乙酰肝素酶与蛋白尿性肾脏疾病的关系

蛋白尿是众多肾脏疾病的主要临床表现,肾小球滤过屏障的完整性决定着对蛋白质的选择通透特性。肾小球基底膜中硫酸乙酰肝素在电荷屏障的维持中起重要作用。乙酰肝素酶作为新近克隆出来的一种内切糖苷酶,与肿瘤的转移浸润密切相关。近年来研究发现其通过选择性降解肾小球基底膜硫酸乙酰肝素侧链,也参与蛋白尿的发生。本文就其分子学特点、调控以及与蛋白尿性肾脏疾病的关系作一综述。     

乙酰肝素酶的病理生理作用及其在肾脏病的研究进展

乙酰肝素酶系一种内源性葡糖苷酸内切酶,能特异性地水解硫酸乙酰肝素侧链,调节细胞外摹质降解,并释放多种与硫酸乙酰肝素侧链结合的生物活性因子,参与多种生理和病理过程,并在肾小球疾病、特别是蛋白尿的发生发展过程中发挥重要病理作用.本文就乙酰肝素酶的病理生理作用及其在肾脏病的研究进展作一综述.     

乙酰肝素酶在恶性肿瘤中的研究进展

乙酰肝素酶(HPSE)是目前在哺乳动物中发现的可以降解硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycans,HSPGs)上的硫酸肝素(HS)糖链的一类β-D糖苷内切酶.其在肿瘤侵袭转移中起着关键作用.本文就HPSE分子结构、生物学特征、在恶性肿瘤中的表达、促进肿瘤转移机制及HPSE抑制剂的应...     

阿霉素肾病大鼠外周血白细胞乙酰肝素酶基因表达与尿蛋白的相关性

研究提示，肾病综合征蛋白尿的产生主要与肾小球滤过屏障电荷筛被破坏有关，即GBM上带多阴离子的侧链硫酸乙酰肝素(heparan sulfate，HS)减少可引起蛋白尿的产生。乙酰肝素酶(heparanase，Hpa)是哺乳动物中唯一能直接分解HS的内切葡萄糖醛酸酶^【1】。肾病中HS侧链减少是否与Hpa活性增高有关?我们拟通过肾病经典动物模型一     

乙酰肝素酶诱导大鼠移植动脉硬化的作用

目的探讨乙酰肝素酶在同种异体血管移植中的作用及其与移植动脉硬化的关系。方法实验分为两组,实验组:以Wistar大鼠为供者,SD大鼠为受者,取供者肾下腹主动脉(长约1 cm),正位替换受者同部位主动脉,建立腹主动脉移植模型。对照组:仅将SD大鼠相应的腹主动脉切断后再行原位吻合。术后60 d时,应用逆转录聚合酶链反应、免疫组织化学法和计算机图像分析方法分别检测各组腹主动脉的乙酰肝素酶水平、炎性细胞浸润程度(ED1、CD4细胞)、腹主动脉内膜厚度及管腔面积。结果实验组移植的腹主动脉中乙酰肝素酶表达较对照组明显增加;实验组ED1及CD4细胞阳性表达率分别为(44.8±12.5)%和(37.6±7.9)%,对照组分别为(8.9±3.7)%和(10.3±5.6)%,两组相比,差异有统计学意义(P<0.01)。实验组移植腹主动脉内膜厚度增加,管腔面积减少,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论免疫炎性细胞可通过激活乙酰肝素酶介导移植的腹主动脉损伤,促进动脉硬化形成。     

乙酰肝素酶与肿瘤转移

乙酰肝素酶是一种糖苷内切酶 ,能特异性的水解位于细胞表面 ,细胞外基质及基底膜的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖为小分子片段。乙酰肝素酶普遍存在于恶性转移性肿瘤细胞中。乙酰肝素酶参与肿瘤血管生成 ,与肿瘤的侵袭、转移密切相关。本文对此进行了综述。     

厄贝沙坦治疗糖尿病肾病大鼠蛋白尿作用机制

目的 研究厄贝沙坦治疗糖尿病肾病(DN)蛋白尿作用机制.方法 应用链脲佐菌素建立大鼠糖尿病肾病模型,成模大鼠随机分为模型对照组(M)、厄贝沙坦干预组(I),另设正常对照组(C).各组干预12周后,分别检测:①血糖、血肌酐、24h尿蛋白定量等;②肾脏病理、电镜以及免疫组化分析;③实时定量RT-PCR分析.结果 与正常组比较,模型组大鼠24h尿蛋白含量显著增加,肾小球基底膜增厚,足细胞nephrin、podocin表达显著减少,通过厄贝沙坦干预治疗,上述指标改善(P＜0.05),且蛋白尿的程度与nephrin、podocin表达呈负相关(P＜0.05).结论 厄贝沙坦可通过拮抗DN大鼠的足细胞损害;减少其尿蛋白.     

乙酰肝素酶在结直肠癌中的表达及意义

目的研究乙酰肝素酶（HPA1）在结直肠癌中的表达,探讨其与肿瘤生长和预后的关系。方法采用RT-PCR和免疫组织化学技术,从mRNA和蛋白水平对HPA1在结直肠癌及其周围组织中的表达进行定性和定位研究,初步分析其与结直肠癌临床病理特征和临床预后的关系。结果HPA1 mRNA在结直肠癌组织中的表达明显高于周围正常组织,HPA1 mRNA在正常肠道组织中的表达与是否患结直肠腺瘤呈正相关（r=0.352,P=0.024）;免疫组化结果发现,HPA1蛋白主要表达在结直肠癌组织、肿瘤边缘的浸润组织和血管内皮细胞;HPA1阴性患者的2年无病生存率（88.9%）高于HPA1阳性患者（50.0%）,但差异无统计学意义（P=0.078）。结论HPA1在结直肠癌组织中呈高表达,与肿瘤的发生和预后有一定的关系。     

糖尿病肾病蛋白尿发生机制研究进展

糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是导致终末期肾衰竭的主要病因。蛋白尿贯穿于DN整个病程，表现为早期的微量白蛋白尿，逐渐发展到难治性大量蛋白尿，最后出现肾衰竭。蛋白尿不仅与DN肾损伤程度密切相关，而且是直接导致。肾功能恶化的重要危险因子。因此，研究DN蛋白尿的发生机制是寻找有效防治DN措施的关键。DN蛋白尿的发生发展是多因素综合作用的结果，以下作一综述。     

乙酰肝素酶在消化道肿瘤中的研究进展

乙酰肝素酶（HPA）是哺乳动物细胞中唯一能切割细胞外基质（ECM）中硫酸乙酰素蛋白多糖（HSPGs）侧链中硫酸乙酰肝素（HS）的一种葡萄糖醛酸内切酶。大量实验证实HPA在多数恶性肿瘤高表达,并参与肿瘤血管生成、侵袭转移。本文对HPA在消化道肿瘤血管生成、侵袭转移及以HPA为靶点的抗肿瘤药物作一综述。     

替米沙坦联合吡格列酮干预糖尿病肾病大鼠蛋白尿发生的机制

目的 观察替米沙坦联合吡格列酮对糖尿病肾病（DN）大鼠肾小球基底膜乙酰肝素酶（HPA）和足细胞podocin表达的影响，并探讨其可能机制。 方法 构建DN大鼠动物模型，将大鼠随机分为替米沙坦组（T组）、吡咯列酮组（B组）、替米沙坦+吡格列酮联合组（L组）、DN组（D组）及健康对照组（N组）。12 周后检测尿蛋白量（24 h）及血生化指标，用 RT-PCR和免疫组化检测HPA、podocin mRNA和蛋白的表达。 结果 灌胃12周后， L组尿蛋白量（24 h）显著低于T组、B组，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。与N组相比， T组、B组、L组、D组空腹血糖、相对肾质量、BUN、Scr均较高，差异有统计学意义（均P ＜ 0.05)。L组的Scr显著低于T组、B组，差异具有统计学意义（均P ＜ 0.05）。与N组相比，其余4组HPA蛋白表达较高， L组显著低于T组、B组；但其他4组podocin蛋白表达水平较低， L组显著高于T组、B组，差异均有统计学意义（均P ＜ 0.05）。与N组相比，其他4组HPA和podocin mRNA表达量较高，L组HPA mRNA表达显著低于T组、B组，podocin mRNA表达显著高于T组、B组，差异均有统计学意义（均P ＜ 0.05）。 结论 替米沙坦联合吡格列酮较单用药显著减轻DN大鼠早期蛋白尿，此作用可能通过下调DN肾小球基底膜HPA，上调足细胞podocin蛋白的表达实现。     

帕立骨化醇对糖尿病肾病大鼠蛋白尿的影响

目的 研究维生素D类似物帕立骨化醇对糖尿病肾病(DN)大鼠蛋白尿的影响,并探讨其可能机制.方法 用链脲菌素(STZ)腹腔注射法构建DN大鼠动物模型,将造模成功的大鼠随机分为帕立骨化醇组(P组)、DN组(D组),并设置健康对照组(N组).给药12周后检测24 h尿蛋白量及血生化指标.用ELISA法检测肾组织肾素和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平.免疫组化和实时PCR检测肾小球基底膜乙酰肝素酶(HPA)、足细胞podocin蛋白及mRNA的表达.结果 D组和P组24h尿蛋白量、Scr、肾素及AngⅡ水平均显著高于N组,而D组显著高于P组,差异均有统计学意义(均P＜ 0.05).D组和P组HPA蛋白及mRNA表达均显著高于N组,而D组显著高于P组；D组和P组podocin蛋白及mRNA表达较低,D组显著低于P组,差异均有统计学意义(均P＜ 0.05).肾素水平与HPA蛋白表达呈正相关(r=0.78,P＜0.05)；与podocin蛋白表达呈负相关(r=-0.63,P＜0.05)；而与两者mRNA表达无相关.结论 帕立骨化醇可显著减少DN大鼠早期蛋白尿,其机制可能与通过抑制肾组织肾素表达,下调肾小球基底膜HPA,上调足细胞podocin蛋白表达有关.     

氟伐他汀对糖尿病肾病大鼠足细胞分布及排泄的影响

目的探讨氟伐他汀对DN大鼠足细胞分布及排泄的影响。方法将大鼠分为3组：对照组、DN模型组、氟伐他汀治疗组。腹腔注射链脲菌素（STZ）诱导DN大鼠模型。实验10周末测24小时尿蛋白定量（TP）、血清总胆固醇（TC）,间接免疫荧光法检测尿沉渣足细胞特异性标志蛋白podocalyxin（PCX）以检测尿液足细胞（UPC）水平;免疫荧光染色观察肾小球上皮细胞蛋白-1（GLEPP1）的分布。结果DN模型组UPC、TP、TC较对照组均明显升高;氟伐他汀治疗组TC、UPC及TP较DN模型组均降低;对照组GLEPP1正常、DN模型组呈节段性明显缺失、氟伐他汀治疗组缺失较轻。UPC与TP呈正相关,与TC无显著相关性。结论尿液中脱落足细胞检测可作为判断DN病情活动性的标志之一。氟伐他汀可减轻DN大鼠尿蛋白、降低胆固醇、减少足细胞脱落及排泄。     

氯沙坦治疗糖尿病肾病的疗效观察

目的：观察氯沙坦对糖尿病肾病蛋白尿和肾功能的影响，方法：将46例糖尿病肾病病人分为A和B两组，A组26例，Scr正常，24h尿蛋白大于等于0．5g，分为A1和A2线各13例，B组20例，Scr在110－354umol/L，分为B1和B2各10例，A1和B1组给予氯沙坦50－100mg/d，A2和B2组给予洛汀新10－20mg/d，观察治疗3个月前后血压，24h尿蛋白，Scr t BUN变化。结果：氯沙坦和洛汀新均可有效降低血压，减少尿蛋白，降低Scr和BUN水平，且氯沙坦无干咳副作用，较洛汀新更少发生高钾血症以及Scr进一步升高，结论：氯沙坦可有效降低血压，减少蛋白尿，降低Scr和BUN水平，阻止或延缓糖尿病肾病的发展，且副作用小，耐受性好。     

自噬在糖尿病肾病进展中的作用及机制

糖尿病肾病是导致终末期肾脏疾病的主要病因之一,其发病机制不清。自噬是一种高度保守的细胞学事件,能够降解细胞内异常蛋白和细胞器,维持细胞内环境稳定,在多种急慢性肾脏疾病中发挥着重要的作用。研究发现糖尿病肾病中肾脏自噬功能受损,提示自噬障碍可能参与糖尿病肾病发病。本文将针对肾脏不同类型细胞,对自噬在糖尿病肾病中作用的相关研究进展进行综述。     

西藏地区糖尿病肾病临床特点分析

目的 分析西藏地区2型糖尿病肾病(DN)的临床特点。 方法 回顾分析2001年5月至2006年10月间在我科住院的306例2型糖尿病（DM）患者的临床资料。 结果 306例DM患者包括151例DN和155例非DN患者，根据尿白蛋白及Scr水平，DN组患者再分为微量白蛋白尿组、临床蛋白尿组和肾功能不全组。DN组尿微量白蛋白、Scr和血、尿β2微球蛋白(MG)均较非DN组显著增高（均P < 0.01）；且尿微量白蛋白与收缩压、血β2-MG呈正相关（r = 0.187， P < 0.05； r = 0.297， P < 0.01），而与GFR呈负相关（r = －0.287，P < 0.01）。DN组高血压发生率高（60.27％），血压显著高于非DN组（P < 0.01），且以收缩压更显著。DN组发生尿毒症者14例（9.27％），死亡8例（5.30％），其中5例死于尿毒症；并发糖尿病视网膜病变20例(13.25%)；发生心脑血管意外者6例(3.97%)。 结论 西藏地区2型糖尿病肾病早期即有明显的蛋白尿、血压及血、尿β2-MG增高，后期GFR急剧下降且并发症多而严重。     

糖尿病肾病不同程度蛋白尿的相关因素分析及随访

目的分析糖尿病肾病不同程度蛋白尿的临床病理特征及随访资料,探索糖尿病肾病蛋白尿的相关因素及临床意义。方法1993—2003年本科经肾活检诊断为糖尿病肾病的患者,剔除糖尿病肾病合并其它类型肾脏疾病以及诊断不明确者,共60例。按蛋白尿程度分为4组:A组10例.蛋白尿<1.0g/24h;B组16例,蛋白尿≥1.0g/24h且<3.5g/24h;C组20例,蛋白尿≥3.5g/24h且<6g/24h;D组14例,蛋白尿≥6g/24h。对相关因素进行统计分析并记录随访情况。结果多因素回归分析结果显示,糖尿病史(OR=1.015,P=0.038)、收缩压(OR=1.018.P=0.047)、系膜区占肾小球面积比(OR=1.220,P=0.009)、基底膜增厚(OR=3.594,P=0.011)、肾小管萎缩(OR=6.190,P=0.045)、间质病变(OR=1.339,P=0.043)是糖尿病肾病蛋白尿程度的独立相关因素。随访结果显示肾活检时蛋白尿≥3.5g/24h的患者的中位肾存活时间小于蛋白尿<3.5g/24h的患者。C、D组中位肾存活时间为22个月,A、B组为36个月。肾活检时蛋白尿≥3.5g/24h的患者随访1年、2年、3年的肾存活率分别为79.3%、35.7%、17.9%,低于蛋白尿<3.5g/24h的患者的94.4%,83.9%、41.9%。结论糖尿病肾病的蛋白尿与诸多临床指标及病理改变相关,能较好的反映肾小球和肾小管间质病变的程度,并提示肾脏的预后。     

表观遗传修饰在糖尿病肾病发病机制中的作用研究进展

"代谢记忆"现象是导致糖尿病并发症发病率持续增高的重要原因,其分子机制的研究主要聚焦在表观遗传修饰。表观遗传修饰在糖尿病肾病的纤维化、炎症、氧化应激、糖代谢及脂代谢紊乱等发病机制中有重要的作用。本文就该机制做一综述,并为进一步的分子研究、诊断及治疗提供新思路。     

Role of the renin angiotensin system in diabetic nephropathy

Diabetic nephropathy has been the cause of lot of morbidity and mortality in the diabetic population. The renin angiotensin system (RAS) is considered to be involved in most of the pathological processes that result in diabetic nephropathy. This system has various subsystems which contribute to the disease pathology. One of these involves angiotensin II (Ang II) which shows increased activity during diabetic nephropathy. This causes hypertrophy of various renal cells and has a pressor effect on arteriolar smooth muscle resulting in increased vascular pressure. Ang II also induces inflammation, apoptosis, cell growth, migration and differentiation. Monocyte chemoattractant protein-1 production responsible for renal fibrosis is also regulated by RAS. Polymorphism of angiotensin converting enzyme (ACE) and Angiotensinogen has been shown to have effects on RAS. Available treatment modalities have proven effective in controlling the progression of nephropathy. Various drugs (based on antagonism of RAS) are currently in the market and others are still under trial. Amongst the approved drugs, ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers (ARBs) are widely used in clinical practice. ARBs are shown to be superior to ACE inhibitors in terms of reducing proteinuria but the combined role of ARBs with ACE inhibitors in diabetic nephropathy is under debate.