基质金属蛋白酶/组织金属蛋白酶抑制物表达失衡在衰老大鼠肾小管间质损害中的意义

目的研究基质金属蛋白酶(MMP)及组织金属蛋白酶抑制物(TIMP)在不同鼠龄的单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾小管间质中的表达变化,探讨其可能的作用.方法选用3月、26月龄大鼠制备UUO模型,采用组织病理及逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)、Western印迹等方法观察UUO术后3、7、14 d不同鼠龄大鼠的肾脏组织学改变和MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2等在梗阻肾小管间质中的表达情况;用明胶酶谱法检测UUO术后不同时间点MMP-2、MMP-9的蛋白水解活性.结果在对照组,TIMP-1、TIMP-2仅微弱表达于3月龄肾脏中,而在26月龄大鼠肾脏中其表达显著增加(P<0.01);老年鼠肾组织中MMP-2、MMP-9的蛋白水解活性显著低于3月龄大鼠(P<0.01).与对照组相比,3月龄、26月龄大鼠梗阻侧肾脏的肾小管间质纤维化面积随UUO术后时间的延长而增加,TIMP-1、TIMP-2及MMP-2、MMP-9的mRNA及蛋白质的表达在术后各时间点均显著增高(P<0.01), MMP-2和MMP-9的蛋白水解活性随UUO术后时间的延长而逐渐下降.其活性的下降与TIMP-2及TIMP-1蛋白质表达的增加呈明显的负相关.与3月龄鼠比较,26月龄鼠肾小管间质纤维化面积在UUO术后各时间点也明显增加(P<0.01),TIMP-1、TIMP-2在肾组织中各时间点的mRNA及蛋白质表达均显著增高(P<0.01),MMP-2、MMP-9的蛋白水解活性在各时间点均显著下降(P<0.01).结论衰老引起的TIMP的高表达及MMP蛋白水解活性下降可能是使衰老大鼠肾小管间质损害加重的重要因素之一.     

肾炎康复片对大鼠肾间质纤维化的保护作用

目的:研究肾炎康复片对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化的保护作用。方法:21只SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、肾间质纤维化组(UUO组)及肾炎康复片组(SKT组),观察大鼠UUO术后14d梗阻侧肾脏的组织学变化、纤维连接蛋白(FN)及基质金属蛋白酶抑制物-1(TIMP-l)的表达情况。结果:与Sham组相比,UUO组大鼠肾间质纤维化面积显著增加(P<0.01),FN及TIMP-1表达均有显著增高(P<0.01);与UUO组相比,SKT组大鼠肾间质纤维组织面积减少,FN及TIMP-1表达减弱(P<0.01);UUO组和SKT组大鼠FN及TIMP-1与肾间质纤维化面积成正相关(P<0.01)。结果:肾炎康复片可下调FN和TIMP-1在UUO大鼠肾间质中的表达,从而延缓肾间质纤维化的进展。     

肝细胞生长因子对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏E-cd、FN和MMP-9表达的影响

目的探讨肝细胞生长因子(HGF)对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾组织中E-钙黏蛋白(E-cd)、纤维连接蛋白(FN)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达的影响。方法采用单侧输尿管结扎制造梗阻性肾病模型,将72只SD大鼠随机分为假手术组、UUO组和HGF组(UUO+HGF),分别于术后1、3、7、14 d观察各组肾组织病理改变,应用免疫组织化学方法检测各组肾组织中E-cd、FN、MMP-9的表达。结果与假手术组比较,UUO组及HGF组FN、MMP-9蛋白表达均增高,且UUO组明显高于HGF组;UUO组及HGF组E-cd表达均减少,且UUO组显著低于HGF组。结论 HGF可以通过调节肾组织E-cd、FN、MMP-9的表达,减轻肾小管-间质纤维化,而发挥肾保护作用。     

罗格列酮联合替米沙坦对单侧输尿管梗阻大鼠慢性肾间质纤维化的影响

目的:观察罗格列酮(RGZ)、替米沙坦(TEL)单用及联合应用对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质纤维化的保护作用.方法:24只大鼠制备UUO模型,按2×2析因实验设计,分4组,每组6只,分别于术前1 d至术后14 d给予生理盐水、RGZ、TEL、RGZ+TEL混悬液灌胃,术后第14天处死各组大鼠,观察梗阻侧肾脏病理组织学变化,并用免疫组化SP方法检测肾组织中TGF-β1、MMP-9及TIMP-1的表达.结果:RGZ和TEL单用可减少UUO模型大鼠肾间质纤维化面积(F:915.253和1373.645,P均<0.001),联合用药减少更明显(F=1073.611,P<0.001).BGZ或TEL单用均可降低UUO模型大鼠肾脏TGF-β1(F=119.737和456.814,P均<0.001)和TIMP-1(F=49.771和89.235,P<0.001)的表达,联合应用效果更为显著(F=312.767和112.274,P<0.001).RGZ、TEL单独或联合应用对UUO模型大鼠肾组织MMP-9的表达无明显影响(F=2.315、6.815和1.297,P>0.05).结论:RGZ和TEL均可下调TGF-β1的表达,纠正MMP-9/TIMP-1失衡,延缓UUO大鼠肾小管间质病变的进展,二者联合应用作用优于单独应用.     

羟苯磺酸钙对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的影响

目的:评价羟苯磺酸钙对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化影响,并探讨其作用机制。方法:21只SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、肾间质纤维化组(UUO组)及羟苯磺酸钙组(CDT组),分别采用病理及免疫组织化学方法观察UUO术后14 d大鼠梗阻侧肾脏的组织学变化和MMP-9、TIMP-l表达情况。结果:与Sham组相比,UUO组大鼠肾间质纤维组织面积显著增加(P<0.01),MMP-9、TIMP-1表达均有显著增高(P<0.01)。与UUO组相比,CDT组大鼠肾间质纤维组织面积减少,MMP-9表达增强、TIMP-1表达减弱(P<0.01),UUO组和CDT组大鼠左肾MMP-9/TIMP-1与肾间质纤维化面积成负相关,且有统计学意义(P<0.01)。结论:羟苯磺酸钙可缓解输尿管梗阻导致的肾间质纤维化,其机制可能与其调节MMP-9/TIMP-1紊乱、改善基质代谢有关。     

黄芪对UUO模型大鼠肾脏肝细胞生长因子表达的影响

目的 动态观察黄苠(AM)对单侧输尿管梗阻(UUO)所致大鼠肾小管间质纤维化的拈抗作用和肝细胞生长因子(HGF)表达的影响.方法 SD大鼠随机分为假手术组(SOR组)、UUO组和UUO+AM治疗组(AM组).在造模后3、7、14 d处死动物,观察肾脏病理改变.采用免疫组化方法检测肾组织中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、HGF表达.实时荧光定量RT-PCR检测大鼠.HGF mRNA和α-SMA mRNA表达量.Western blot检测大鼠HGF及其受体C-met蛋白表达量.结果 与SOR组相比,各时间点UUO大鼠肾脏病理损害进行性加重,AM治疗后可明显减轻UUO大鼠肾小管损伤及肾间质纤维化程度(P<0.05).随着梗阻时间的延长,UUO大鼠肾组织α-SMA表达逐渐增加;HGF及其受体C-met呈现先升高后下降的表达规律,在UUO术后第7 d达高峰,此后大幅回落;与UUO组各对应时间点比较,AM治疗后可使肾组织中的HGF及其受体C-met表达显著增高,α-SMA表达明显降低(P<0.05).结论 AM可能通过诱导HGF及其受体C-met的表达,负性调控肾小管上皮细胞转分化,减轻肾间质纤维化.     

苦参碱对UUO模型肾小管间质MMP-3、TIMP-1和FN影响的实验研究

目的 观察苦参碱对单侧输尿管梗阻（UUO）大鼠模型肾小管间质基质金属蛋白酶-3（MMP-3）、基质金属蛋白酶组织抑制物-1（TIMP-1）和纤维联结蛋白（FN）表达水平的影响，初步探讨其对小管间质纤维化的作用机制。方法 实验采用UUO肾间质纤维化模型作为研究模型，分为正常组、假UUO组、UUO组、福辛普利治疗组（F组）、苦参碱大剂量治疗组（E组）和苦参碱小剂量治疗组（D组）。运用免疫组化技术半定量分析实验第7、14d各组的MMP-3、TIMP-1和FN表达水平。结果 UUO组和治疗组的MMP-3表达水平第7、14d均低于正常组和假UUO组（P〈0．05），但三个治疗组的表达水平高于UUO组（P〈0．05）；TIMP-1和FN在正常组和假UUO组中的表达最低，而三个治疗组的表达均低于UUO组（P〈0．05）；MMP-3、TIMP-1和FN在E组与F组间的表达差异均无统计学意义（P〉0．05）；在UUO组中，MMP-3与FN、MMP-3与TIMP-1的免疫组化半定量分析均呈负相关（P〈0．01）。结论 苦参碱可以部分恢复小管间质MMP-3的表达水平，降低TIMP-1和FN的表达水平．从而延缓肾小管间质纤维化的进程。     

整合素连接激酶在梗阻性肾病肾小管上皮细胞转分化中的作用及尿激酶对其表达调节的研究

目的 研究整合素连接激酶(ILK)在单侧输尿管梗阻(UUO)小鼠肾小管上皮细胞转分化中的作用及尿激酶对其的影响.方法 将雄性CD-1小鼠随机分为假手术对照组(Sham,n=20)、UUO组(UUO,n=28)和尿激酶治疗组(uPA,n=28),分别于术后1、3、7和14 d处死小鼠.Masson染色观察肾间质纤维化.免疫荧光和Western印迹检测小鼠肾组织ILK的分布及表达.免疫组化检测肾组织上皮细胞钙粘蛋白(E-cadherin)的表达.RT-PCR检测ILK、E-cadherin和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)mRNA表达.结果 与Sham组相比,UUO组术后1dILKmRNA及蛋白表达均增高,7d达到高峰:E-cadherin mRNA及蛋白表达明显减少,α-SMA mRNA表达显著上调.与UUO组同时间点相比,uPA治疗组ILK、α-SMA表达均被显著抑制(P<0.05);E-cadherin表达则增高(P<0.05).结论 ILK通过介导肾小管上皮细胞转分化而参与肾间质纤维化的发生发展.uPA能减轻肾小管间质纤维化,这可能与其抑制肾小管细胞ILK表达有关.     

UUO模型大鼠肾间质纤维化动态进展及α-SMA、TGF-β1和VDR表达变化

目的 观察单侧输尿管梗阻(UUO)模型大鼠肾小管间质纤维化动态进展,研究该病理过程中肾脏纤维化相关蛋白表达的变化.方法 32只清洁级SD大鼠随机分为假手术组(n=16)和UUO模型组(模型组,n=16).两组大鼠分别于术后(模型组建模后)第2、5、9、14天分批(n=4)处死,留取手术侧(模型组梗阻侧)肾脏组织.分别采用HE和Masson染色、免疫组织化学染色及Western blotting等方法,评价肾小管间质纤维化损伤程度并检测肾脏组织α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤维连接蛋白(FN)、维生素D受体(VDR)及转化生长因子β1(TGF-β1)等相关蛋白的表达.结果 肾脏组织形态学观察显示,随着输尿管梗阻时间的延长,肾小管间质纤维化程度逐步加重.免疫组织化学染色显示,模型组大鼠建模后各时间点肾间质α-SMA和FN阳性面积百分比均显著高于假手术组(P＜0.05),且随着梗阻时间的延长逐渐升高,至建模后第14天时达到高峰.Western blotting分析表明,模型组大鼠建模后各时间点α-SMA和TGF-β1相对表达量均显著高于假手术组(P＜0.05),而VDR相对表达量显著低于假手术组(P＜0.05);建模后第2天,模型组大鼠肾脏组织α-SMA相对表达量已显著增加;建模后第14天,模型组α-SMA和TGF-β1相对表达量分别增高至假手术组的12.7倍和8.8倍,而VDR相对表达量下降至假手术组的3%.结论 UUO模型大鼠建模后第14天可出现显著的肾间质纤维化;建模早期肾间质中α-SMA表达增加提示肾间质成纤维细胞的活化;VDR表达的进行性减少提示其与肾间质纤维化有关.     

维甲酸对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的作用

目的 探讨维甲酸（at-RA）对单侧输尿管梗阻大鼠（UUO）肾间质纤维化的影响.方法将26只大鼠随机分为假手术组、模型组、给药组,结扎单侧输尿管造成梗阻性肾病模型.术后9天处死大鼠,取梗阻侧肾做组织学检查,HE染色,用免疫组化方法检测肾组织中结缔组织生长因子（CTGF）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）.结果维甲酸显著减轻肾小管间质损害,治疗组肾间质炎细胞浸润和肾间质CTGF、α-SMA表达显著低于对照组.结论维甲酸减轻UUO模型大鼠肾小管间质损害和炎细胞浸润,降低CTGF表达,抑制α-SMA表达,从而减轻肾间质纤维化.     

反义金属蛋白酶组织抑制剂-1对大鼠肾小管间质损害的治疗作用

目的　探讨金属蛋白酶组织抑制剂 1(TIMP 1)参与肾小管间质损害的机制及防治措施。方法　分 3组通过输尿管逆行注射将等体积生理盐水、空载体、反义TIMP 1基因全长逆转录病毒载体分别导入单侧输尿管梗阻大鼠的肾脏 ,检测肾外源基因的表达 ,观察肾小管间质损害的变化。结果　反义TIMP 1基因可以在单侧输尿管梗阻大鼠肾小管间质细胞表达。反义TIMP 1组单侧输尿管梗阻术后较盐水组和空载体组大鼠梗阻肾组织内TIMP 1蛋白质表达明显减少 (3d :0 75± 0 0 7vs1 18± 0 12、1 14± 0 14 ,P <0 0 5 ;7d :2 0 2± 0 16vs 4 0 7± 0 5 7、4 13± 0 6 0 ,P <0 0 1)。免疫组化显示反义TIMP 1组肾小管间质的增殖细胞核抗原和α 平滑肌肌动蛋白抗原表达下调。与两对照组相比 ,反义TIMP 1组肾间质相对面积明显下降 (3d :6 0± 0 7vs8 2± 1 2、8 2± 1 3,P <0 0 1;7d :16 2±1 1vs 2 1 2± 2 6、2 1 0± 2 4 ,P <0 0 1)。结论　反义TIMP 1可能通过抑制肾间质TIMP 1的过度表达减轻肾小管间质病变     

肾间质纤维化组织中组织型转谷氨酰胺酶和结缔组织生长因子共表达

目的:探讨组织型转谷氨酰胺酶(tTG)和结缔组织生长因子(CTGF)在肾间质纤维化组织中的表达及二者的关系.方法: 采用单侧输尿管结扎(UUO)致肾间质纤维化大鼠模型.将大鼠随机分为假手术组(5只)、模型组(6只)、依那普利治疗组(6只).术后9天处死各组大鼠,肾组织标本用过碘酸-席夫染色(PAS)确证肾间质纤维化病变.以免疫组织化学染色方法观察肾组织内tTG 和CTGF的表达部位,以及细胞外基质成份纤维连接蛋白(FN)的表达变化.用Western蛋白印迹方法分析肾组织内tTG 和CTGF蛋白表达水平.结果: 假手术组大鼠tTG,CTGF和FN分别在肾小管、肾间质区仅有微量表达,肾小球内无阳性表达;模型组大鼠tTG、CTGF和FN在肾小管、肾间质区的表达信号比假手术组强;依那普利治疗后三者表达减少.双重染色结果显示,在模型组肾间质tTG阳性表达部位同时表达CTGF,并且强度相似.Western blot结果显示,模型组tTG和CTGF蛋白水平明显高于假手术组;依那普利治疗组tTG和CTGF蛋白水平明显低于模型组.各组大鼠肾内tTG蛋白水平与CTGF蛋白水平之间(r=0.683,P<0.05)以及tTG蛋白水平与肾间质内FN半定量水平之间(r=0.737,P<0.05)均有显著相关关系.结论: tTG和CTGF可能共同参与肾间质纤维化,依那普利减轻肾间质纤维化的作用可能通过下调两者的表达而实现.     

黄芪当归合剂对梗阻性肾病大鼠肾间质纤维化的防治作用

目的 :研究黄芪当归合剂 (A&A)对梗阻性肾病大鼠肾小管间质纤维化的防治作用 ,探讨其抗纤维化作用的可能机制。方法 :采用单侧输尿管梗阻 (UUO)诱导肾间质纤维化的动物模型 ,以目前公认具有肾脏保护作用的血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)作为阳性对照 ,将大鼠随机分为假手术组 (Sham)、模型组 (UUO)、黄芪当归合剂组 (A&A)、依那普利组 (ACEI) ,术后第 1 0天处死大鼠 ,收集血清测定肌酐、尿素氮水平 ,肾组织用Masson染色后进行图像分析评定各组肾小管间质损害程度 ,免疫组化半定量检测各组肾间质的α 平滑肌肌动蛋白 (α SMA)、转化生长因子 β1 (TGF β1 )、纤维连接蛋白 (FN)和层粘连蛋白 (LN)的表达。结果 :UUO组的肾小管间质损伤指数及α SMA、TGF β1 、FN和LN的表达明显高于Sham组 ,肾小管间质损伤指数与肾间质的α SMA、TGF β1 、FN和LN的表达均呈正相关关系。A&A组、ACEI组的肾小管间质损伤指数及α SMA、TGF β1 、FN和LN的表达均明显低于UUO组 ;两治疗组间比较 ,A&A对TGF β1 表达的抑制作用弱于依那普利的作用 ,而其余各指标差异无显著性。结论 :在单侧输尿管梗阻诱导的肾间质纤维化大鼠模型中 ,中药复方A&A的防治作用与ACEI相似 ,可能是通过减少肾间质肌成纤维细胞的数量、抑制TGF β1 表达     

川芎嗪对肾间质纤维化大鼠中MMP-9、TIMP-1表达的影响

目的:观察川芎嗪对肾间质纤维化大鼠MMP-9、TIMP-1的影响并探讨其可能机制。方法:将32只雌性SD大鼠,随机分为4组,Shan组、模型组、川芎嗪治疗组、缬沙坦治疗组,并测定术后第14天MMP-9、TIMP-1的表达情况。结果:模型组肾小管间质区域以及肾小管上皮细胞MMP-9、TIMP-1的表达明显增强,川芎嗪治疗组与缬沙坦治疗组都能下调MMP-9、TIMP-1的表达,但两组间无显著差异。结论:川芎嗪通过下调MMP-9、TIMP-1表达,进而减缓肾纤维化的病程进展。     

尿毒清颗粒抑制大鼠肾脏间质纤维化作用靶点研究

目的：研究尿毒清抑制大鼠肾脏间质纤维化的作用。方法采用单侧输尿管结扎术制备肾间质纤维化大鼠模型,将10周龄SPF级雄性大鼠60只,随机分3组：假手术(Sham,n=20)、模型组(UUO,n=20)和尿毒清治疗组（UNQ,n=20）;UNQ组于于术前1天给予尿毒清2 g/（kg·d）灌胃,假手术组及模型组每天灌胃等量生理盐水,各组分别于术后第3、7、14天处死5只大鼠,取梗阻侧肾脏进行组织学检查,对肾间质细胞浸润、肾小管萎缩和肾间质纤维化情况进行半定量评分;采用免疫组化、ELISA和Western Blot分别分析肾组织中转化生长因子β1(TGF-β1)、纤粘连蛋白(FN)表达。结果与Sham相比,UUO大鼠各时间点的病理损害进行性加重,肾小管间质中TGF-β1、FN 表达均增高(P<0.05)。与UUO相比,尿毒清治疗后3 d,可观察到大鼠的肾间质炎性细胞浸润、肾小管萎缩及肾间质纤维化(P<0.05)明显减轻,同时肾组织中TGF-β1表达减少(P<0.05);治疗后7 d,上述治疗作用持续存在,同时进一步使UUO大鼠肾间质的FN 表达下降(P<0.05);治疗14 d后,肾间质细胞浸润情况评分（CIS）和慢性病变(包括肾小管萎缩和间质纤维化)评分（AFS）较 UUO 组分别下降22.2%和19.1%(P<0.05),TGF-β1、FN的表达则较UUO 组分别减轻30.8%和30%(P<0.05)。结论尿毒清的保护作用表现在肾损伤的开始就通过减少TGF-β1表达从而使肾间质炎症细胞浸润受到抑制,同时还能减少病变肾组织细胞外基质的积聚,从而减轻肾间质纤维化。     

UUO大鼠肾脏CNP表达特点及其对ECM代谢的调控效应

目的观察C型利钠肽(CNP)在单侧输尿管梗阻(UUO)模型大鼠肾脏的表达特点和对细胞外基质(ECM)代谢的调控作用。方法健康雄性8周龄Wistar大鼠24只,随机分为UUO组和假手术组并建立模型,于术后1 d和3个月处死大鼠,检测尿蛋白浓度和血清学指标,HE染色观察肾组织形态学变化,免疫组化法、荧光实时定量PCR法检测肾组织CNP、胶原IV(Col-IV)、基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-9)及其组织抑制因子(TIMP-1)的表达情况。结果术后3个月,与假手术组比较,UUO组大鼠血浆白蛋白降低,肌酐、尿素氮、尿蛋白均升高(P<0.05);CNP、MMP-9、MMP-2蛋白及mRNA表达均下调(P<0.05);Col-IV、TIMP-1蛋白及mRNA表达均上调(P<0.05)。结论 CNP表达减少可能是引发ECM代谢失衡,最终导致肾小管间质纤维化的重要原因。     

肝细胞生长因子对IL-1α刺激肾小管上皮细胞肌纤维母细胞转分化的作用

目的研究肝细胞生长因子(HGF)对IL-1α诱导的肾小管上皮细胞肌纤维母细胞转分化(TEMT)及细胞分泌功能的影响。方法在体外培养的正常大鼠肾小管上皮细胞(NRK52E)中加入IL-1α 20ng／ml诱导．并加入大(1600ng／ml)、中(1200ng／ml)、小(800ng／ml)剂量HGF阻断，流式细胞仪和免疫组化法检测α-平滑肌肌动蛋白的表达；倒置相差显微镜、扫描电镜观察细胞形态变化；ELISA法测定培养细胞上清液分泌的粘连蛋白(FN)含量。结果IL-1α刺激后细胞转变为类似成纤维细胞形态；α-SMA阳性细胞百分数及α-SMA表达的平均荧光强度明显增加(P＜0．05)；培养上清液中FN含量增加(P＜0．05)。HGF可剂量依赖性地抑制IL-1α诱导NRK52E细胞形态学改变及α-SMA的表达(P＜0．05)，不同程度地抑制IL-1α的促FN分泌作用(P＜0．05)。单独加入不同剂量HGF对肾小管细胞无影响。结论HGF可抑制IL-1α诱导的TEMT作用，减少FN的分泌，对肾间质纤维化具有负性调节作用。     

醛固酮对人肾小管上皮细胞MMP-1/TIMP-1基因表达和合成分泌纤维连接蛋白的影响

目的 探讨醛固酮(ALD)对人肾小管上皮细胞基质金属蛋白酶1(MMP-1)和金属蛋白酶1组织抑制剂(TIMP-1)基因表达,以及合成分泌纤维连接蛋白(FN)的影响.方法 人肾小管上皮细胞(HK-2)培养于含5％ FCS的DMEM/F12培养液中,以不同浓度的ALD (10-11、10-10、10-9、10-8mol/L)刺激HK-2细胞48h后,应用半定量RT-PCR法检测细胞中MMP-1、TIMP-1和FN的基因表达,ELISA法测定培养上清液中纤维连接蛋白(FN)的含量.结果 ALD呈剂量依赖性地下调HK-2细胞中MMP-1的基因表达,上调TIMP-1和FN的基因表达,MMP-1/TIMP-1比值降低(P＜0.05).ALD呈剂量依赖性地增加培养上清液中FN的含量(P＜0.05).结论 ALD通过调控HK-2细胞中MMP-1和TIMP-1的基因表达,促进其合成分泌FN,导致肾间质纤维化的进展.