HER2阳性乳腺癌新辅助治疗疗效临床病理学分析

目的探讨与HER2阳性乳腺癌新辅助治疗疗效相关的临床病理学特征。方法收集复旦大学附属肿瘤医院病理科2015—2020年诊断的接受新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌480例, 分析临床病理参数如年龄、肿瘤大小、分子分型、靶向治疗类型、Ki-67阳性指数、雌激素受体(ER)表达水平、HER2免疫组织化学表达水平及HER2扩增情况等与患者新辅助治疗疗效的相关性。结果 480例HER2阳性乳腺癌患者中209例在新辅助治疗后达到病理完全缓解(pathology complete response, pCR), pCR率达43.5%。所有病例中457例患者接受化疗加单靶(曲妥珠单抗)治疗, 23例患者接受化疗加双靶(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)治疗。化疗加单靶治疗中198例(43.3%)获得pCR, 而化疗加双靶治疗中11例(47.8%)达到pCR。后者的pCR率相对较高, 但两者差异无统计学意义。结果显示免疫组织化学HER2 3+(49.0%)患者的pCR率显著高于HER2 2+患者(26.1%, P<0.001)。荧光原位杂交(FISH)检测中HER2平均拷贝数越高, pCR率也越高。ER的表达...     

乳腺癌的靶向药物治疗

乳腺癌为女性人群中一种常见恶性肿瘤,发病率呈逐年上升及年轻化趋势,严重威胁患者的生命安全,随着分子生物研究的深入,靶向药物治疗已成为目前乳腺癌治疗的主要方向,靶向药物可直接作用于病灶,对正常组织与细胞的损害较小,可显著降低毒副作用。HER2阳性乳腺癌患者以HER2为靶点,常采用曲妥珠单克隆抗体、拉帕替尼治疗,可取得良好疗效,但其不良反应可对治疗效果产生制约作用;还可以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点,贝伐单抗、索拉菲尼、舒尼替尼、雷莫卢单抗等均具有显著疗效;长链非编码RNA可作为三阴性乳腺肿瘤的新型靶点,通过β-阻断剂抑制三阴性乳腺肿瘤的生长;此外,HSP、COX-2、PD-1、PD-L1、miRNA亦可作用新型靶点的研究方向。本文就乳腺癌近况、乳腺癌靶向治疗药物、其他新型治疗靶点等内容综述如下。     

乳腺癌治疗靶点及靶向治疗研究新进展

乳腺癌靶向治疗在临床实践中取得了显著的疗效,把乳腺癌的治疗推向了一个前所未有的水平。信号转导干预治疗是针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导,从而达到抑制肿瘤生长的目的,主要治疗药物有曲妥珠单抗、拉帕替尼、蛋白激酶C（PKC）-α抑制剂、环氧化酶2（COX-2）抑制剂。表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗的主要药物有吉非替尼和西妥昔单抗,其它的靶点和药物有血管内皮生长因子（VEGF）的靶向治疗（贝伐单抗）、血管生成抑制（阿瓦斯丁）、细胞凋亡（G3139和组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂）和热点靶蛋白（Mr70000）。本文主要讲述了乳腺癌治疗的靶点及靶向治疗研究新进展。乳腺癌分子靶向治疗的优势很多,但还不能替代传统的手术切除和化疗,靶向治疗只是术后辅助治疗的一种重要的手段。     

HER2的免疫组织化学诊断和ASCO/CAP指南中的几个问题

HER2基因在15%～20%的乳腺癌扩增到正常的2～20倍,导致HER2蛋白在肿瘤细胞膜上的表达大量增加.这使HER2成为理想的靶向治疗靶点[1-2].曲妥珠单抗(商品名为赫塞汀)是一个针对HER2的单克隆抗体,它对HER2阳性的乳腺癌具有明显的抗癌效应,特别是当它与其他细胞毒性抗癌药物联用时,能减少早期HER2阳性乳腺癌的复发率至50%[3-5].     

曲妥珠单抗联合含多柔比星脂质体治疗HER-2阳性晚期乳腺癌临床疗效观察

目的:观察曲妥珠单抗联合含多柔比星脂质体治疗人类表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)阳性晚期乳腺癌临床疗效.方法:选取2018年5月～2020年9月我院收治的HER-2阳性晚期乳腺癌患者80例,根据治疗方式不同分为基础组40例(多柔比星脂质体治疗)和联合组40例(曲妥珠单抗+多柔比星脂质体治疗).对比两组的疗效及肿瘤标志物血清水平.结果:联合组总有效率高于基础组、肿瘤标志物血清水平改善优于基础组(P<0.05).结论:曲妥珠单抗联合含多柔比星脂质体治疗HER-2阳性晚期乳腺癌临床疗效显著,不良反应发生情况少具有使用价值.     

曲妥珠单抗治疗乳腺癌患者心脏毒性的Meta分析

目的:探讨HER2阳性乳腺癌患者在接受曲妥珠单抗治疗后心脏毒性的发生情况.方法:搜索PubMed,EMBASE,Web of Science和Cochrane图书馆查找相关文献,检索日期从建库至2016年12月,根据纳入及排除标准收集Ⅲ期RCT,按Cochrane Handbook 5.1.0系统评价方法,由2名评价者独立评价纳入研究质量,并提取数据及交叉核对.结果采用R软件进行Meta分析,比较曲妥珠单抗与传统治疗导致乳腺癌患者心脏毒性的发生情况及分级.结果以相对危险度(risk ratio,RR)、95％CI表示.结果:纳入6篇文章,共18622例患者,其中使用曲妥珠单抗者11766例,对照组6856例.Meta分析结果显示:实验组相较于对照组,Ⅱ级以上心脏毒性事件的发生明显增加(RR=3.56,95％CI 1.52～8.33,P<0.001),Ⅲ,Ⅳ级心脏毒性的发生率更高(RR=2.89,95％CI 1.77～4.71,P<0.001),对于心源性死亡的发生,差异无统计学意义(RR=0.50,95％CI 0.12～2.05,P=0.334).亚组分析结果显示:欧洲Ⅱ级以上心脏毒性发生率显著高于美国.而在含与不含紫杉醇、蒽环类的亚组分析中,前者并未增加患者Ⅱ,Ⅲ级以上心脏毒性发生率.结论:在HER2阳性乳腺癌患者中,使用曲妥珠单抗治疗可增加Ⅱ,Ⅲ级以上心脏毒性的发生率,但并不会增加心源性死亡的发生.     

HER2驱动非小细胞肺癌(NSCLC):潜在的治疗路径

非小细胞肺癌(NSCLC)中致癌驱动突变的发现促进了能够干扰与肿瘤发生相关的细胞内信号通路的药物的研发.酪氨酸激酶抑制剂,比如厄洛替尼或者吉非替尼,已在EGFR突变的晚期NSCLC患者中显示出可喜的结果.人表皮生长因子2(HER2/ERBB2/neu)是酪氨酸激酶受体ERBB家族中的一员,通过与其他ERBB受体形成同源或异源二聚体而被激活.过表达和/或基因扩增所介导的HER2基因表达异常在乳腺癌和胃癌中具有重要意义,能够提高患者对包括曲妥珠单抗在内的特异性抗HER2治疗的应答.在肺癌发生中,与HER2过表达或者是基因扩增相比,HER2突变被认为具有更多的临床相关性.在NSCLC中,HER2突变仅见于腺癌,约有4%的肺腺癌患者表现为HER2突变阳性,这提示每年可有数以千计的患者可能从相应的靶向治疗中获益.因此我们得出结论,在NSCLC患者的腺癌患者亚组中所开展的系统性的基因型检测应该包括对HER2基因突变的检测.此外,标准抗HER2制剂、新兴的干预治疗的临床试验均正在进行中,这些领域尽管还需展开进一步的研究,但正如本文中所述,已经取得了可喜的初步结果.     

胃癌HER2检测指南

胃癌是全球常见的消化系统恶性肿瘤,中国为高发区,其预后较差.据报道约20%的进展期胃癌有HER2过表达或扩增[1-3].一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究(ToGA试验)的结果显示,化疗联合针对HER2的曲妥珠单抗治疗可显著延长进展期胃癌患者的生存期[4-5],基于这一结果,2010年欧洲药品管理局及美国食品和药品管理局(FDA)先后批准化疗联合使用曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃及胃和食管交界处癌(以下统称胃癌)患者.     

带myc标签的人HER2基因真核表达载体的构建及其生物学功能

目的构建人类HER2基因的真核表达载体,并对其促进乳腺癌细胞增殖效果及靶向药物敏感性进行验证。方法采用PCR技术扩增出HER2基因,将其插入到pXJ-40-myc载体中,酶切和测序验证后,将其转染到乳腺癌ZR75-1细胞中,Western blot法检测其表达情况;CCK8法测定细胞生长曲线;加入靶向药物曲妥珠单克隆抗体后,观察转染细胞对药物的反应。结果酶切和测序结果证实表达质粒构建成功;Western blot法结果显示,myc-HER2蛋白在转染细胞中成功表达;转染myc-HER2的乳腺癌细胞较空载体细胞生长较快;加入曲妥珠单克隆抗体后,转染myc-HER2的细胞生长明显受到抑制。结论成功构建了带myc标签的HER2基因真核表达载体,为进一步研究曲妥珠单抗的耐药奠定了实验基础。     

乳腺癌HER2检测指南

一、前言 研究表明,一种受体型的酪氨酸激酶一人类表皮生长因子受体2（HER2）在20％～30％的原发性乳腺浸润性导管癌中有基因的扩增和蛋白的过度表达。HER2阳性的乳腺癌浸润性强,无病生存期短,预后差。《2005 St Gallen国际治疗指南》指出,在乳腺癌风险级别评估因子当中,虽然淋巴结状态仍然是最重要的因素,但HER2状态直接影响风险的级别。当淋巴结阴性或只有1～3个淋巴结有转移时,如HER2过表达或基因扩增则风险级别分别由低上升为中,中上升为高。另外,把HER2状态作为乳腺癌药物（环磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶和曲妥珠单抗）治疗的主要参考指标。     

外源性HER2基因导入未能提高HER2阴性胃癌细胞系对曲妥珠单抗的敏感性

目的探索外源性人表皮生长因子受体2(HER2)基因导入使HER2阴性胃癌细胞系对曲妥珠单抗敏感性的影响。方法构建人HER2真核表达载体,转染人HER2阴性胃癌细胞系(HGC-27和MGC803)及正常胃上皮细胞GES1(作为对照),细胞免疫荧光与蛋白印迹(Western blot,WB)检测HER2表达及下游信号通路变化,CCK-8法检测细胞增殖活性。结果 HER2阴性胃癌细胞及正常细胞导入外源性HER2后,HER2蛋白表达明显上调,但磷酸化HER2(pHER2)表达无变化。外源性HER2基因导入后,HER2阴性细胞对曲妥珠单抗的敏感性无增加,甚至有下降趋势。此外,外源性HER2基因导入后,HER2下游PI3K/AKT、MAPK通路不但未激活,反而受到明显抑制。结论外源性HER2基因导入无法使HER2阴性胃癌从曲妥珠单抗治疗中获益,主要原因可能是外源性HER2基因无法使其下游PI3K/AKT、MAPK通路激活,外源性和内源性HER2发挥的作用可能不同,有待后续深入研究。     

三组HER-2双色探针不同杂交时间下检测乳腺癌临床样本

正人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)基因编码一种跨膜酪氨酸激酶受体,通过细胞间信号传导调节细胞生长、分化和增殖[1-3]。目前曲妥珠单抗(Trastuzumab)、拉帕替尼(Lapatinib)靶向治疗HER-2阳性的乳腺癌患者,因此正确快速检测、评定HER-2表达和基因扩增状态对乳腺癌临床治疗和预后判断至关重要。传     

HER-2阳性胃癌的研究进展

胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一,随着我国社会经济的发展、人们食物谱的改变,我国的胃癌发病率呈显著上升趋势。人类表皮生长因子受体2（HER-2）是一种原癌基因,在部分胃癌患者中存在高表达,针对HER-2的靶向治疗,可使HER-2阳性的晚期胃癌患者获得显著的生存收益。ToGA研究是胃癌靶向治疗史上的一座里程碑,它首次在大规模样本中证实看联合应用化疗药及曲妥珠单抗可有效延长患者生存期。本文就HER-2阳性胃癌的研究进展作一综述。     

胃癌分子分型及免疫靶向治疗

目前曲妥珠单抗、ramucirumab是已经被FDA获批用于晚期胃癌的靶向药物.同时仍正在研究的靶点包括EGFR、PI3K蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)途径、c-MET以及免疫检查点抑制剂.本综述主要讨论晚期胃癌的分子分型和目前已经用于晚期胃癌的靶向药物,同时讨论临床试验阶段的免疫靶向药物.     

HER2银染色原位杂交结果与前处理条件的相关性

HER2基因扩增和／或HER2蛋白过表达是判断乳腺癌患者预后的重要风险评估因子,同时也是判断曲妥珠单抗靶向治疗是否适用的重要依据。评价HER2状态的方法有免疫组织化学染色法（ IHC）、荧光原位杂交（ FISH）、显色原位杂交（CISH）及银染原位杂交（SISH）。 SISH法在亮视野下观察切片,切片可长期保存,观察结果与FISH结果的符合率高达90％～99％［1-5］。2013年美国临床肿瘤学会／美国病理医师学院（ASCO／CAP）乳腺癌HER2检测指南及中国乳腺癌HER2检测指南（2014版）相应增加了亮视野原位杂交的检测及判读指南等内容［6-7］,使得HER2 SISH检测技术逐步走向规范化、标准化。为了更顺利的开展HER2 SISH的检测,提高检测的成功率,我们分析不同前处理条件对HER2 SISH染色结果的影响。     

三阴性乳腺癌的靶向治疗

三阴性乳腺癌是一类异质性肿瘤,具有复发早、高侵袭及预后差的特点.三阴性乳腺癌的内分泌和HER2靶向治疗效果甚微.目前,三阴性乳腺癌的治疗以化疗为主,疗效也不佳.然而,随着三阴性乳腺癌的分子分型和肿瘤分子生物学研究,靶向研究在TNBC的治疗中取得了很大的进展.文章就TNBC的分子分型和靶向治疗的最新研究作一综述.     

胃癌分子靶向治疗的现状和展望

目前胃癌的细胞毒药物治疗已进入一个平台期。随着分子生物学研究的深入开展,胃癌的诊断及治疗进入了分子水平。大量的基础和临床研究正在探索胃癌的分子靶点包括：人表皮生长因子受体2、人表皮生长因子受体1、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、血管内皮生长因子、血管内皮生长因子2、纤维母细胞生长因子受体2、肝细胞生长因子受体以及聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶等。目前,仅有人表皮生长因子受体2的靶向药物曲妥珠单抗及血管内皮生长因子受体2靶向药物ramucirumab被Ⅲ期临床研究证实在晚期胃癌中有显著疗效,针对上述靶点的其他药物需进一步研究和开发。     

帕妥珠单抗与厄洛替尼对荷瘤小鼠的疗效研究

目的评价对比厄洛替尼、帕妥株单抗单药及联合用药对人非小细胞肺癌、乳腺癌瘤细胞株疗效。方法nu/nu裸鼠90只,分别种植人非小细胞肺癌细胞株Calu-3、QG56、乳癌细胞株KPL-4各30只。经过2-3W,肺癌荷瘤鼠平均瘤体积约100mm2、乳癌荷瘤鼠平均瘤体积50mm2时,开始给药。3种肿瘤小鼠分别口服厄洛替尼(50mg/kg/d)和腹腔注射帕妥株单抗(负荷量12mg/kg,随后每周注入6mg/kg,)及二者联用。培养特定天数后用测径器分析瘤体大小、生化分析仪检测血清肿瘤标示物(肺癌:Cyfra21.1,乳腺癌:sHER2)、血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平,每组有未经治疗的荷瘤小鼠做空白对照。结果厄洛替尼和帕妥株单抗处理组比对照组肿瘤体积明显减小(p<0.05或0.01),二者合用效果更明显。厄洛替尼或帕妥株单抗处理组,肺癌血清Cyfra21.1含量和乳腺癌血清sHER2含量均比对照组低。厄洛替尼和帕妥珠单抗均能抑制血浆D-二聚体和纤维蛋白原水平,且二者联用时血浆D-二聚体和纤维蛋白原水平更低。结论厄洛替尼和帕妥株单抗对移植到小鼠的人瘤细胞均有抑制作用,两药合用时效果更好。     

贝伐珠单抗联合化学药物治疗晚期胃癌的疗效观察

目的:贝伐珠单抗是血管内皮生长因子的重组人源化单克隆IgGI抗体,通过抑制肿瘤血管生成而发挥抗肿瘤作用.本研究旨在观察贝伐珠单抗联合化学药物治疗晚期胃癌的疗效与安全性.方法:12例晚期胃癌患者均经病理组织学确诊后接受贝伐珠单抗联合化学药物治疗.贝伐珠单抗的剂量为7.5 mg/kg,第1天给药,21d1个周期,每2个周期评价疗效.结果:12例患者均可评价疗效和毒副反应,一线治疗5例,二线治疗7例,根据实体瘤的疗效(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)评定标准,无完全缓解患者,部分缓解8例(66.7％),病情稳定3例(25.0％),病情进展1例(8.3％),客观有效率67％,疾病控制率91％.中位无进展生存时间5.5个月,中位总生存期7.0个月.骨髓抑制6例,肝损害3例,胃肠道反应2例,高血压1例,均为Ⅰ～Ⅱ度,经对症治疗后好转,无严重不良事件.结论:贝伐珠单抗联合化学药物治疗晚期胃癌临床疗效较好,用药期间不良反应可耐受.     

HER-2阳性乳腺癌分子靶向治疗进展

随着分子生物学研究的深入,肿瘤靶向治疗的研究和临床应用取得了突破性进展。HER-2基因在乳腺癌诊断、治疗及评价预后中具有重要指导价值。本文围绕HER-2阳性乳腺癌患者的抗HER-2靶向药物及个体化治疗治疗做一综述。