欧美药典及ICH元素杂质指导原则增修订历程及对中国药典的启示

目的：为2020年版《中华人民共和国药典》四部元素杂质通则及指导原则的增修订提供借鉴和参考。方法：查阅ICH Q3D及欧美药典中收载的元素杂质通则及指导原则的增修订背景,梳理它们的增修订历程。结果：欧美药典均制定了详细的ICH Q3D指导原则本地区实施策略,元素杂质通则和指导原则几经修订完善,目前已与ICH Q3D一致。结论：《中华人民共和国药典》可借鉴欧美药典实施元素杂质相关控制要求的时机及策略,结合我国国情,增订相关通则及指导原则。     

金属参与的化学合成原料药元素杂质来源浅析

元素杂质是关乎药品质量重要的因素之一。合理控制药品中元素杂质也成为了业界关注的重点。国际人用药物注册技术协调会（ICH） Q3D明确了药品中可能残留的元素杂质的类型及其限度，这也为药品的开发和生产指明了方向。然而，元素杂质种类繁多，向药物中引入途径复杂，这为科学评估药品中元素杂质的安全性带了极大挑战。在众多的元素杂质引入途径中，原料药的制备工艺可能使用多种类型金属催化剂或无机试剂，这无疑是造成药品中元素杂质残留最为重要的影响因素。因此全面认识和理解不同元素以何种形式参与原料药的生产是科学控制元素杂质的关键。按照ICH Q3D汇总的3类元素杂质为序，介绍了不同金属在原料药合成中参与的反应。同时，建议将“质量源于设计”理念植入到原料药的生产工艺中，确保元素杂质水平符合《中国药典》和指导原则要求。     

化学药品标准中杂质控制及其限度的建立

药品质量控制的关键之一是进行药物杂质控制。该文介绍了ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)有关技术文件对于药物杂质控制的具体规定,并举例比较了各主要国际中药典收载化学药品标准中杂质控制限度的制定与ICH的差距,提出了进行药物杂质控制的标准要求、限度设置的依据,特别介绍了生化药品目前中国药典收载品种杂质控制的现状。。鉴于仪器分析的局限,有色杂质控制未被重视,是目前药物杂质控制中的薄弱环节,探讨了利用溶液颜色检查法进行有色杂质控制的必要性和需进一步改进检查方法的原因。     

天津市医院制剂抽检微生物限度检查结果及质量分析

目的：依据《中国药典》2015年版,对抽检的41批医院制剂进行微生物限度检查和质量分析。方法：检验方法为制剂生产医院提供,并根据药典要求,对每批样品进行控制菌检查时均加入阳性对照。结果：抽检的41批医院制剂样品微生物限度检查,37批次检验结果均符合规定,1批次检验结果不符合规定,3批样品由于医院提供的微生物限度检查的方法依据为2010版《中国药典》,不符合现行药典要求,故而未做检验。结论：医院制剂微生物限度检查方面存在诸多问题,应引起各方重视。     

ICP-MS法测定盐酸阿芬太尼注射液中25种元素杂质的含量

目的:建立电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS),测定盐酸阿芬太尼注射液中25种具有潜在风险的元素杂质的含量。方法:采用Agilent 7800 ICP-MS电感耦合等离子体质谱仪,运用常规调谐模式,射频功率1 550 W,等离子气体流量15 L·min^-1,通过外标方式消除基质效应,样品稀释直接进样测定。结果:该方法能同时测定25种元素杂质含量,其线性关系良好(r>0.99),重复性试验的RSD≤10%(n=6),回收率在80.0%～120.0%(n=9),均满足方法学验证的要求。结论:盐酸阿芬太尼注射液元素杂质含量均低于ICH·Q3D规定限度的30%,不会给药品带来安全性风险,本法为其他相似药品元素杂质的质量控制和风险评估提供了参考。     

化学药物中亚硝胺杂质的控制策略及审评考虑

目的：为完善亚硝胺杂质的科学监管及制药企业建立亚硝胺杂质的控制策略提供参考。方法：通过梳理中国、美国和欧盟关于亚硝胺杂质的监管及控制要求,进一步探讨亚硝胺杂质的来源、质量控制及风险评估。结果与结论：自2018年在沙坦类等药物中检出不可接受水平的亚硝胺杂质以来,国内外监管机构相继开展了化学药物中亚硝胺杂质的调查并发布相关控制措施以降低风险。亚硝胺杂质属于ICHM7（R1）中提及的“关注队列”物质,可以通过多种途径引入到化学药物或药物自身降解产生,实现对亚硝胺杂质的有效控制,对于保证药品的安全及质量可控至关重要。     

基于ICHQ13的碳酸钙原料药连续制造监管探析

目的：通过实际案例研究找寻ICH Q13指南背后的基本原理,促进连续制造技术在我国制药行业的应用。方法：以原料药碳酸钙生产为实例,分析其连续制造生产线中部分工序的连续生产设计与实现方式,并参照ICH Q13指南的要求,提出监管层面的考虑。结果与结论：类似于碳酸钙这种工艺简单的品种非常适合转化为先进的连续制造工艺,现有条件可实现部分工序连续生产,也非常有望实现真正的全过程连续制造,为药品连续制造在我国的顺利落地实施提供了实践参考。     

中国药典2015年版中诺氟沙星胶囊有关物质测定方法的改进研究

目的 考察中国药典2015年版中诺氟沙星胶囊有关物质测定方法的质量可控性,并对现行方法进行改进。方法 分别采用中国药典2015年版和EP9.3版的方法对浙江省各地区抽样的57批诺氟沙星胶囊的有关物质进行检查,对结果进行比较研究;并对中国药典2015年版方法的合理性进行探讨。结果 57批抽样样品按EP9.3版有关物质测定方法检查,结果有5批样品检出杂质E超出限度（0.15%）,1批杂质K为限度边缘（0.15%）,而根据中国药典2015年版方法检查结果,57批样品全部合格。现行的中国药典2015年版诺氟沙星胶囊有关物质测定方法专属性不强,杂质E被包含在主峰之中难于检出;现行标准有关物质测定方法中不同品牌的C₁₈色谱柱以及流动相条件对测定结果影响较大,选择Waters Sunfire C₁₈色谱柱,调整流动相的比例和梯度条件可以使杂质E与诺氟沙星主峰很好地分离,样品的测定结果也与EP9.3方法的测定结果一致,能达到控制杂质E、杂质K以及其他杂质的目的。结论 目前浙江省市场上的诺氟沙星胶囊中杂质E有超标的情况,但根据中国药典2015年版的现行有关物质测定方法难以检出,难以有效控制药品的质量,需修订提高。     

苹果酸舒尼替尼杂质的遗传毒性（Q）SAR评价及Ames试验评估

目的 对苹果酸舒尼替尼的3个已知杂质进行（定量）构效关系计算机模型［（Q）SAR］评价,并对杂质E进行细菌回复突变（Ames）试验研究。方法 根据国际人用药品注册技术协调会（ICH）M7指导原则的要求,采用基于专家知识规则的Derek和基于统计学的Sarah两类（Q）SAR评价系统,对苹果酸舒尼替尼的3个杂质——杂质v-7、杂质v-1及杂质E进行评价和分类。对于确定为遗传毒性阳性的杂质E,采用Ames试验进行验证。结果 苹果酸舒尼替尼的杂质v-7、杂质v-1预测结果为阴性,杂质E预测结果为阳性,且分类为3类。在加与不加S9的条件下,Ames试验中杂质E8～5000μg·皿^-1质量浓度回复突变菌落数均未超过溶剂对照组的2倍,试验结果为阴性。结论 苹果酸舒尼替尼的3个杂质——杂质v-7、杂质v-1及杂质E均可以按照非遗传毒性杂质进行控制。     

国外已上市连续制造药品的注册审评情况及其启示

目的：借鉴国外已上市连续制造药品的注册审评要点,为我国推进药品连续制造相关监管法规、 技术指南和标准制定等方面提供参考。方法：调查研究全球已上市口服固体制剂连续制造产品在注册过程中的工艺评估及审评情况,结合案例分析和连续制造相关的法规要求,梳理连续工艺产品在注册和审评过程中的关注点。结果与结论：药品连续制造在国外已经有较为成功的应用,监管部门应重视与业界早期沟通,并在审评阶段重点关注批量的定义、工艺验证、技术转移等研究资料。随着ICH Q13的落地实施,建议我国借鉴国外已上市连续制造药品的工艺评估情况并结合相关法规要求,制定符合国情的注册审评指南。     

An Elemental Impurities Excipient Database: A Viable Tool for ICH Q3D Drug Product Risk Assessment

To support the practical implementation of the International Council for Harmonisation (ICH) Q3D guideline, which describes a risk-based approach to the control of elemental impurities in drug products, a consortium of pharmaceutical companies has established a database to collate the results of analytical studies of the levels of elemental impurities within pharmaceutical excipients. This database currently includes the results of 26,723 elemental determinations for 201 excipients and represents the largest known, and still rapidly expanding, collection of data of this type. Analysis of the database indicates good coverage of excipients relevant to real-world drug product formulations and tested element profiles consistent with ICH Q3D recommendations. The database includes the results from multiple analytical studies for an excipient and thus incorporates within it an indication of both excipient supplier and batch-to-batch variability as well as any variability associated with the different testing organizations and methods employed. The data confirm the findings of earlier smaller studies that elemental impurity concentrations in excipients are generally low and when used in typical proportions in formulated drug products are unlikely to pose a significant patient safety risk. The database is now in active use as one line of evidence in ICH Q3D risk assessments.     

ICH Q3D Drug Product Elemental Risk Assessment: The Use of An Elemental Impurities Excipients Database

The purpose of this publication is to show how an elemental impurities excipient database can be used in assisting the execution of a drug product elemental impurities risk assessment as required by the ICH Q3D guidelines. As a result of this exercise, we have demonstrated that the database, used in conjugation with other sources of information, is a credible source of elemental impurity levels in excipients therefore, a valuable source of information in completion of drug product risk assessments. This useful collection of data helps to reduce the burden of analytical testing for elemental impurities in excipients.     

药物杂质的毒理学评价要求及进展

 药物原料或制剂中的杂质可能引起临床不良反应。杂质毒理学评价是药物研究的重要内容。ICH关于药物及制剂杂质方面指导原则规定了杂质的报告、鉴定和质控限度,含量超过质控限度的杂质应进行毒理学评价。但指导原则对于研发阶段的药物杂质和遗传毒性杂质的限度未作明确要求。EMEA对于遗传毒性杂质制定了专门的指导原则,引入了毒理学担忧阈值（TTC）的概念对遗传毒性杂质限度进行控制,遗传毒性杂质每日接触量应小于1.5 μg。FDA也推荐采用TTC原则控制遗传毒性和致癌性杂质。本文结合ICH,EMEA及美国FDA等指导原则,对药物杂质毒理学评价的要求及其进展进行了综述。     

Assessment of the genotoxic and carcinogenic risks of p-nitrophenol when it is present as an impurity in a drug product

According to the 2008 US FDA (draft) and 2006 EMEA guidance documents for genotoxic impurities, an impurity that is positive in an in vitro genotoxicity study, in the absence of in vivo genotoxicity or carcinogenicity data, should be treated as genotoxic and typically controlled to 1.5 μg/day for chronic use. For p-nitrophenol (PNP), existing study results (i.e., positive in vitro clastogenicity in mammalian cells, no information on its in vivo genotoxicity, and negative with respect to carcinogenicity in a dermal mouse study with no confirmation of systemic exposure) indicated that it should be considered genotoxic and exposure as a drug impurity limited. Therefore, to more completely characterize the genotoxic potential of PNP (consistent with the guidance documents), in vivo mouse micronucleus and dermal pharmacokinetic bridging studies were conducted. In the micronucleus study, PNP was negative, demonstrating that the reported in vitro clastogenicity is not present in vivo. In the pharmacokinetic study, PNP was well absorbed dermally, validating the negative dermal carcinogenicity assessment. These results indicate that PNP should be considered a non-genotoxic impurity and, as a drug impurity, a threshold limit of 4 mg/day would be set (per ICH Q3C). This threshold limit is higher than the EPA reference dose (listed in the 2006 Edition of the Drinking Water Standards and Health Advisories), so if present at such levels, the specification limits for PNP should be determined on a case-by-case basis, based on risk-benefit.     

阿齐沙坦有关物质遗传毒性评估及限度研究

目的 分析阿齐沙坦的合成工艺路线,确定起始原料、中间体、副反应产物等有关物质信息,研究有关物质的致突变性,确定有关物质的限度,为质量标准的建立提供依据。方法 检索相关数据库确定有关物质遗传毒性数据,采用2种定量构效关系软件预测杂质的致突变性,根据ICH M7指导原则,对有关物质进行遗传毒性归类,结合相关指导原则制定有关物质限度。结果 筛选出的18个有关物质中,有11个无遗传毒性,可按非遗传毒性杂质进行控制,有7个化合物致突变性预测结果为阳性,需要按遗传毒性杂质进行控制。结论 为保障用药安全,终产品中总杂质的量不得>0.5%,致突变性预测结果为阳性的有关物质单杂最高限度不得>0.001 875%,其他有关物质单杂最高限度不得>0.1%。     

盐酸溴己新中杂质N-(2-硝基)-N-环己基-N-甲胺的遗传毒性评价

目的：评价盐酸溴己新国抽杂质的遗传毒性,为其制定合理限值提供毒理学依据。方法：按照 《中国药典》和 ICH M7指导原则的要求,采用基于专家知识规则Derek和基于统计学的Sarah的(Q) SAR软件对杂质N-(2-硝基)-N-环己基-N-甲胺进行分类,采用Mini-Ames试验进一步验证预测结果并进一步对杂质进行准确分类,制定合理限度。结果：通过(Q)SAR评估,N-(2-硝基)-N-环己基-N-甲胺为3类杂质;Mini-Ames试验结果显示N-(2-硝基)-N-环己基-N-甲胺在无和有活化系统条件下,各剂量组菌落数均未增加,Mini-Ames试验为致突变阴性。结论：N-(2-硝基)-N-环己基-N-甲胺没有遗传毒性,可按普通杂质制定限值。     

Considerations regarding a permitted daily exposure calculation for ethyl methanesulfonate

Specification of human exposure limits to compounds with toxicities based on modes of action that allow considerations of a threshold and the safe estimation of a no-observed-effect level (NOEL) is normally based on acceptable daily intake (ADI) or permitted daily exposure (PDE) calculations using appropriate safety factors to account for differences between species, populations, length of observation and severity of lesions. In view of the reliable experimental evidence for a thresholded dose response of the genotoxicity of ethyl methanesulfonate (EMS) as reported in this special issue of Toxicology Letters such an acceptable daily intake proposal is made using the approach for setting permitted daily exposure limits outlined in appendix 3 of the ICH Q3C consensus guideline on residual solvents in pharmaceuticals (ICH, 2005). Up to now the specification of EMS exposure limits was based on the generic threshold of toxicological concern (TTC)-derived limit of 1.5 μg/person/day as advocated by the CHMP [CHMP, 2006. Guideline on the limits of genotoxic impurities. www.emea.europa.eu/pdfs/human/swp/519902en.pdf (June 28, 2006) with Q&A www.emea.europa.eu/pdfs/human/swp/43199407en.pdf (June 25, 2008)] or on as low as technically achievable criteria. Such limits have been based on conservative linear dose-effect extrapolations corresponding to an excess cancer risk of 1 in 100,000. We now present an EMS-specific PDE based on the reliable demonstration of a NOEL for induction of mutations in vivo of 25 mg/kg/day. Using the most conservative safety factors described in ICH Q3C we derive a PDE of ∼100 μg/person/day using product safety factors still amounting to 12,000.