伊曲康唑Pluronic P123聚合物胶束的制备工艺研究

 目的 制备Pluronic P123为载体的伊曲康唑胶束给药系统。方法 采用薄膜水化法制备载药胶束,考察处方因素及工艺条件对载药共聚物胶束的包封率及载药量的影响,并采用三因素、五水平的星点设计-效应面法优化处方。动态光散射法测定胶束粒径,并对载药胶束的体外溶出度进行了测定,HPLC 法测定胶束的载药量和包封率。结果 制得的载药胶束包封率为60.23%,载药量为1.12%,粒径为30～40 nm。载药胶束在模拟的人工胃液和人工肠液中都可以快速溶出,但市售SporanoxTM胶囊的溶出行为却与溶出介质相关。结论 本实验制备以Pluronic P123为载体的伊曲康唑胶束给药系统工艺简单可行,为其进一步研究奠定了基础。     

星点设计-效应面法优化姜黄素-胡椒碱聚合物复方胶束的处方工艺研究

目的通过星点设计-效应面法优化姜黄素-胡椒碱聚合物复方胶束(Cur/PipF127/P123-PM)的处方工艺。方法 UPLC法测定姜黄素和胡椒碱的含量。采用薄膜水化法制备Cur/Pip F127/P123-PM,在单因素实验的基础上,以投药量、F127所占质量比和水化体积为自变量,以姜黄素载药量和包封率、胡椒碱包封率以及胶束粒径为因变量,进行3因素5水平的星点-设计效应面法实验,分析结果得出最优处方并对其进行验证。最后对胶束制剂的最佳冻干条件进行初步筛选。结果优化得到的Cur/Pip F127/P123-PM最佳处方工艺:姜黄素与胡椒碱的投药量分别为12.96 mg和0.69 mg、F127的质量比为0.46、水化体积为8.85 mL。采用最优处方制得的复方姜黄素胶束制剂对姜黄素的载药量为5.63%、溶解度为1.27 mg/mL、包封率为86.86%;对胡椒碱的包封率为77.54%;胶束制剂平均粒径为66.79nm;Zeta电位接近于0。以8%甘露醇为保护剂制得的冻干制剂复溶效果较好。结论星点设计-效应面法所建立的模型能较好地用于复方姜黄素胶束制剂的处方优化,精度高,预测性好。     

姜黄素CTPP-PEG-PCL胶束的制备及体外评价

该研究合成了材料3-羧丙基-三苯基溴化鏻-聚乙二醇-聚己内酯(CTPP-PEG-PCL),并且采用自组装溶剂挥发法制备载姜黄素CTPP-PEG-PCL胶束,芘荧光光谱法测定临界胶束浓度(critical micelle concentration,CMC),考察粒径、包封率、形态、体外释放度;采用MTT实验进行肝星状细胞毒性评价。所得材料CTPP-PEG-PCL经¹H NMR表征确证其结构,CMC为2.252 mg·L^-1,胶束粒径约为190 nm,含药量为(0.66±0.008) g·L^-1,包封率(94±0.6)%,体外释放显示缓释特性,姜黄素胶束对肝星状细胞的生长抑制率显著高于姜黄素原料药(P<0.05)。表明CTPP-PEG-PCL胶束临界胶束浓度小,包封率高,肝星状细胞生长抑制效果显著。     

维甲酸/聚乙二醇磷脂酰乙醇胺胶束的制备及优化

 目的 制备甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺（mPEG-DSPE）两亲线型聚合物及其载全反式维甲酸（ATRA）的胶束,通过考察胶束的电位、粒径、包封率进行制备工艺的优化。方法 选择多种制备方法及不同药物/聚合物比例制备ATRA胶束。用荧光探针技术测定临界胶束浓度（CMC）,动态光散射（DLS）法测定其粒径及电位,紫外分光光度法对胶束的载药等性质进行表征,Sulforhodamine B（SRB）法考察载药聚合物胶束及游离ATRA对Balb/c脑内皮细胞的抑制作用。结果 药物/聚合物比例对胶束粒径及包封率的影响显著,在药物/聚合物的比例为1∶20时,胶束的粒径约为100 nm,包封率为17.47%。mPEG-DSPE聚合物载ATRA胶束可以明显增加ATRA在水中的溶解度,抑制细胞生长的能力约为游离ATRA 的29倍。结论 两亲性聚合物mPEG-DSPE的胶束对疏水药物ATRA有良好的装载能力,可以显著增加ATRA的溶解度,聚合物胶束能增强ATRA体外细胞毒作用。     

均匀设计法优化姜黄素TPGS/F127/P123混合胶束的处方工艺

目的通过均匀设计法优化姜黄素TPGS/F127/P123混合胶束的处方工艺,以提高姜黄素原料药在水中的溶解度、包封率、载药量,并降低其沉降率。方法采用改良的薄膜分散法制备姜黄素TPGS/F127/P123混合胶束,在单因素考察的前提下,选取包封率、载药量和沉降率为因变量,姜黄素投药量、TPGS用量和F127/P123比例(质量比)为自变量,进行3因素7水平均匀设计,对实验结果进行多项式线性方程拟合,绘制响应面和等高线图,并对优化后的处方进行验证。结果最优处方中姜黄素量为14.0 mg,TPGS为150.0 mg,F127/P123比例为68∶32。3批验证处方的溶解度为(3.47±0.14)mg/mL,包封率为(87.15±4.39)%,载药量为(4.70±0.17)%,48 h内沉降率为(0.33±0.12)%。结论姜黄素TPGS/F127/P123混合胶束处方工艺经过均匀设计法优化后,溶解度得到很大程度的提高,包封率和载药量亦得到提高。     

穿心莲内酯衍生物ISA胆盐/磷脂混合胶束的制备及大鼠体内药动学研究

 目的 制备ISA胆盐/磷脂混合胶束,并对其体外释放特性和大鼠体内药动学特征进行研究。方法 采用薄膜水化法制备ISA胆盐/磷脂混合胶束,以星点设计-效应面法优化处方,透析法考察其体外释放行为,大鼠灌胃给药考察其体内药动学特征。结果 优化所得ISA胆盐/磷脂混合胶束药物浓度为0.87 mg·mL^-1,包封率为86.34%,载药量为4.87%,平均粒径为148.3 nm;经拟合ISA胆盐/磷脂混合胶束释放行为符合Rither-Peppas方程;药动学数据经房室模型拟合,ISA与ISA胆盐/磷脂混合胶束均符合二室模型,与原药组相比,胶束组吸收速度常数增加,达峰时间缩短,消除半衰期延长,分布体积减小,清除率降低,AUC增大,MRT延长。结论 ISA胆盐/磷脂混合胶束可增加药物溶解度,提高生物利用度。     

两性霉素B/聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯嵌段共聚物纳米胶束的制备与性能

 目的 研究两性霉素B /聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯嵌段共聚物（AmB/PEG-b-PBLA）纳米胶束的制备与性能。方法 采用阴离子聚合反应合成了聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯嵌段共聚物［poly(ethylene glycol)-b-poly(β-benzyl-L-aspartate), PEG-b-PBLA］;由透析法制备了AmB/PEG-b-PBLA纳米胶束,通过紫外分光光度法测定了胶束的载药量及药物包封率,采用动态光散射法（dynamic light scattering, DLS）测定了胶束的粒径及分布;透射电镜（transmission electron microscopy, TEM）观察胶束的形貌;通过体外释药实验研究了AmB/PEG-b-PBLA胶束的释药特性;采用四噻唑蓝法（MTT）考察了AmB/PEG-b-PBLA胶束的细胞毒性;通过溶血率研究了AmB/PEG-b-PBLA胶束的溶血毒性;通过微量液基稀释法（broth microdilution method）研究了AmB/PEG-b-PBLA胶束的抗菌活性。结果 PEG-b-PBLA 能有效增溶AmB,AmB/PEG-b-PBLA胶束粒径均在50～223 nm内,胶束的载药量在4.54%～23.5%之间,包封率在66.7%~94.5%之间。胶束的体外释药具有缓释特性;当质量浓度小于16 mg·L^-1时, AmB/PEG-b-PBLA胶束对细胞的毒性不明显;AmB/PEG-b-PBLA胶束的溶血毒性与临床使用的AmB注射剂相比明显降低（P＜0.05）;AmB/PEG-b-PBLA胶束的最低抑菌浓度只有两性霉素B注射剂的1/8～1/4,抗真菌活性明显高于AmB注射剂（P＜0.05）。结论 AmB/PEG-b-PBLA纳米胶束具有均匀的粒径及粒径分布、缓释特性、低的溶血毒性和较好的抗菌活性,有望开发为抗真菌治疗的AmB新剂型。
     

大黄素soluplus聚合物胶束的制备及质量评价

目的:制备大黄素的soluplus聚合物胶束并对其进行质量评价。方法:采用薄膜分散法制备大黄素聚合物胶束(Emo-PMs)。利用粒径测定仪、透射电镜、X-射线衍射对其进行表征;采用HPLC测定Emo-PMs的包封率和载药量,流动相甲醇-0.1%磷酸(75∶25),检测波长437 nm;采用动态膜透析法考察载药胶束的体外释药特性。结果:Emo-PMs呈球形或类球形,平均粒径(65±3.8)nm,多分散系数0.099±0.022,Zeta电位-(12.7±0.19)mV,平均包封率(88.25±3.51)%,平均载药量(4.51±0.72)%;大黄素以无定形状态或分子状态包载在聚合物胶束中;Emo-PMs具有缓释作用,释放机制符合Higuchi方程。结论:制备的Emo-PMs粒径、包封率、载药量可控,具有缓释作用。     

姜黄素偶联O-羧甲基壳聚糖纳米粒的制备及抗癌活性考察

目的: 制备姜黄素偶联O-羧甲基壳聚糖纳米粒(Cur-OMCS)并考察其对HepG2细胞的抑制能力。方法: 通过酯化反应将姜黄素和O-羧甲基壳聚糖键合在一起,利用紫外、红外、核磁及透射电镜对Cur-OMCS进行表征,通过MTT考察Cur-OMCS对肿瘤细胞的抑制效果。结果: Cur-OMCS在水中自组装成纳米粒,平均粒径319 nm,粒径分布指数0.488,Zeta电势-26.1 mV,水溶液呈黄色澄清透明,姜黄素在水中质量浓度提高了300倍。姜黄素载药量1.5%,Cur-OMCS的临界胶束质量浓度0.040 g·L^-1,Cur-OMCS对HepG2细胞的抑制效果明显优于游离姜黄素,当Cur-OMCS中姜黄素质量浓度15 mg·L^-1时,细胞生长抑制率达80%。结论: Cur-OMCS在水中可自组装形成纳米粒子,极大地提高了姜黄素的肿瘤细胞抑制能力。     

姜黄素炎症靶向自微乳的制备及质量评价

目的：制备负电荷的姜黄素炎症靶向自微乳给药系统（NC-CUR-SMEDDS）,并对其进行质量评价。方法：在前期姜黄素自微乳（CUR-SMEDDS）的研究基础上,以乳剂的粒径、Zeta电位、包封率和载药量为评价指标,通过单因素试验筛选电荷调节剂的最佳用量,制备NC-CUR-SMEDDS。通过观察微乳外观和微观形态并测定其粒径、Zeta电位、包封率及载药量对其进行质量评价。结果：当加入处方量4%的丁二酸二辛酯磺酸钠时,所形成的微乳Zeta电位可以达到-43.43±0.29mV,外观澄清、透明,粒径分布均匀,平均粒径为14.08±0.082nm,姜黄素载药量为26.48mg·g^-1,包封率为94.12%。结论：NC-CUR-SMEDDS包封率高,带负电,粒径分布均匀,符合结肠炎症靶向要求。     

姜黄素mPEG114-PCL36纳米胶束的制备及体外释药考察

目的:制备载姜黄素mPEG114-PCL36纳米胶束并考察其体外释药情况.方法:利用开环聚合法合成聚乙二醇单甲醚-聚己内酯(mPEG114-PCL36)嵌段共聚物,通过FT-IR和1H-NMR确证其结构,芘荧光探针法测定其临界胶束浓度.采用透析法制备姜黄素聚合物胶束,通过正交试验考察共聚物质量浓度、姜黄素质量浓度、水相与有机相的体积比对包封率、载药率和胶束粒径的影响.利用HPLC测定载药率、包封率,激光散射法测定粒径,动态透析法考察体外释药特性.结果:制备的纳米胶束平均粒径(48.5±1.7) nm,粒径多分散系数(0.20±0.07),包封率(49.12±1.26)％,载药率(4.46±0.12)％,72 h体外累计释放率41.9％,无明显突释现象.结论:透析法制备的姜黄素mPEG-PCL纳米胶束粒径小且分布均匀,具有良好的缓释性能.     

乳糖酸修饰的黄芩苷自组装胶束载药系统的制备及体外评价

目的制备乳糖酸(lactobionic acid,LA)修饰的O-羧甲基壳聚糖(O-carboxymethyl chitosan,OCMC)偶联黄芩苷(baicalein,BC)的自组装胶束,并考察其作为载体共同递送阿霉素(doxorubicin,DOX)和黄芩苷的可行性。方法以OCMC为水溶性骨架,通过酰胺化反应依次将黄芩苷、乳糖酸偶联到骨架上,分别获得O-羧甲基壳聚糖-黄芩苷偶联物(CMBC)和靶向的乳糖酸-O-羧甲基壳聚糖-黄芩苷偶联物(LA-CMBC)。利用核磁、红外确证偶联物的结构;透析-超声法制备自组装胶束并表征;芘荧光探针法测定临界聚集浓度(critical micelle concentration,CMC);制备载药胶束DOX/LACMBC,紫外测定阿霉素的包封率和载药量;透析法考察载药胶束在不同pH值条件下的释放行为;MTT法考察体外抗肿瘤活性。结果为考察取代度对粒径的影响,制备了3种取代度的CMBC胶束,粒径在164～215 nm,LA-CMBC和DOX/LACMBC胶束的粒径分别约为156 nm和180 nm。LA-CMBC胶束的CMC值为(0.081±0.019)mg/mL。载药胶束中阿霉素的包封率为(69.67±3.87)%,载药量为(16.08±0.25)%。体外释放表明DOX/LA-CMBC具有缓释性和pH敏感性。细胞毒性实验表明,DOX/LA-CMBC胶束对HepG2肝癌细胞生长具有显著的抑制作用。结论制备的载药胶束DOX/LA-CMBC粒径均匀、载药量较好,提高了黄芩苷的水溶性,且具有良好的pH敏感性和抗癌活性。     

载木犀草素纳米胶束的制备及其大鼠体内药动学研究

目的:制备木犀草素纳米胶束(LUT-NMs),以提高药物的口服生物利用度。方法:以聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物Pluronic F127和Pluronic P123作为纳米胶束载体材料,使用溶剂蒸发-薄膜水化分散法将木犀草素制备成聚合物胶束;以LUT-NMs处方中的聚合物与药物质量比、Pluronic F127与Pluronic P123质量比作为考察因素,以包封率、粒径分布和多聚分散系数(PDI)作为评价指标,采用二因素三水平中心复合响应面法优化了LUT-NMs的处方;通过透射电镜、稀释稳定性和体外药物释放对LUT-NMs的理化性质进行了评价;考察了大鼠口服LUT-NMs的相对生物利用度。结果:实验设计获得LUT-NMs的最佳处方为聚合物与药物质量比为45∶1,Pluronic F127与Pluronic P123质量比为5∶1;在透射电镜下可观察到LUT-NMs呈圆整球形,LUT-NMs的稀释稳定性良好,在不同pH介质溶液中释药速率缓慢且释药速率之间无差异;大鼠体内药动学结果显示,LUT-NMs可显著提高药物的达峰浓度,增加药物口服生物利用度。结论:将木犀草素制备成纳米胶束,可显著提高药物的口服生物利用度。     

N-脂肪酰-N-三甲基壳聚糖的合成及其对蛇床子素的增溶作用

目的 合成2类两亲性壳聚糖(chitosan,CS)衍生物,自组装成聚合物胶束作为难溶性药物的新型递药载体.方法 先将CS与碘甲烷反应生成N-三甲基壳聚糖(trimethyl chitosan,TMC),然后在TMC的氨基上引入长链脂肪酸(软脂酸和癸酸),合成了两亲性的N-脂肪酰-N-三甲基壳聚糖(N-fatty acyl-N-Trimethyl chitosan,FA-TMC)衍生物.通过FT-IR、1H-NMR和元素分析法,对衍生物的分子结构和N-位取代度进行表征,同时以疏水性药物蛇床子素(osthole,OST)为模型,探讨其胶束增溶特性.结果 实验合成了2类6种不同的新型CS衍生物,分析显示季胺化程度和脂肪酰基接枝率对FA-TMC的胶束性质有较大的影响;对于超声法制备的OST载药胶束,季胺化程度为62.00％、软脂酰基接枝率为13.37％的N-软脂酰-N-三甲基壳聚糖(N-palmitoyl-N-trimethyl chitosan,PA-TMC)和季胺化程度为43.06％、癸酰基接枝率为22.00％的N-癸酰-N-三甲基壳聚糖(N-caprinoyl-N-trimethyl chitosan,CA-TMC)的包封率分别为76.67％、79.11％,载药量分别为19.01％、19.08％,可使OST在水中的溶解度提高两个数量级.结论 FA-TMC是一种具有潜在应用价值的增溶载体,其在水中能自组装形成胶束,并对OST有明显的增溶作用,为OST制剂深入研究与应用奠定了基础.     

共载同源成分葛根素与大豆苷元的聚合物混合胶束的制备及表征

目的 鉴于葛根黄酮类成分间溶解性与渗透性的自调节作用,以泊洛沙姆407(Pluronic F127,F127)和15-羟基硬脂酸聚乙二醇脂(Solutol HS15)为载体材料制备共载葛根素与大豆苷元的聚合物混合胶束(puerarin and daidzein co-delivery polymer mixed mic...     

姜黄素聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物纳米粒的制备及其质量评价

目的制备姜黄素(Cur)聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)纳米粒(Cur-mPEG-PLA-NPs),并考察其理化性质、体外释药特性及抗肿瘤活性。方法采用乳化溶剂挥发法制备Cur-mPEG-PLA-NPs,通过正交设计优化处方工艺。利用透射电子显微镜观察纳米粒形态;激光粒度仪考察其粒径和Zeta电位;超速离心法测定其包封率及载药量;透析法考察其体外释药特性;四甲基偶氮唑盐(MTT)法考察其对人肝癌细胞SMMC-7721的抑制作用。结果根据优化处方工艺制备的Cur-mPEG-PLA-NPs外观呈圆形或类圆形,平均粒径为(129.24±1.45)nm,包封率和载药量分别为(82.15±1.07)%和(4.03±0.11)%;体外释药符合Weibull方程;与原料药Cur比较,Cur-mPEG-PLA-NPs对SMMC-7721细胞具有更强的抑制作用(P<0.05)。结论乳化溶剂挥发法可成功制备Cur-mPEG-PLA-NPs,为Cur新剂型的研究开发提供了实验基础。