FKBP51表达降低促进雌激素受体阳性乳腺癌他莫昔芬耐药机制初探

目的:初步探讨FK506结合蛋白51（FKBP51）在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌他莫昔芬耐药中的作用及分子机制。方法:采用ER+人乳腺癌MCF-7细胞建立对他莫昔芬耐药的MCF-7/TAMR细胞,MTT法检测他莫昔芬对MCF-7和MCF-7/TAMR细胞增殖的影响。Western blot检测FKBP51和蛋白激酶B（AKT）信号通路中相关蛋白在MCF-7和MCF-7/TAMR细胞中的表达情况。通过敲低或者过表达FKBP51,观察FKBP51对ER+乳腺癌细胞耐药性及AKT信号通路的影响。在ER+人乳腺癌组织标本中验证FKBP51表达情况。结果:成功建立MCF-7/TAMR细胞株。他莫昔芬对MCF-7和MCF-7/TAMR细胞增殖的抑制率均呈剂量依赖性,且对MCF-7细胞增殖的抑制率高于MCF-7/TAMR细胞（P<0.05）。Western blot结果显示,FKBP51在MCF-7/TAMR细胞中的表达低于MCF-7细胞,并且其表达水平的降低激活AKT信号通路的活性,促进乳腺癌细胞对他莫昔芬的耐药。同时,FKBP51在ER+他莫昔芬耐药人乳腺癌组织中表达水平低于他莫昔芬敏感人乳腺癌组织。结论:FKBP51表达水平降低促进ER+乳腺癌患者对他莫昔芬耐药,可能与激活细胞内AKT信号通路有关。     

JAK/STAT信号通路在乳腺癌中的研究进展

恶性肿瘤已成为威胁全人类生命健康的重大公共卫生问题,其中乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤。现阶段针对乳腺癌的常规治疗方法（如手术、放疗、化疗等）的副作用较大,患者预后仍不理想,因此迫切需要更有效的治疗手段。在乳腺癌中,Janus激酶（JAK）/信号转导子及转录激活因子（STAT）信号通路与细胞凋亡、侵袭转移、耐药性、肿瘤免疫等方面相关。JAK/STAT信号通路的异常会促进乳腺癌的发生与发展。本文从细胞凋亡、侵袭转移、耐药性、肿瘤免疫等角度对JAK/STAT信号通路介导乳腺癌发生与发展的作用机制,以及该信号通路在乳腺癌治疗中的应用进行综述,以期为乳腺癌防治的深入研究提供参考。     

雌激素与孕激素和基因蛋白-2在乳腺癌表达中的临床病理意义

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，严重危害着广大女性的身体健康，发病率呈逐年上升趋势。将我院及外院乳腺癌患者200例蜡块进行免疫组化标记，检测雌激素（ER）、孕激素（PR）和基因蛋白-2（C—erbB-2）的表达水平，旨在判断其预后及其重要的临床意义。     

雌激素受体亚型在不同乳腺组织中的表达及其与乳腺癌关系的研究

目的探讨雌激素受体亚型（ERα、ERβ）在不同乳腺组织中的表达及其在乳腺癌中与不同临床参数之间的关系.方法应用免疫组化En Vision二步法检测202例手术切除的正常乳腺（15例）、良性增生乳腺（35例）、不典型增生乳腺（12例）及乳腺癌（155例）标本中的ERα、ERβ的表达.结果ERα在正常乳腺、良性增生乳腺、不典型增生乳腺及乳腺癌中的阳性表达率分别为46.6%、54.3%、58.3%及68.4%,ERβ的阳性表达率分别为93.3%、88.6%、75%和42.6%.ERα在正常与恶性之间差异无显著性（P＞0.05）;ERβ在正常乳腺组织中的表达明显高于恶性乳腺组织（P＜0.001）;在正常乳腺组织中ERα的表达率低于ERβ的表达,差异有显著性（P＜0.05）;在恶性乳腺组织中,ERα的表达高于ERβ的表达,差异有显著性（P＜0.001）.ERα在肿块≤2 cm、Ⅰ期乳腺癌、无淋巴结转移、元远处转移中的表达明显高于在肿块＞2 cm、Ⅱ＋Ⅲ＋Ⅳ期乳腺癌、有淋巴结转移、有远处转移中的表达（P＜0.001、P＜0.001、P＜0.01、P＜0.05）,ERβ的表达在肿块≤2 cm、Ⅰ乳腺癌中的表达明显高于肿块＞2 cm及乳腺癌的TNM分期中的Ⅱ＋Ⅲ＋Ⅳ期中的表达（P＜0.001,P＜0.01）.结论ERβ在正常乳腺中的表达率高,在乳腺癌的发生、发展中起了重要的作用;在乳腺癌中ERα、ERβ表达率高,提示预后较好.两者均为乳腺癌预后的重要指标.     

激素受体/人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌治疗研究进展

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤,根据雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的表达以及人表皮生长因子受体2（HER2）基因的扩增状态,乳腺癌被分为多个分子亚型。不同的亚型预后也不同,其中HER2阳性（+）乳腺癌与HER2阴性（-）乳腺癌相比,更具侵袭性,且预后更差。激素受体（HR）+/HER2+乳腺癌由于在HR与HER2信号通路之间存在交互转导通路,以致内分泌治疗及抗HER2治疗相互影响、制约。如何合理而有效地治疗HR+/HER2+乳腺癌成为乳腺癌治疗的难点之一。本文简述了HR+/HER2+乳腺癌的治疗现状以及在抗HER2治疗、内分泌治疗、免疫治疗、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路抑制剂等方面的探索之路。     

MAPK信号通路在乳腺癌中的研究进展

乳腺癌是常见恶性肿瘤中女性高发的疾病,雌激素在乳腺肿瘤的发生发展中扮演着重要的角色。丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号转导通路是雌激素受体介导的通路中的一条重要的参与基因组效应和非基因组效应的信号通路。近年来,存在很多有关MAPK信号通路调控乳腺细胞异常增殖的研究,本文从乳腺癌发病率、危险因素、雌激素对MAPK信号通路的调节和MAPK信号通路在乳腺癌中的作用等角度进行综述,以推动乳腺癌的研究。     

CyclinD2及ER-α基因DNA甲基化在乳腺癌早期诊断中的意义

目的探讨CyclinD2及ERα基因的DNA甲基化,在乳腺癌早期诊断中的意义。方法采用RT—PCR方法和特异性MSP方法,检测乳腺癌及正常乳腺组织中cyclin—D2及ER仅基因的mRNA及甲基化状态。结果（1）cyclinD2和ERαmRNA在乳腺癌中的表达明显低于正常乳腺组织;（2）cyclinD2和ERα在正常乳腺组织中无一例甲基化,在乳腺癌中的甲基化率分别为46．7％和32．4％;（3）cyclinD2、ERα的mRNA表达及甲基化状态无相关性。结论将检测cyclinD2和ERα的甲基化状态应用于乳腺癌的诊断,可以提高其早期诊断率。     

MAPK信号传导通路与乳腺癌关系的研究进展

乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一,我国乳腺癌发病率呈逐年增高趋势,在部分大城市已居女性恶性肿瘤发病率之首.MAPK通路是细胞内重要的信号传导途径,在细胞的恶性转化和肿瘤的发生发展中起重要作用;MAPK主要包括以下四类:细胞外信号调节激酶(ERK),c-Jun氨基末端激酶(JNK),p38激酶以及大丝裂原活化蛋白激酶(BMK1/ERK5).其中ERK的激活与细胞增殖有关,JNK与细胞应激和细胞凋亡有关,p38与炎症反应有关,BMK1/ERK5可能与细胞增殖、细胞周期有关.据研究它的激活与多种恶性肿瘤发生有关~([1]).研究MAPK通路与乳腺癌的关系,有助于了解乳腺癌的发病机制,可能对乳腺癌治疗有意义.本文对MAPK信号传导通路与乳腺癌关系的研究进展综述如下.     

雌激素受体α在乳腺癌细胞中对Gli1转录活性和表达的影响

目的:在先前研究发现Hedgehog信号通路的下游转录因子Gli1能够抑制乳腺癌细胞中的雌激素信号通路活性的基础上,观察雌激素受体ERα在乳腺癌细胞MCF-7中对转录因子Gli1的转录活性和表达的影响,以探讨两条信号通路之间是否存在着交互作用。方法:应用荧光素酶报告基因转录活性分析的方法,将Gli1的表达质粒和Gli的报告基因质粒pGli-BS-luc以及ERα的表达质粒或者空载体共同瞬时转染到乳腺癌细胞MCF-7中,观察Gli1转录活性的变化。然后分别用实时定量PCR和蛋白质印迹的方法检测乳腺癌细胞中ERα的过表达对Gli1 mRNA和蛋白表达的影响。结果:荧光素酶的活性随着ERα过表达剂量的增加而增加,ERα的质粒量在500 ng/孔时可将荧光素酶的活性升高到对照细胞的3.5倍(P<0.001)。雌激素处理后,荧光素酶的活性无显著变化。过表达ERα后可将Gli1 mRNA的表达水平提高为原来的2倍(P<0.01),也可明显增加Gli1蛋白的表达水平。结论:ERα在MCF-7细胞中的过表达能够明显增强Gli1的转录活性,增加Gli1的表达。这表明乳腺癌细胞中,转录因子ERα和Gli1之间存在着交互作用。     

GPER在女性相关恶性肿瘤中作用的研究进展

雌激素无论在女性生理还是病理改变中都发挥着重大的作用。传统理论认为,雌激素通过雌激素核受体ERα和 ERβ发挥作用。作为一种新型的7次跨膜雌激素膜受体,G蛋白偶联雌激素受体（G protein-coupled estrogen receptor,GPER）区别于ERα、ERβ,可以与雌激素及其衍生物、激动剂和拮抗剂特异性结合从而发挥生物学效应。GPER广泛参与多种激素反应性肿瘤的发生发展,如乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和结直肠癌。然而,GPER在癌症中的作用仍存在争议。本文综述了GPER在女性相关恶性肿瘤,特别是乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌中的研究进展,以期为女性相关恶性肿瘤的诊疗提供参考。     

乳腺癌组织中ERα与ERβ的表达及诊断意义

目的探讨乳腺癌组织中雌激素α受体（ERα）和雌激素β受体（ERβ）蛋白表达对乳腺癌诊断的意义。方法用免疫组化SP法检测85例乳腺癌组织和32例癌旁正常组织中ERα和ERβ蛋白的表达情况。结果乳腺癌组织ERα蛋白阳性表达率（75．3％）高于癌旁正常组织（28．1％）（P=0．001）;乳腺癌组织ERβ阳性表达率（52．9％）低于癌旁正常组织（78．1％）（P=0．013）;ERα和ERβ阳性表达均与组织学分级有关,高分化组ERα阳性表达率高于中、低分化组（P=0．035）,而高分化组ERβ阳性表达率明显低于中、低分化组（P=0．042）;但ERα和ERβ阳性表达均与肿瘤大小、临床分期、有无淋巴结转移无关（P〉0．05）。结论ERα在乳腺癌的发生、发展过程中发挥着重要作用,ERβ随细胞恶变发生改变,联合检测ERα和ERβ对乳腺癌的诊断、治疗及预后判断有一定意义。     

三阳性乳腺癌耐药机制及个体化治疗方案探讨

目前,在我国乳腺癌已是女性最常见的恶性肿瘤。其中三阴性乳腺癌因为具有恶性程度高、发展速度快、易向远处转移、预后差的特点,已经被学术界广泛关注。然而,三阳性乳腺癌的某些特性与三阴性乳腺极其相似,故其已渐成为研究热点。三阳性乳腺癌属于激素依赖型肿瘤,因为ER呈阳性,所以内分泌治疗是三阳性乳腺癌主要治疗方法,但又因人体可以快速产生耐药性而影响疗效。耐药产生原因主要为ER介导的信号通路与HER-2介导的信号通路有相互交叉,而产生相互抑制。因三阳性乳腺癌近几年才成为研究热点,所以其进一步耐药机制和治疗方法都有待进一步探讨。本文旨在归纳总结这一寓于经典分子分型之内的特殊类型乳腺癌。     

乳腺癌雌激素受体α基因启动子甲基化与其蛋白表达的关系

目的：检测乳腺癌雌激素受体α（estrogen receptor α,ERα）基因启动子区CpG岛甲基化状态,探讨乳腺癌ERα启动子甲基化与其蛋白表达及临床病理的关系。方法：采用免疫组化EnVisionTM二步法检测20例正常乳腺组织、44例乳腺癌组织ERα基因的表达,同时运用甲基化特异性PCR（Methylation-Specific PCR,MSP）及测序法分别检测ERα基因启动子A区和B区CpG岛的甲基化状态。结果：32例ERα阳性乳腺癌组织中,ERα启动子A区、B区甲基化率分别为28.2%和18.8%。12例ERα阴性乳腺癌组织中,ERα启动子A区、B区甲基化率分别为66.7%和58.3%。ERα阳性乳腺癌组、ERα阴性乳腺癌组、乳腺癌组的ERα启动子A、B区甲基化率均较正常组显著增高（P〈0.05）;ERα阴性乳腺癌组的ERα启动子A、B区甲基化率较ERα阳性乳腺癌组均显著增高（P〈0.05）。乳腺癌组织ERα表达与启动子区甲基化之间呈显著负相关。结论：乳腺癌组织ERα基因表达沉默与其启动子A区、B区CpG岛甲基化相关,后者有可能成为乳腺癌预后不良的分子检测指标。     

EGFR单链抗体-力达霉素融合蛋白抑制人乳腺癌MCF-7细胞增殖与侵袭的研究

目的 研究EGFR单链抗体-力达霉素融合蛋白ER（Fv-LDP-AE）对人乳腺癌MCF-7细胞增殖和侵袭的抑制作用,探讨其作用机制.方法 采用噻唑蓝（MTT）法测定ER（Fv-LDP-AE）对MCF-7细胞增殖的影响.流式细胞术、Hoechst 染色和Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞周期的变化以及细胞凋亡.Transwell实验测定ER（Fv-LDP-AE）对MCF-7细胞迁移和侵袭的影响.采用RT-PCR检测细胞EGFR mRNA的表达水平,Western blot分析ER（Fv-LDP-AE）对EGFR细胞信号通路的影响.明胶酶谱实验测定细胞基质金属蛋白酶（MMPs）的活性.结果 ER（Fv-LDP-AE）能显著抑制MCF-7细胞的体外增殖,其半数抑制浓度（IC50）为1.5 x10-12 mol/L.ER（Fv-LDP-AE）可引起细胞周期G2/M期阻滞,诱导细胞凋亡,抑制细胞的迁移和侵袭,阻碍EGFR的表达,干扰EGFR细胞信号通路,降低MMPs的活性.结论 ER（Fv-LDP-AE）通过抑制EGFR及其细胞信号通路、干扰细胞周期循环和诱导细胞凋亡,抑制乳腺癌MCF-7细胞的体外增殖,通过降低迁移能力和调节MMPs活性,阻碍肿瘤细胞的侵袭转移.     

检测新的雌激素受体ERβ在乳腺癌中的表达及临床意义

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来在我国的发病率也呈逐渐上升趋势，且病人年轻化；对关系到乳腺癌发生、发展、治疗及预后指标的研究也成为热点。迄今为止。ER、PR和C-erbB-2联合检测用来指导乳腺癌治疗及评价预后已成为常规。但随着ERβ的出现，促使我们对雌激素受体的生物学功能进行重新评估。本文就ERα及ERβ在乳腺癌中的表达情况及临床意义进行初探。     

ER-α36基因沉默对ER阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的作用及其影响

目的：探讨ER-α36基因与人雌激素受体（ ER）阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的内在联系。观察其对ER阴性乳腺癌细胞的影响。为探索ER阴性乳腺癌的基因治疗提供新的途径。方法利用RNAi技术,构建靶向ER-α36基因的短发夹状RNA（shRNA）重组质粒,脂质体法将pRNAT-U6.1/Neo-ER-α36导入雌激素受体阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231,利用RT-PCR法检测MDA-MB-231细胞ER-α36基因表达的抑制情况;MTT法检测雌激素受体阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖情况。结果①PCR、酶切鉴定、DNA测序证实小干扰质粒构建成功,无碱基突变;②ER-α36-siRNA表达载体转染ER阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231可有效抑制ER-α36 mRNA表达（抑制效率＝86.3％）,P＜0.01;③MTT实验结果表明ER-α36沉默可有效抑制ER阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖,提示ER-α36参与MAPK/ERK信号转导通路调节细胞增殖。结论 ER-α36参与MAPK/ERK信号转导途径,与ER阴性乳腺癌的发生、发展关系密切。RNAi有效沉默ER-α36基因是ER阴性乳腺癌基因治疗的有效手段。ER-α36可能成为ER阴性乳腺癌基因治疗的新靶点。     

NF-κB信号通路在乳腺癌发生及发展中作用的研究进展

乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌的发生、发展、转移及耐药与细胞内的信号通路密切相关,其中NF-κB信号通路尤为重要。深入了解NF-κB信号通路的作用机制,对于研究乳腺癌发病机制和寻找新的治疗靶点至关重要。本文对NF-κB信号通路在乳腺癌发生及发展中的作用进行综述。     

乳腺癌内分泌治疗耐药的信号通路研究进展

乳腺癌是目前全球范围内发生率最高的恶性肿瘤之一。内分泌治疗是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性乳腺癌重要的辅助治疗手段,治疗药物根据针对ER的作用,分为拮抗剂、竞争剂和降解剂。虽然内分泌治疗的疗效显著,可显著提高患者预后生存,但获得性内分泌耐药依然是目前攻克乳腺癌的一大难题。本文就不同信号通路及其抑制剂在乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用进行归纳探讨,对靶向信号通路在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究前景进行展望。     

氯氧喹通过下调Rho/Rho激酶信号通路抑制乳腺癌细胞转移

目的: 通过观察氯氧喹对乳腺癌细胞系细胞骨架的聚合状态及其对Rho/Rho激酶信号通路相关靶点蛋白磷酸化的作用,明确氯氧喹治疗乳腺癌的作用机制。方法: 以不同浓度氯氧喹处理乳腺癌Bcap37和MDA-MB-453细胞系,划痕试验检测细胞迁移,Transwell试验检测细胞侵袭,罗丹明标记鬼笔环肽染色法观察F肌动蛋白的聚解状态,免疫荧光法观察α微管蛋白的表达,蛋白质印迹法检测Rho/Rho激酶信号通路关键蛋白磷酸化水平。结果: 氯氧喹可剂量依赖性地抑制细胞迁移和侵袭;Bcap37和MDA-MB-453细胞经氯氧喹处理后其细胞形态发生改变,细胞体积减少;F肌动蛋白和α微管蛋白染色形态不规则,荧光染色聚集成团,且呈现剂量依赖性;氯氧喹可下调Rho/Rho激酶信号通路中肌动蛋白解聚因子Cofilin、磷酸化蛋白激酶（Limk）、Rho关联卷曲蛋白激酶2（Rock2）磷酸化表达（均P < 0.01）。结论: 氯氧喹可抑制乳腺癌细胞骨架聚合从而抑制细胞迁移,该作用可能与抑制Rho/Rho激酶信号通路相关。     

乳腺癌中ERα36、HER2的表达与临床病理特征及预后的关系

目的 分析ERα36表达与乳腺癌患者临床病理特征之间的关系,以及ERα36和HER2不同表达水平患者的预后情况。方法 收集2008年1月至2018年12月大连医科大学附属第二医院经病理确诊的61例乳腺癌患者的癌及癌旁组织标本及临床病例资料,采用qPCR检测标本中ERα36 mRNA的表达量,采用免疫组化及FISH方法检测标本HER2表达。分析ERα36表达量与临床病理特征之间的关系、 ERα36和HER2不同表达水平与患者预后的关系。结果 乳腺癌组织与癌旁组织比较,ERα36 mRNA的表达量增高（P<0.05）。根据ERα36 mRNA表达量值,将61例乳腺癌患者分为ERα36高表达组42例（表达量值≥1）和ERα36低表达组19例（表达量值<1）。ERα36高表达组中已绝经者占83.33%,高于ERα36低表达组的16.67%; ERα36高表达组淋巴结转移（N1～3）者占81.82%,高于ERα36低表达组的18.18%,差异均有统计学意义（P<0.05）。而年龄、生育史、家族史、临床分期、组织学分级、乳头大导管浸润、T分期、M分期在ERα36高表达组与低表达组...