11例 SCN2A基因变异相关癫痫患儿的临床及遗传学分析

目的总结SCN2A基因变异相关癫痫患儿的临床及遗传学特点。方法纳入临沂市人民医院小儿神经内科自2017年1月至2022年12月收治的11例癫痫患儿进入研究, 所有患儿均出现致病性SCN2A基因突变。回顾性收集该11例患儿癫痫发作类型/频率、智力及运动发育情况等临床资料及基因检测结果, 分析患儿SCN2A基因癫痫相关变异结果、致病性及其与临床表型间的关联。结果 11例患儿中自限性癫痫6例(4例变异位于胞内结构域, 2例变异位于跨膜区), 热性惊厥伴儿童失神癫痫1例(变异位于胞内结构域), 发育性癫痫性脑病4例(2例变异位于胞外结构域, 2例变异位于跨膜区)。11例患儿SCN2A基因均为错义突变, 其中6例患儿变异位点未见报道。视频脑电图放电形式多样, 其中1例自限性癫痫患儿在发作频繁期呈一过性多灶性痫样放电。奥卡西平、托吡酯对自限性癫痫有效, 拉莫三嗪对1例晚发型癫痫性脑病患儿有效。11例患儿随访(66±32)个月, 末次随访年龄范围为8月龄～11岁6月龄, 10例患儿发作缓解, 1例发作未控制。结论 SCN2A基因谱除与自限性癫痫和癫痫性脑病等常见表型相关外, 尚与热性惊厥、儿童失神癫...     

耐药性癫(癎)患者伴有(癎)样放电的脑组织中SCN8A基因产物的异常表达

目的观察电压门控钠通道SCN8A(sodium channel voltage-gated type VIII alpha,SCN8A)基因在耐药性癫患者脑组织中的表达,探讨其与耐药性癫的关系。方法在基因芯片研究的基础上,采用免疫组织化学、免疫荧光组织化学技术,分析比较40例耐药性癫患者手术切除脑组织标本中SCN8A基因编码的产物钠通道蛋白Nav1.6的表达水平,并与20名对照组进行比较。结果发现SCN8A在耐药性癫患者脑组织中表达上调,与对照组比较有统计学意义(P<0.05)。结论SCN8A基因在耐药性癫脑组织中表达上调,可能与耐药性癫中样放电的产生和(或)传播有关。     

离子通道相关基因突变致癫的机制研究

神经系统兴奋冲动的产生和传导、功能的执行均依赖于离子通道的活动。临床上大多数单基因遗传癫综合征属于离子通道病,多由可导致离子通道结构和功能异常的基因突变所致。二代测序技术的广泛开展使得科学家可分析家系遗传谱并筛选突变基因,进一步研究突变通道的电生理特性。围绕离子通道的研究可深入了解和认识离子通道相关基因突变致癫的机制,为开发抗癫药物新型作用靶点提供思路以及个体化精准医疗提供线索。     

家族性低钾型周期性麻痹基因型和表型分析

研究背景分析一中国汉族家族性低钾型周期性麻痹家系的致病基因和相关临床资料。方法采用DNA序列技术对先证者(Ⅲ3)进行CACNA1S、SCN4A、KCNE3全基因组筛查,针对检测到的变异进一步检测家系中其他患者和无症状家系成员是否存在相同基因突变,经对临床资料分析以确定相关基因突变是否为致病性突变基因。结果先证者(Ⅲ3)及家系中其他患者(Ⅱ1、Ⅲ4、Ⅳ3)均检测到CACNA1S基因IVS25-194C/T突变,而无症状家系成员(Ⅲ1)未检测到该突变;该家系成员(除Ⅰ1)均检测到SCN4A基因IVS18-130G/A突变,该位点位于内含子区域且有症状和无症状家系成员同时出现;先证者(Ⅲ3)和无症状家系成员(Ⅲ1)同时检测到SCN4A基因外显子12区域c.1984GA突变,系错义突变(V662I),但家系中其他患者(Ⅱ1、Ⅲ4、Ⅳ3)均未发现该位点突变。结论结合临床资料和生物信息学预测,推测CACNA1S、SCN4A、KCNE3基因突变均非该家系致病性突变基因。但该家系资料丰富了我国原发性低钾型周期性麻痹家系的临床和基因数据库。除KCNE3、CACNA1S和SCN4A基因外,中国低钾型周期性麻痹家系可能存在新的致病基因突变,尚待进一步研究。     

不同类型KCNQ2基因突变所致癫痫五例临床分析

目的探讨KCNQ2基因突变不同基因型与癫痫患儿临床表型之间的关系。方法分析2017年10月-2018年10月河北省儿童医院神经内科收治的5例KCNQ2基因突变相关性癫痫患儿,并查阅万方、中国知网(CNKI)、PubMed、Uptodate等数据库,结合相关文献进行总结。结果本研究共收集5例KCNQ2基因突变阳性患儿,其中自发突变3例:含错义突变2例,截短突变1例;家系遗传2例;错义突变、无义突变各1例。3例自发突变临床表型均为癫痫性脑病,家系遗传中1例为良性家族性新生儿癫痫。家系1同一位点突变呈现3种不同表型。结论①KCNQ2基因突变不仅可以引起良性家族性新生儿癫痫(BFNE),还可引起多种癫痫性脑病;②自发突变更可能导致癫痫性脑病;③同一家系携带同一基因突变位点成员也可能有不同表型。     

SCN2A基因突变所致癫痫的遗传和表型特点

目的 探讨SCN2A(Sodium channel,voltage-gated,type II,alpha)基因突变所致癫痫的遗传及表型特点。方法 收集广东三九脑科医院癫痫中心2016年8至2021年4月收治的癫痫患儿,应用全外显捕获高通量测序技术发现SCN2A基因突变者,回顾性总结分析患儿临床及遗传资料。结果 共收集14例SCN2A基因突变阳性患儿,其中男7例,女7例,起病年龄1 d～6岁,其中3月龄内起病者8例(57.1%),3月龄后起病者6例(42.9%)。共发现13种突变,均为杂合错义突变。2例携带相同母源SCN2A突变,均为良性家族性癫痫; 3例携带父源突变,其中2例发作缓解(66.7%); 9例为新发突变,4例发作缓解(44.4%)。14例SCN2A突变癫痫患儿存在多种发作类型,以局灶性发作(64.3%)、痉挛发作(42.9%)、强直发作(35.7%)为主,其他发作类型较为少见; 8例患者有丛集性发作(57.1%)。14例患儿脑电图可见多种放电模式,以局灶性放电8例(57.1%)、弥漫性放电6例(42.9%)、多灶性放电5例(35.7%)多见。头部磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)以大脑发育不良(白质发育不良、白质变性、脑室发育不良、胼胝体发育不良、弥漫性脑萎缩)多见(42.9%)。除2例良性家族性癫痫患儿外,12例发育性/癫痫性脑病患儿,2例大田原综合征,3例韦斯特综合征,3例发育性脑病,3例发育性癫痫性脑病,1例婴儿游走性部分性发作,发育均呈中重度发育迟缓; 其中3月龄前起病者(早发SCN2A相关癫痫)10例,5例发作缓解; 3月龄后起病者(晚发SCN2A相关癫痫)2例,1例发作缓解。14例患儿抗癫痫治疗方案有较大个体差异,2例良性家族性癫痫对德巴金效果佳; 12例发育性/癫痫性脑病患儿中10例早发SCN2A相关癫痫患儿有6例尝试奥卡西平,4例有效(66.7%); 3例晚发患儿,1例应用且无效,但无加重发作。结论 SCN2A基因突变以错义突变为主,新发错义突变较遗传性突变预后差。SCN2A突变导致电压门控钠离子通道(Voltage-gated Na channel,VGNC或Na_v)的Ⅱ型Na_v1.2两种功能改变:获得功能和丧失功能,早发型(起病年龄<3月龄)Na_v1.2以获得功能为主,对钠离子通道阻滞剂(Sodium channel blockers,SCBs)效果佳; 晚发型(起病年龄≥3月龄)Na_v1.2以丧失功能为主,对SCBs效果差,甚至可能加重发作。SCBs首选适量苯妥英钠治疗。其他治疗如奥卡西平、生酮饮食、促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic horme,ACTH)、氨己烯酸亦可尝试,且应个体化调整治疗方案。     

Dravet综合征的SCNlA基因突变

目的筛查9个Dravet综合征患者的钠通道α1（5CN1A）基因，明确该综合征与SCN1A基因的关系。方法总结9个中国人Dravet综合征患者的临床特点，收集Dravet综合征患者血样，应用变性高效液相色谱（DHPLC）技术对该综合征患者进行SCN1A基因全部26个外显子筛查，对发现异常洗脱峰者进行测序并分析结果。结果编号为EP91的先证者经DHPLC筛查发现SCNIA基因26号外显子有双峰，经测序证实26号外显子发生错义突变．造成1765位氨基酸-苯丙氨酸突变为亮氨酸（Phel 765Leu），该突变为杂合突变。结论中国人Dravet综合征与．SCN1A基因突变有一定的关系。     

良性家族性婴儿癫痫的临床特征及遗传学研究

目的探讨我国良性家族性婴儿癫痫(BFIE)的临床特征及致病基因谱。方法收集10例BFIE患儿的临床资料,通过靶向捕获二代测序发现可疑致病性突变基因,并经Sanger测序验证基因突变来源。结果 10例患儿起病年龄2～14月龄(中位年龄为5月龄),表现为部分性发作或部分继发全面性发作。6例患儿起病初期呈丛集性发作。9例予抗癫痫药物治疗,服药后发作易控制,1例未用抗癫痫药未再发作。随访8～18个月,均于2岁以内停止。10例患儿均有基因突变,9例为家族遗传性突变,1例为新生突变。6例PRRT2基因突变、2例SCN2A基因突变和2例KCNQ2基因突变。除1例PRRT2基因突变位点(c.439GC)已报道,余9例为未报道的新突变。结论婴儿起病的BFIE多表现为部分性发作或部分继发全面性发作,抗癫痫药物治疗多可短期控制;PRRT2、SCN2A、KCNQ2基因为致病基因,突变位点和方式多样。     

家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)患儿电压门控性钠通道α1亚基基因的遗传特征

目的 探讨家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)(SME)患儿电压门控性钠通道α1亚基(SCNIA)基因的遗传特征.方法 对我院诊断的具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿及其亲属进行临床资料及外周血标本收集,提取DNA,PCR方法扩增SCNIA基因外显子,应用变性高效液相色谱(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)筛查,对发现"异源峰"者进行测序分析.结果 具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿14例,其中一级亲属具有阳性病史者5例,2例存在SCNIA基因突变,为遗传性突变(c.4284+2T>C和c.1216G>T);二级亲属具有阳性病史者9例,2例存在SCNIA突变,为新生突变.结论 SCN1A基因是SME的重要致病基因,具有相同基因遗传基础的个体可以表型不同.应把一级亲属具有热性惊厥或癫(癎)病史的SME患者作为SCN1A遗传性突变筛查的重点,有助于发现遗传性SME.     

家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)患儿电压门控性钠通道α1亚基基因的遗传特征

目的 探讨家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)(SME)患儿电压门控性钠通道α1亚基(SCNIA)基因的遗传特征.方法 对我院诊断的具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿及其亲属进行临床资料及外周血标本收集,提取DNA,PCR方法扩增SCNIA基因外显子,应用变性高效液相色谱(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)筛查,对发现"异源峰"者进行测序分析.结果 具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿14例,其中一级亲属具有阳性病史者5例,2例存在SCNIA基因突变,为遗传性突变(c.4284+2T>C和c.1216G>T);二级亲属具有阳性病史者9例,2例存在SCNIA突变,为新生突变.结论 SCN1A基因是SME的重要致病基因,具有相同基因遗传基础的个体可以表型不同.应把一级亲属具有热性惊厥或癫(癎)病史的SME患者作为SCN1A遗传性突变筛查的重点,有助于发现遗传性SME.     

家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)患儿电压门控性钠通道α1亚基基因的遗传特征

目的 探讨家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)(SME)患儿电压门控性钠通道α1亚基(SCNIA)基因的遗传特征.方法 对我院诊断的具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿及其亲属进行临床资料及外周血标本收集,提取DNA,PCR方法扩增SCNIA基因外显子,应用变性高效液相色谱(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)筛查,对发现"异源峰"者进行测序分析.结果 具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿14例,其中一级亲属具有阳性病史者5例,2例存在SCNIA基因突变,为遗传性突变(c.4284+2T>C和c.1216G>T);二级亲属具有阳性病史者9例,2例存在SCNIA突变,为新生突变.结论 SCN1A基因是SME的重要致病基因,具有相同基因遗传基础的个体可以表型不同.应把一级亲属具有热性惊厥或癫(癎)病史的SME患者作为SCN1A遗传性突变筛查的重点,有助于发现遗传性SME.     

部分性癫(癎)伴热性惊厥附加症家系中的SCN1A基因嵌合突变

目的 筛查一个部分性癫伴热性惊厥附加症(partial epilepsy with febrile seizures plus,PEFS+)家系中的钠通道α1基因(voltage-gated sodium channel α1-subunit,SCN1A)及其遗传特性.方法 总结一个PEFS+家系中2例患者及其父亲的临床特点,应用变性高效液相色谱(denaturing high performance liquid chromtography,DHPLC)技术筛查SCN1A全部26个外显子,发现有异常洗脱峰者进行直接测序,对直接测序未能证实突变的再进行焦磷酸测序.结果 先证者及其同父异母姐姐均为PEPS+患者,他们在SCN1A基因第26号外显子发现有相同的杂合突变A5768G,并导致编码的氨基酸改变Q1923R,其父亲儿时频繁出现热性惊厥(febrile seizures,FS),后自然痊愈,直接测序未发现异常,进一步用焦磷酸测序则发现该位点存在嵌合突变(突变量为25%).结论 SCN1A基因突变可导致部分性癫.PEFS+可遗传,而携带致病基因者可因体内发生嵌合突变,致病基因含量偏低导致临床症状轻微.     

结节性硬化症伴癫痫发作患者基因突变类型与临床表型相关性研究

目的探讨结节性硬化症伴癫痫发作患者的基因突变类型与临床表型的关系。方法对2013年10月至2019年10月在广东三九脑科医院确诊的结节性硬化症伴癫痫发作患者进行TSC基因检测,对基因阳性者进行基因突变类型分型,并收集其临床资料,从而探讨不同基因突变类型与临床表型的关系。结果共85例患者TSC基因检测阳性,其中TSC1基因突变34例(40.0%)分别为:剪切突变4例(11.8%)、移码突变10例(29.4%)、无义突变4例(11.8%)及错义突变16例(47.0%)。TSC2基因突变51例(60.0%)分别为:剪切突变3例(5.9%)、移码突变19例(37.3%)、无义突变1例(1.9%)、错义突变25例(49.0%)及大片段缺失3例(5.9%)。突变类型均以移码突变及错义突变的突变率较高。对起病年龄进行分层,分为≤1岁、～3岁、～6岁、～18岁、18岁,发现不同起病年龄在TSC1及TSC2基因中有统计学差异(P 0.05)。同时发现肾脏病变及智力低下的发生率在TSC1及TSC2基因中有统计学意义(分别P 0.05)。此外,根据基因突变类型进行分组,分为移码突变组、错义突变组及其他突变(包括剪切突变、无义突变及大片段缺失)组,发现心脏病变的发生率在不同基因突变类型中有统计学差异(分别P 0.05)。结论 TSC1及TSC2基因突变类型及临床表型多样,TSC2起病年龄更小,更容易出现肾脏病变及智力低下。错义突变更易发生心脏病变。基因类型-临床表型的研究可对TSC患者的疾病发展及预后做出初步评估。     

NR4A2基因变异所致的发育性癫痫性脑病1例并文献复习

目的分析1例NR4A2基因变异所致的发育性癫痫性脑病患儿的临床特点, 总结该类疾病的临床表型及基因型, 以提高临床医师对该类疾病的认识。方法收集2022年8月就诊于临沂市人民医院的1例儿童发育性癫痫性脑病患儿的临床资料, 完善视频脑电图、颅脑磁共振成像及家系全外显子测序, 再对可疑突变位点采用Sanger测序进行验证。查阅相关文献, 总结NR4A2基因所致神经系统疾病的临床表型及遗传学特点。结果发现患儿在NR4A2基因c.866G>A(p.A289H)位点存在1个杂合错义突变, 为新发变异, 父母均为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异分级评定为疑似致病性变异。经查阅文献发现目前国际上共有16例相关病例报道, 均存在不同程度的精神发育迟缓/智力低下, 还有语言障碍、癫痫发作、肌张力改变及不同心理行为问题。结论 NR4A2基因不仅与多巴反应障碍性疾病相关, 还与神经发育、智力障碍及语言发育迟缓、癫痫相关;位点c.866G>A(p.A289H)的检出扩大了NR4A2的基因谱, 并提出NR4A2基因是发育性癫痫性脑病的致病基因之一。     

家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)患儿电压门控性钠通道α1亚基基因的遗传特征

目的 探讨家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)(SME)患儿电压门控性钠通道α1亚基(SCNIA)基因的遗传特征.方法 对我院诊断的具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿及其亲属进行临床资料及外周血标本收集,提取DNA,PCR方法扩增SCNIA基因外显子,应用变性高效液相色谱(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)筛查,对发现"异源峰"者进行测序分析.结果 具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿14例,其中一级亲属具有阳性病史者5例,2例存在SCNIA基因突变,为遗传性突变(c.4284+2T>C和c.1216G>T);二级亲属具有阳性病史者9例,2例存在SCNIA突变,为新生突变.结论 SCN1A基因是SME的重要致病基因,具有相同基因遗传基础的个体可以表型不同.应把一级亲属具有热性惊厥或癫(癎)病史的SME患者作为SCN1A遗传性突变筛查的重点,有助于发现遗传性SME.     

家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)患儿电压门控性钠通道α1亚基基因的遗传特征

目的 探讨家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)(SME)患儿电压门控性钠通道α1亚基(SCNIA)基因的遗传特征.方法 对我院诊断的具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿及其亲属进行临床资料及外周血标本收集,提取DNA,PCR方法扩增SCNIA基因外显子,应用变性高效液相色谱(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)筛查,对发现"异源峰"者进行测序分析.结果 具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿14例,其中一级亲属具有阳性病史者5例,2例存在SCNIA基因突变,为遗传性突变(c.4284+2T>C和c.1216G>T);二级亲属具有阳性病史者9例,2例存在SCNIA突变,为新生突变.结论 SCN1A基因是SME的重要致病基因,具有相同基因遗传基础的个体可以表型不同.应把一级亲属具有热性惊厥或癫(癎)病史的SME患者作为SCN1A遗传性突变筛查的重点,有助于发现遗传性SME.     

家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)患儿电压门控性钠通道α1亚基基因的遗传特征

目的 探讨家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)(SME)患儿电压门控性钠通道α1亚基(SCNIA)基因的遗传特征.方法 对我院诊断的具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿及其亲属进行临床资料及外周血标本收集,提取DNA,PCR方法扩增SCNIA基因外显子,应用变性高效液相色谱(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)筛查,对发现"异源峰"者进行测序分析.结果 具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿14例,其中一级亲属具有阳性病史者5例,2例存在SCNIA基因突变,为遗传性突变(c.4284+2T>C和c.1216G>T);二级亲属具有阳性病史者9例,2例存在SCNIA突变,为新生突变.结论 SCN1A基因是SME的重要致病基因,具有相同基因遗传基础的个体可以表型不同.应把一级亲属具有热性惊厥或癫(癎)病史的SME患者作为SCN1A遗传性突变筛查的重点,有助于发现遗传性SME.     

家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)患儿电压门控性钠通道α1亚基基因的遗传特征

目的 探讨家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)(SME)患儿电压门控性钠通道α1亚基(SCNIA)基因的遗传特征.方法 对我院诊断的具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿及其亲属进行临床资料及外周血标本收集,提取DNA,PCR方法扩增SCNIA基因外显子,应用变性高效液相色谱(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)筛查,对发现"异源峰"者进行测序分析.结果 具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿14例,其中一级亲属具有阳性病史者5例,2例存在SCNIA基因突变,为遗传性突变(c.4284+2T>C和c.1216G>T);二级亲属具有阳性病史者9例,2例存在SCNIA突变,为新生突变.结论 SCN1A基因是SME的重要致病基因,具有相同基因遗传基础的个体可以表型不同.应把一级亲属具有热性惊厥或癫(癎)病史的SME患者作为SCN1A遗传性突变筛查的重点,有助于发现遗传性SME.     

家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)患儿电压门控性钠通道α1亚基基因的遗传特征

目的 探讨家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)(SME)患儿电压门控性钠通道α1亚基(SCNIA)基因的遗传特征.方法 对我院诊断的具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿及其亲属进行临床资料及外周血标本收集,提取DNA,PCR方法扩增SCNIA基因外显子,应用变性高效液相色谱(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)筛查,对发现"异源峰"者进行测序分析.结果 具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿14例,其中一级亲属具有阳性病史者5例,2例存在SCNIA基因突变,为遗传性突变(c.4284+2T>C和c.1216G>T);二级亲属具有阳性病史者9例,2例存在SCNIA突变,为新生突变.结论 SCN1A基因是SME的重要致病基因,具有相同基因遗传基础的个体可以表型不同.应把一级亲属具有热性惊厥或癫(癎)病史的SME患者作为SCN1A遗传性突变筛查的重点,有助于发现遗传性SME.     

家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)患儿电压门控性钠通道α1亚基基因的遗传特征

目的 探讨家族性婴儿重症肌阵挛癫(癎)(SME)患儿电压门控性钠通道α1亚基(SCNIA)基因的遗传特征.方法 对我院诊断的具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿及其亲属进行临床资料及外周血标本收集,提取DNA,PCR方法扩增SCNIA基因外显子,应用变性高效液相色谱(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)筛查,对发现"异源峰"者进行测序分析.结果 具有热性惊厥或癫(癎)家族史的SME患儿14例,其中一级亲属具有阳性病史者5例,2例存在SCNIA基因突变,为遗传性突变(c.4284+2T>C和c.1216G>T);二级亲属具有阳性病史者9例,2例存在SCNIA突变,为新生突变.结论 SCN1A基因是SME的重要致病基因,具有相同基因遗传基础的个体可以表型不同.应把一级亲属具有热性惊厥或癫(癎)病史的SME患者作为SCN1A遗传性突变筛查的重点,有助于发现遗传性SME.