PARP-1抑制剂和BRCA基因在乳腺癌治疗中的研究进展

多腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerases-1,PARP-1]和BRCA在DNA单链和双链修复途径中起着至关重要的作用。研究表明,根据"合成致死"机制,通过抑制PARP-1活性,可以导致BRCA-1/2缺陷细胞DNA损伤修复的障碍,最终增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性,因此以PARP-1和BRCA为靶点联合用药,或者在BRCA1和BRCA2基因突变的乳腺癌中使用PARP-1抑制剂,选择性杀死DNA修复缺陷的癌细胞,均显示出惊人的抗肿瘤效果。综述了联合PARP-1抑制剂和BRCA基因在乳腺癌放射治疗中的作用机制和临床研究结果,提出了临床策略中可能存在的问题以及未来发展方向。     

PARP抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

肿瘤是威胁人类生存与健康的重要原因之一。在肿瘤的药物治疗中,化疗是常用手段之一,但由于其特异性低、不良反应大、长期使用易产生耐药性等问题,应用受到较大限制。基于DNA损伤修复机制开发的新型抗肿瘤药物聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP ribose polymerase,PARP)抑制剂可能是解决这一问题的关键。PARP抑制剂是一类靶向抑制PARP-1蛋白,诱导BRCA基因突变的肿瘤细胞发生“合成致死”现象的新型抗肿瘤药物,已成功应用于卵巢癌、乳腺癌等肿瘤的治疗。近年来PARP抑制剂更是与各类一线化疗药、靶向制剂及免疫检查点抑制剂等进行联合治疗,扩大了临床适用范围。本文将对PARP抑制剂的药理作用与作用机制、在肿瘤治疗中的应用及其耐药机制等研究进展进行总结,以期为PARP抑制剂的临床应用提供合理指导。     

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的临床研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)在癌症治疗中是一个非常重要的新靶点,通过碱基切除修复方式对单股DNA进行修复。近年来,新的协同放疗或化疗的PARP抑制剂已经进入了I、II或III期临床试验。众多的试验数据表明PARP抑制剂不仅可以作为化疗和放疗的增敏剂,而且在BRCA1和BRCA2基因突变的乳腺癌中可单独使用,选择性杀死DNA修复缺陷的癌细胞。本文综述了PARP抑制剂的作用机制和临床研究结果,评估了其不良反应和潜在药效,并提出了临床策略中可能存在的问题以及未来发展方向。     

PARP抑制剂用于肿瘤治疗的研究进展

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)是当今癌症治疗的一个新靶点,其能够催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)转移至各种受体蛋白。PARP参与DNA修复和转录调控,不但在调节细胞存活和死亡过程中具有关键作用,同时也是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子。PARP在碱基切除修复的DNA单链缺口(SSBs)修复中具有关键作用,抑制其活性能够增强放疗和DNA损伤类化疗药物的效果。目前已有至少8个PARP抑制剂进入临床,最新的体内外实验表明PARP抑制剂不但能够作为放化疗增敏剂,单独使用也能选择性杀伤DNA修复缺陷的肿瘤细胞,如BRCA1和BRCA2缺陷的乳腺癌细胞。大量的临床试验证明:该类药物毒副作用小、效果明确且短期耐受性良好,对于癌症治疗前景广阔。本文主要对PARP抑制剂的原理及其研究进展进行综述。     

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂高通量筛选模型

目的建立体外聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[Poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1]抑制剂的高通量筛选模型,筛选潜在的PARP-1抑制剂。方法将PARP-1、裸DNA与底物NAD+反应,再将剩余底物NAD+转化为荧光物质,通过测定其荧光强度来决定PARP-1的活性,并以此筛选PARP-1的抑制剂。建立384孔板的高通量筛选模型,对9280个化合物(包括合成化合物、天然产物、微生物发酵提取物)组成的随机库进行体外筛选。结果筛选出148个活性化合物对PARP-1的抑制作用大于70%,最终确定3个化合物具有较高的抑制活性。结论建立的PARP-1抑制剂高通量筛选模型具有灵敏度高、快速、微量、准确的特点。     

贯彻精准研发的尼拉帕尼

1作用靶标:聚ADP核糖聚合酶 由于内在或外来的作用,细胞内DNA处于不断地损伤和修复中.受损伤的单链DNA由聚ADP核糖聚合酶(PARP)催化修复,双链的由BRCA修复,BRCA失效(例如突变)时PARP也履行修复功能.动物敲除PARP-1基因,失去修复的功能,经射线照射或细胞毒药物处理引起的细胞损伤会显著加重.许多...     

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的功能及其抑制剂潜在的临床应用

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是人体重要的酶之一，参与染色质松弛、信号转录、DNA修复和细胞凋亡等生理过程。PABP过度激活则引起细胞坏死，从而介导多种病理过程。因此，抑制PARP可能会起到对某些疾病的治疗作用。本文综述了PARP的功能及PARP抑制剂的潜在临床应用。     

新型PARP抑制剂veliparib

肿瘤细胞能够激活自身DNA的损伤修复机制进行修复,从而导致其对抗肿瘤药物和放疗产生耐药性,而聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)是一种DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用.veliparib 是一种新型高选择抑制PARP的苯并咪唑类化合物,体内外实验表明本品具有显著的抑制PARP活性的作用.在治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤方面已取得显著的效果,其与替莫唑胺联用治疗乳腺癌的研究即将进入Ⅲ期临床.     

FAMOUS研究：法莫替丁对阿司匹林所致胃肠粘膜损害的预防作用

背景及目的：抑制聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶（PARP）可致某些肿瘤细胞DNA修复障碍,促进肿瘤细胞凋亡,是治疗肿瘤的潜在方法,特别是对于BRCA1或BRCA2基因突变患者。Olaparib（AZD2281）为一种新型的口服PARP抑制剂,本研究对olaparib的有效性及安全性进行了临床评价。     

Tankyrase的结构和功能的研究进展

随着人类对基因损伤修复机制研究的不断深入，聚腺甘二磷酸核糖聚合酶(polyADP-ribose polymerase，PARP)在损伤修复过程中所起的作用也越来越清晰，并且发现PARP是一个家族酶，包括5个成员：PARP-1，PARP-2，PARP-3，Tankyrase(TRF1-interacting ankyrin related ADP-ribose polymerase)和V-PARP。PARP-1，-2在基因的损伤过程中起作用，     

PARP抑制剂在胰腺癌应用中的现状与前景

胰腺癌一种是消化道恶性肿瘤,具有进展快、预后差等特点。因为病情的复杂多变,胰腺癌的治疗没有特定有效的治疗方式,因此识别与胰腺癌发生相关的分子机制对于理解胰腺癌的本质及探索新的治疗方式至关重要。BRCA1/2基因是目前已知的与胰腺癌相关的突变基因,BRCA的基因突变会显著增加胰腺癌的患病风险。针对该靶点的PARP抑制剂显示出了较为满意的疗效,PARP抑制剂可通过合成致死、PARP-1-DNA捕获等机制可对BRCA突变的肿瘤产生抑制效果,进而发挥治疗胰腺癌的作用。本文通过对BRCA基因与胰腺癌、PARP抑制剂及其抗肿瘤分子机制、PARP在胰腺癌中的应用的介绍,以期为治疗胰腺癌提供一种新的可靠的治疗方案。     

PARP抑制剂在肿瘤中的治疗现状及展望

聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂是治疗具有同源重组缺陷(HRD)肿瘤的靶向药物,其利用合成致死原理,针对特定的DNA修复途径,诱导BRCA1/2突变的肿瘤合成杀伤.目前,4种PARP抑制剂(奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利)已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于卵巢癌、转移性乳腺癌、晚期前列腺癌...     

两种PARP-1抑制剂对羟基喜树碱诱导ECA-109细胞增殖及凋亡的影响

目的研究两种PARP-1抑制剂NU1025和AG14361在羟基喜树碱诱导的ECA-109细胞增殖及凋亡中的作用。方法常规培养ECA-109细胞,经HCPT、HCPT和NU1025、HCPT和AG14361处理24h后,采用四甲基偶氮唑蓝比色法观察细胞的增殖情况,通过流式细胞术AnnexinV-FITC/PI双染法分析细胞凋亡情况,通过彗星实验评价DNA损伤程度变化。结果相比于对照组和HCPT组,HCPT和NU1025、HCPT和AG14361联用均显著抑制了细胞的增殖、促进了细胞凋亡、加重了DNA损伤,差异有统计学意义(P<0.05);且HCPT和NU1025联用组较HCPT和AG14361联用组作用更强,两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 PARP-1抑制剂NU1025和AG1436均可通过抑制PARP-1活性,进而阻碍细胞DNA损伤修复,增强ECA-109细胞对于抗癌药物HCPT的药敏性,且NU1025具有更低细胞毒性和更强增敏作用的优势,可为食管癌的临床治疗提供一个新的靶点。     

靶向同源重组修复的抗肿瘤研究进展

聚ADP-核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase, PARP]抑制剂用于治疗同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency, HRDness)的肿瘤类型已成为靶向治疗领域的重大成果之一,但仍然存在大量肿瘤患者缺乏特定的突变基因或出现回复突变而无法受益于PARP抑制剂的单药治疗。利用分子靶向药物造成"chemical HRDness"概念的提出,使靶向同源重组修复成为新的抗肿瘤研究热点。同源重组修复以姐妹染色单体为模板高保真地修复DNA双链断裂,是一个受到严格调控的过程。除了直接抑制同源重组修复通路的关键组分,靶向其调节通路也可造成"HRDness"表型,如靶向细胞周期与检查点调控通路、磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol3-kinase, PI3K)信号转导通路、表观遗传与染色质重塑通路等。靶向同源重组修复既可与PARP抑制剂联用造成"合成致死",也可与传统的放化疗和新兴的免疫疗法发挥协同抗肿瘤作用。本文将介绍同源重组修复通路与其调节通路,总结靶向同源重组修复的临床前和临床研究进展,梳理该领域...     

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂药效团模型的建立

建立聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1［poly(ADP-ribose)polymerase-1，PARP-1］抑制剂的药效团模型，探讨其与PARP-1的作用机制。利用Catalyst软件系统，选择具有较高体外抑制活性的8种结构类型的38个化合物作为训练集，经构象分析，分子叠合等过程构建出药效团模型。结合PARP-1的作用机制等因素，得到一个含有两个氢键接受体和两个芳香疏水性基团的PARP-1抑制剂药效团模型。本文建立的药效团模型的可靠性较高(RMS=0.46，Correl=0.91，Weight=2.06，Config=15.97)，不但给出了作用位点的相关信息，而且具有良好的活性预测能力，有助于新型结构的PARP-1抑制剂的设计。     

作者·读者·编者

<正>中国药理学通报:您好.我对贵刊已发表的论文《聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂高通量筛选模型》一文的实验数据产生疑问(附件为其文章),其文章在Fig 3中显示PARP-1的标准曲线,横坐标为PARP的浓度,纵坐标为RFU,随着PARP含量增加,NAD含量应是降低,荧光值应当是降低,但是论文中RFU是上升,我对这篇文章的真实性产生疑问,请给予回复解释此事,谢谢!     

尼拉帕尼：聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂

尼拉帕尼（Niraparib,商品名Zejula^TM）是聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）的口服小分子抑制剂,PARP抑制是治疗由DNA修复基因（如BRCA1和BRCA2）特异性畸变引起的DNA修复机制缺陷的癌症的有效策略。尼拉帕尼于2017年3月在美国获批,维持治疗复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的成年患者,这些患者对铂类化疗有完全或部分反应,推荐剂量为口服300 mg/d,直到疾病发生恶化或产生无法接受的不良反应。临床研究结果表明该药可以延长患者的无恶化生存期,为治疗卵巢癌提供了有效和可靠的治疗手段。     

PARP1基因抑制对卵巢癌细胞增殖及耐药性的影响

目的研究PARP-1基因在卵巢癌化疗耐药发生中的作用以及PARP-1小干扰RNA对紫杉醇耐药卵巢癌细胞增殖的影响。方法使用紫杉醇刺激紫杉醇耐药卵巢癌细胞SKOV3/TAX及敏感细胞SKOV3,应用小干扰RNA(siRNA)技术抑制PARP-1基因的表达;应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)方法检测紫杉醇单独以及联合PARP siRNA对卵巢癌细胞增殖的影响。结果 SKOV3/TAX细胞中PARP-1表达高于SKOV3细胞;紫杉醇可以减少SKOV3细胞中PARP-1的表达和抑制细胞的增殖,而对SKOV3/TAX细胞无明显作用;PARP-1 siRNA可以明显增强紫杉醇对卵巢癌细胞增殖的抑制作用,逆转SKOV3/TAX细胞对紫杉醇的耐药性。结论 PARP-1在卵巢癌细胞表达水平与耐药性密切相关;PARP-1基因抑制可以增强紫杉醇对SKOV3增殖的抑制,逆转SKOV3/TAX对紫杉醇的耐药性。     

卵巢癌对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂耐药机制的研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂类药物的问世是近年来肿瘤靶向治疗领域中的重要突破之一,其对于卵巢癌的治疗效果颇为显著。然而,一部分患者对于PARP抑制剂的治疗并不敏感,这种耐药现象限制了其在卵巢癌中的应用。探讨PARP抑制剂耐药机制、寻找克服耐药策略成为进一步扩大PARP抑制剂获益人群的迫切需求。现有研究表明,卵巢癌对PARP抑制剂耐药的主要机制有同源重组修复活性恢复、相关信号通路因子表达异常、药物外排作用和复制叉稳定性改变等。本文将就卵巢癌对PARP抑制剂耐药机制的研究进展作一综述,旨在为PARP抑制剂在临床中的合理应用提供理论依据,并对克服耐药策略的探索提供参考思路。     

PARP 抑制剂与肿瘤单克隆抗体联用的疗效及机制

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）由于其在DNA 损伤修复中的促进作用，已经成为当前肿瘤治疗研究中的热门靶点分子。在某些特定基因型肿瘤中，PARP 抑制剂不仅对放化疗有一定的增敏作用，而且还具有显著的单独抗肿瘤效应。近年来，研究发现PARP 蛋白在肿瘤细胞对单抗药物产生耐药性的过程中起着一定的推动作用，而多项研究结果已经表明，联合使用PARP 抑制剂和单克隆抗体对肿瘤治疗有协同效果。本文将综述联合使用PARP 抑制剂和单克隆抗体的最新数据，并讨论它们协同作用的分子机制。