNNT2基因筛查结果及相应的临床特征

目的研究10个汉族家族性肥厚型心肌病的致病基因及突变特点,分析基因型与临床表型的相互关系。方法对10个无血缘关系的汉族家族性肥厚型心肌病的家系的MYH7基因、MYBPC3基因和TNNT2基因进行扫描,聚合酶链式反应扩增其外显子及剪接部位基因组DNA片段,直接测序分析,并分析各突变患者相应临床表型特点。结果10个汉族家族性肥厚型心肌病的家系中5个家系发现上述基因突变,3个家系MYH7基因发生错义突变,分别为Arg663His、Glu924Lys和Ile736Thr,Glu924Lya在中国患者中首次发现。这3个家系中3例患者猝死;2个家系MYBPC3基因发生错义突变、剪接突变和移码突变,1个家系先证者为复合突变即18外显子错义突变ArgS02Trp及27外显子剪接突变即IVS27＋12C〉T,先证者之母携带错义突变,先证者之父携带剪接突变;在另一家系首次发现Gly347fa移码突变,该家系中1例猝死。10个家系中未发现TNNT2基因的功能区突变,但在内含子3中发现一个STR多态性即CTTCT5个碱基的插入／缺失,7个家系先证者发现D基因型。结论MYH7基因为中国汉族家族性肥厚型心肌病最常见致病基因,临床表现较重,猝死率较高。MYBPC3突变也较常见,症状较轻,发病较晚,但复合突变发病早、症状重。同一突变的临床表型存在异质性提示多因素参与了肥厚型心肌病的发生与发展。     

基因检测在肥厚型心肌病患者优生优育和治疗中的指导作用

目的:评价基因检测在指导肥厚型心肌病(HCM)女性患者受孕方式选择及发现有患病风险的一级家属家族成员的意义与价值。方法:对1例39岁女性患者进行详细临床评估及遗传基因检测,并对其家族成员进行特定性突变基因检测,根据检测结果指导患者选择合适受孕方式,评估家族成员患病风险,并对其提供临床咨询。结果:超声心动图提示HCM,基因检测发现心肌肌钙蛋白I(TNNI3)基因c.700g>a杂合子突变,突变位点处在TNNI3基因保守区域。给予患者植入式体内自动除颤器置入作为一级预防,并建议其通过健康女性卵子捐献体外受精方式再次生育。4位家族成员进行特定突变检测,未发现相同突变,避免了不必要的临床评估及长期随访。结论:对于已知先证者致病基因突变,家族成员进行特定性突变基因检测,不但能够对受累个体提供重要临床咨询,并且能指导其家族成员及后代将来的管理与治疗。