Bethlem肌病一家系临床表型及基因突变分析

目的 分析Bethlem肌病临床表型和基因突变特点.方法 报道一家系3例女性患者临床表型、肌电图、肌肉活检、肌肉病理学和基因检测结果,并结合相关文献进行分析.结果 先证者于13岁发病,以进行性四肢近端无力为主要临床表现.血清学肌酸激酶水平显著升高,肌电图呈肌源性损害,肌肉病理学显示骨骼肌局灶坏死等非特异性肌源性损害.基...     

遗传性痉挛性共济失调2型一家系临床表型及基因突变分析

目的总结1例常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调2型(SPAX2型)患者临床表型和基因型特点,以期提高临床医师对疾病的认识。方法与结果男性患者,35岁。临床以姿势性震颤、共济失调、腱反射亢进为主要表现,呈缓慢进展病程。Sanger测序显示,患者存在KIF1C基因外显子13c.1089T G(p.Ile363Met)纯合错义突变,分别来自其父母,符合常染色体隐性遗传规律,患者确诊为SPAX2型,该家系证实为SPAX2型家系。结论对于青少年期发病,临床表现为姿势性震颤、共济失调、腱反射亢进等症状的患者,应考虑KIF1C基因相关SPAX2型的可能。     

肢带型肌营养不良症2D型一家系临床表型及基因突变分析

目的总结肢带型肌营养不良症2D型(LGMD2D型)临床表型和基因突变特点。方法报道一家系2例女性LGMD2D型患儿临床表现、肌电图、肌肉MRI、肌肉病理学和基因检测结果,并结合相关文献进行分析。结果先证者及其妹均于3岁发病,以进行性四肢近端无力为主要临床表现;血清肌酸激酶水平显著升高;肌电图呈肌源性损害;肌肉MRI显示部分肌肉萎缩、脂肪化或纤维水肿;其妹肌肉病理学显示局灶性骨骼肌坏死、再生,部分横纹肌消失,肌纤维大小不等。基因检测显示,先证者及其妹存在相同基因突变,即SGCA基因第3外显子移码突变c.262del T(p.Phe88SerfsX123)和第5外显子错义突变c.409GA(p.Glu137Lys),其母为SGCA基因c.409GA(p.Glu137Lys)突变携带者,其中,c.409GA(p.Glu137Lys)为已知突变,c.262del T(p.Phe88SerfxX123)为新发突变。结论对于临床类似Duchenne型肌营养不良症的女性患者,排除DMD基因携带者后,还应行家系分析和肢带型肌营养不良症相关基因检测,以明确具体亚型。     

短链烯酰辅酶A水合酶1基因突变导致线粒体短链烯酰辅酶A水合酶1缺乏症1例

目的总结1例短链烯酰辅酶A水合酶1(ECHS1)基因导致线粒体短链烯酰辅酶A水合酶1缺乏症(ECHS1D)患儿的临床特征及基因突变特点。方法回顾性分析2021年1月就诊于徐州市儿童医院神经内科的1例ECHS1D患儿的临床特点及基因检测结果, 并通过检索国内外相关文献对该疾病的临床特征进行复习。结果患儿男性, 年龄6个月4 d, 急性起病, 临床以肢体活动障碍为主要表现。患儿运动发育迟缓, 竖头尚可, 不能翻身、独坐, 不能追视, 不能逗笑出声, 四肢肌张力增高。入院检查示血乳酸水平升高至6.2 mmol/L, 提示代谢性酸中毒。头颅磁共振成像(MRI)示双侧基底节区异常信号, 左侧大脑半球脑膜异常强化。全外显子组测序发现该患儿ECHS1基因存在复合杂合突变, 分别为c.563C>T(p.A188V)和c.5C>T(p.A2V), 患儿父亲携带c.563C>T突变, 母亲携带c.5C>T突变, 均为错义突变。结论 ECHS1基因以错义突变为主, 大部分为复合杂合突变, 少部分为纯合突变。ECHS1基因突变导致线粒体ECHS1D常累及婴幼儿, 发病相对较早, 临床表...     

DMD基因新发错义突变致Becker型肌营养不良症一家系临床表型及基因突变分析

目的总结DMD基因新发错义突变导致的Becker型肌营养不良症一家系临床表型及基因突变特点。方法与结果采用第二代测序技术对1例25岁男性Becker型肌营养不良症患者进行基因检测,Sanger测序进一步验证患者之母和妹DMD基因c.4449T G(p.Asn1483Lys)位点,并结合患者及其家族成员的临床资料进行分析。结果显示,患者及其两位舅父具有相同的临床表型,双小腿肌肉呈假性肥大,双下肢近端肌萎缩和肌无力,血清肌酸激酶水平升高。患者基因检测DMD基因外显子34c.4449T G(p.Asn1483Lys)为错义突变,经检索为新发突变,其母和妹为携带者,结合患者两位舅父临床表现,确诊为Becker型肌营养不良症,该家系为Becker型肌营养不良症家系且存在该基因突变位点的共分离现象。结论 DMD基因外显子34 c.4449T G(p.Asn1483Lys)为新发错义突变,丰富了DMD基因突变谱,为该家系遗传咨询和产前诊断提供了有价值的信息。     

Kennedy病一家系的临床特点及雄激素受体基因突变分析

目的探讨Kennedy病(KD)的临床表现及基因突变特点。方法对一KD家系进行详细的临床检查,总结所有患者的临床表现,并对雄激素受体(AR)基因1号外显子CAG序列重复数进行检测。结果该家系中有3例患者,均为男性。2例以下肢无力起病,1例以乳房发育为首发症状。3例患者均存在脊髓及延髓肌群肌无力萎缩、乳房女性化及性功能减退,血清肌酸激酶及雌二醇水平增高。肌电图均显示慢性神经源性损害,运动合并感觉神经受累。AR基因1号外显子中CAG重复次数分别为49、50及48次。结论 KD的临床表型具有多态性,致病基因具有遗传不稳定性。     

维生素B_(12)依赖型甲基丙二酸血症一家系临床表型和基因突变分析及疗效评价

目的探讨维生素B_(12)依赖型甲基丙二酸血症家系临床特点、基因突变和维生素B_(12)治疗效果。方法采集一维生素B_(12)依赖型甲基丙二酸血症家系共4名成员临床资料,抽取外周静脉血行血浆氨基酸和酰基肉碱谱分析及基因检测,评价维生素B_(12)治疗效果。结果家系中先证者12岁发病,以学习成绩下降、性格改变为首发症状,病程中出现幻觉、双下肢无力;先证者之弟主要表现为易怒、学习成绩较差。经血浆氨基酸和酰基肉碱谱分析,先证者及其弟血浆丙酰肉碱、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值升高,尿液甲基丙二酸水平升高。基因检测显示,先证者及其弟均存在MMACHC基因复合杂合突变c.482GA(p.Arg161Gln)和c.609GA(p.Trp203X),其父携带MMACHC基因错义突变c.482GA(p.Arg161Gln),其母携带MMACHC基因无义突变c.609GA(p.Trp203X)。经维生素B_(12)治疗后均症状好转。结论晚发型维生素B_(12)依赖型甲基丙二酸血症系MMACHC基因复合杂合突变所致,维生素B_(12)治疗反应良好,早期诊断、及时治疗对患者预后意义重大。     

CHRNB1基因突变所致先天性肌无力综合征一家系报道

目的分析CHRNB1基因突变所致先天性肌无力综合征的临床表现、电生理及基因特点,提高对此病的诊断及鉴别诊断能力。方法观察2019年2月就诊于空军军医大学唐都医院的CHRNB1基因突变所致先天性肌无力综合征一家系先证者的临床特点、实验室检查,对其进行电生理检查及高通量全外显子测序,并对治疗反应及预后进行评估。结果先证者为16岁女性,4岁时出现双眼睑下垂,12岁时出现四肢无力。父亲有类似病史,母亲及一弟正常。心肌酶谱、甲状腺功能正常;重症肌无力抗体检测均为阴性;新斯的明试验阴性。双侧腋神经重复电刺激可见低频递减,针极肌电图未见肌源性损害。头颅磁共振成像、胸部CT检查结果大致正常。高通量全外显子测序:先证者CHRNB1基因8号外显子区域存在1个父源单杂合突变:c.865G>A(NM_000747)。予以氟西汀60 mg/d治疗,随访1年时四肢无力明显改善,眼睑下垂轻度改善。结论CHRNB1基因突变所致慢通道先天性肌无力综合征患者临床及电生理表现与获得性自身免疫性重症肌无力相似,极易误诊,高通量全外显子测序可明确诊断。     

广东省家族性致死性失眠症一家系临床特征及基因突变分析

目的 研究广东省家族性致死性失眠症(FFI)一家系患者的临床特征以及朊蛋白基因突变检测.方法 总结来自广东的一个FFI家系2例患者的临床表现特征,应用聚合酶链反应(PCR)、DNA直接测序技术对1例患者进行朊蛋白基因突变检测.结果 先证者主要临床表现为进行性加重的睡眠障碍和行为、认知紊乱,病程后期出现肌阵挛,病程为9个月;先证者哥哥具有类似的临床表现,病程为11个月.先证者朊蛋白基因突变检测结果发现患者为朊蛋白D178N突变,第129位多态位点为甲硫氨酸纯合型.结论 典型的临床表现有助于FFI的诊断,朊蛋白基因检测有助于确诊FFI.     

遗传性痉挛性截瘫一家系临床及spastin基因突变的特点

目的 探讨遗传性痉挛性截瘫(SPG)一家系临床及基因突变的特点.方法 回顾性分析一个SPG家系的临床资料.结果 该家系内5代共有5例SPG患者,各代均有发病.3例存活患者均为女性,发病年龄16 ～21岁,平均18.3岁;病程11 -58年,平均33.3年;3例患者临床表现为缓慢进展的双下肢无力,下肢肌张力明显增高.基因检测显示3例患者spastin基因c.1098+1～2gt→ctcaga突变,家系中正常成员未见该变异.结论 该SPG家系的遗传方式为常染色体显性,临床表现为单纯性SPG,为spastin基因c.1098+1 ～ 2gt→ctcaga突变所致.     

遗传性脊髓小脑型共济失调7型一家系的临床及基因突变分析

目的研究中国人遗传性脊髓小脑型共济失调7型(SCA7)的基因突变和临床特征。方法应用聚合酶链反应(PCR)、聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)等技术对一个表现为共济失调、视力下降、视网膜变性的家系(6位成员,包括2个患者)的SCA7基因内CAG三核苷酸重复序列进行检测,并对异常等位基因片段进行DNA直接测序,分析基因型和表型之间的关系。结果检测出该家系内2个患者的SCA7等位基因CAG重复数目为71,而该家系内其他表型正常的SCA7等位基因CAG重复数目为7～9。结论CAG过度扩增为SCA7的致病原因,分子遗传学分析有助于SCA7的诊断以及症状前患者的预测。     

原发性红斑肢痛症一家系的临床与SCN9A基因突变

原发性红斑肢痛症（primary erythermalgia）是一种少见的自主神经疾病，多在儿童及青春期起病，以肢体远端血管极度扩张、皮肤肿胀以及剧烈的肢端灼痛为主要临床特征。原发性红斑肢痛症的病因和发病机制至今尚不清楚，近年来的研究表明，遗传因素在原发性红斑肢痛症的发病中占重要地位，多呈常染色体显性遗传。现已证实编码电压门控钠通道α亚单位的SCN9A基因（sodium channel，voltage-gated，typeⅨ，SCN9A）是原发性红斑肢痛症致病基因。我们2005年1月在湖南发现了1个原发性红斑肢痛症大家系，共6代98人，对本例大家系临床特点和先证者SCN9A基因突变进行了分析。     

遗传性痉挛性截瘫一家系的临床特点与spastin基因突变分析

目的　探讨常染色体显性遗传的遗传性痉挛性截瘫 (SPG)一家系的临床特点,并行spastin基因突变分析。方法　对整个家系进行详细的临床检查,先证者和另一例家系内患者进行了心肌酶学、头颅核磁共振成像(MRI)、胸髓MRI、肌电图、体感诱发电位检查。应用聚合酶链式反应 单链构象多态性(PCR SSCP)结合DNA序列分析方法,检测该家系中所有 5例患者和 4名有血缘关系的健康人及家系外 50名无血缘关系健康对照者spastin基因的突变情况。结果　先证者和家系内另一例SPG患者胸髓MRI显示胸髓萎缩;PCR SSCP检测发现家系内患者均出现异常SSCP电泳带,经测序证实为Leu378Gln突变。结论　该常染色体显性遗传SPG家系的患者具有典型的临床表现,为spastin基因Leu378Gln突变所致。     

肌病型极长链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症患者临床、病理及遗传学特点分析

目的探讨肌病型极长链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)的临床、病理及遗传学特点。方法回顾性分析2014年6月至2019年11月河南省人民医院和首都医科大学宣武医院收治的4例肌病型VLCADD患者的详细临床资料、肌肉活组织检查病理及基因检测结果。结果 4例患者均为晚发肌病型, 发病年龄在13～16岁(平均发病年龄14.5岁), 确诊年龄在21～54岁(平均确诊年龄42.5岁), 均表现为发作性横纹肌溶解症的相关症状(肌肉疼痛、无力、酱油色尿), 其中1例合并明显嗜睡。肌肉病理可见轻度脂滴增加, 未见空泡形成。在4例患者中基因测序发现6个ACADVL基因变异, 分别为c.1283G>A(p.R428H)、c.1532G>A(p.R511Q)、c.833₈35delAGA(p.K278del)、c.1843C>T(p.R615*)、c.1748C>T(p.S583L)和c.1391C>T(p.T464I), 其中c.1391C>T(p.T464I)为未报道过的错义突变, 预测为可能致病, 其余5个变异均为已报道的致病性变异。结论肌...     

先天性肌强直一家系的临床特点及CLCN1基因突变筛查

目的 探讨先天性肌强直一家系的临床特点及CLCN1基因突变情况。方法 对一先天性肌强直家系中的22例患者的临床资料进行分析。结果 该家系5代68名成员,连续4代共24例发病,男女均有累及;多于婴幼儿期起病,肌强直见于所有患者,16例伴有肌肥大。全部患者肌酶学检查及血电解质正常;2例肌电图检查见自发性肌强直电位;先证者肌活检见肌纤维排列疏松,大小不一,横纹不清,部分肌纤维增生与肥大,肌细胞轻度变性,周围有少量炎性细胞浸润;3例基因检测未发现CLCN1基因的23对外显子突变。结论 该家系为常染色体显性遗传的Thomsen病,患者均有典型的临床表现。CLCN1基因23对外显子筛查未发现突变,表明可能存在遗传异质性。     

遗传性朊蛋白病一家系的临床、病理和基因突变分析

目的报道常染色体显性遗传家族性朊蛋白病一家系的基因突变，并分析先证者的临床表现、神经影像和脑活体组织检查病理改变。方法收集一个家族性痴呆家系中先证者的病史、临床表现、视频脑电图、头颅CT和头颅MRI资料；先证者在知情同意下经立体定向行脑活体组织检查术，取右额叶皮质，观察HE染色和免疫组织化学改变；提取外周血白细胞DNA，PCR直接测序，分析先证者和家族部分成员的朊蛋白基因（PRNP）异常，以150名健康志愿者为对照组检验该基因异常是否为单核苷酸多态性。结果先证者的临床表现、神经影像、脑电图和脑活体组织检查病理符合朊蛋白病诊断；先证者和部分家族成员检测出PRNP基因G114V错义突变，129密码子均为甲硫氨酸／甲硫氨酸（M／M）基因型；150名健康志愿者不具有G114V突变。结论我们发现了一个常染色体显性遗传的家族性朊蛋白病的PRNP基因G114V突变，可能为病理突变。     

核黄素反应性多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的临床表现与基因突变多样性

目的探讨核黄素反应性多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)的临床表现和基因突变的多样性。方法与结果收集5例核黄素反应性MADD患者的临床特征、血清学指标、肌电图、肌肉组织活检和基因分析结果,对核黄素反应性MADD的临床特点进行回顾分析和总结。5例患者发病年龄为13～32岁,平均20.40岁;临床表现为波动性或进行性肌无力,主要累及面部、颈部、四肢近端和呼吸肌,运动、劳累或感染后症状加重;血清肌酸激酶水平轻至中度升高,其中2例血清乳酸水平于运动后明显升高;4例呈肌源性损害,1例在疾病早期呈神经源性损害、晚期以肌源性损害为主;肌肉组织活检有2例肌纤维内可见大量油红O染色阳性脂肪滴沉积。基因分析显示,4例表现为ETFDH基因纯合或复合杂合突变,分别携带G250A纯合突变(1例)、G250A和G524A复合杂合突变(2例)、T1211C和C1454G复合杂合突变(1例),1例携带ETFDH基因G1399C杂合突变和ETFB基因C725T杂合突变。结论中国大陆核黄素反应性MADD患者主要表现为骨骼肌受累的脂质沉积性疾病,呈进行性或波动性病程,应注意与各种类型的肌营养不良症、线粒体肌病、糖原贮积病、重症肌无力和周围神经病相鉴别;ETFDH基因突变是其主要致病原因。由于核黄素反应性MADD患者预后良好,对于疑似病例可以小剂量维生素B2进行诊断性治疗,同时结合尿有机酸、血酰基肉碱、肌肉组织活检和基因检测以明确诊断。     

MTMR13/SBF2基因复合杂合突变致腓骨肌萎缩症4B2型一家系临床表型及基因突变分析

目的探讨腓骨肌萎缩症4B2型(CMT4B2型)的临床表型和分子遗传学特征。方法一家系3例CMT4B2型患儿,采用目标区域捕获测序技术检测MTMR13/SBF2基因突变类型。结果例1(先证者)6年前出现双下肢无力,行走向前跨步,跑步速度较同班同学明显缓慢,随后症状逐渐加重,出现双手大小鱼际肌和骨间肌萎缩,双侧指关节不能伸直,双侧小腿肌萎缩,双侧马蹄内翻足和四肢腱反射减弱。例2(先证者之大弟)2年前出现双下肢无力,行走不稳,跑步和上楼梯较前明显缓慢,步态异常逐渐加重,足跟行走不能,双手大小鱼际肌萎缩,双侧小腿轻度肌萎缩,四肢腱反射减弱。例3(先证者之二弟)足跟行走困难,双手大小鱼际肌轻度肌萎缩,四肢腱反射减弱。基因检测显示,例1存在MTMR13/SBF2基因c.230GA(p.Gln77Arg)和c.1537CT(p.Gln513~*)复合杂合突变,其父携带c.230GA(p.Gln77Arg)杂合突变,其母携带c.1537CT(p.Gln513~*)杂合突变,例2和例3均存在与先证者相同的c.230GA(p.Gln77Arg)和c.1537CT(p.Gln513~*)复合杂合突变。3例患儿诊断明确为CMT4B2型,该家系明确诊断为CMT4B2型家系。予甲钴胺对症治疗,先证者马蹄内翻足明显,予石膏固定疗法予以纠正。结论 CMT4B2型是罕见且严重的进展型腓骨肌萎缩症,目前尚无有效治疗方法,对患者进行及时的基因检测以明确诊断,同时对患病家系积极开展遗传咨询,对于有生育要求的致病基因携带者还应结合产前基因诊断以避免患病胎儿的出生。对于家系中携带致病基因尚未出现临床症状或处于疾病早期的患者,应密切随访,采取积极治疗以尽可能延迟发病时间或指导患者进行正确的康复训练以预防弓形足、脊柱侧弯等畸形,从而提高生活质量。     

肢带型肌营养不良症2A型临床前期两例临床表型及基因突变分析

目的总结肢带型肌营养不良症2A型(LGMD2A型)临床前期的临床表现、实验室检查、影像学检查、神经电生理学检查、基因检测和家系资料等,为LGMD2A型的早期诊断提供临床依据。方法与结果 2例男性患儿,均4岁,幼儿园入学体格检查发现血清肌酸激酶升高(分别为正常参考值上限的25和60倍),运动功能良好,例1伴反复多发性皮疹和背部毛发轻度增多的皮肤损害表现,例2表现为双侧小腿稍肥大坚实,肌电图和肌肉组织活检均提示肌源性损害,双侧大腿肌肉MRI未见明显异常。二代基因测序显示,2例患儿均存在CAPN3基因复合杂合突变:例1存在复合杂合的错义突变[c.2092CT(p.Arg606Ser)]和移码突变[c.712del T(p.Phe239Leufs Ter14)],2个突变位点均未见报道;例2存在复合杂合的错义突变[c.600CG(p.Phe200Leu)和c.619AG(p.Lys207Glu)],c.600CG(p.Phe200Leu)突变位点未见报道。Sanger测序证实二者家系均符合常染色体隐性遗传。2例患儿明确诊断为LGMD2A型,两家系明确诊断为LGMD2A型家系。结论无症状高肌酸激酶血症应考虑LGMD2A型的可能,本研究增加了人群CAPN3基因突变的多样性。     

脊髓小脑性共济失调12型一家系的临床特征和基因突变分析

目的研究1个遗传性共济失调12型(spinocerebellar ataxia type 12 SCA12)家系的临床特征与基因突变特点。方法应用聚合酶链反应、毛细管电泳等方法对1个临床诊断为遗传性共济失调的家系进行SCA基因检测。结果确定该家系为遗传性共济失调SCA12型家系。共确诊7例现证患者,患者异常CAG的重复次数为51⁵5次。结论上肢震颤,逐渐出现共济失调、延髓麻痹,病理征阳性为SCA12型相对独特的临床表现。先证者异常片段CAG重复为55次,第3代患者Ⅲ2 CAG重复次数54次,发病年龄提前,可能存在遗传早现现象。SCAs核苷酸突变扩展的数目与年龄呈负相关,与症状严重程度呈正相关的特点可能也存在于SCA12型中。