血管内皮细胞生长因子及其受体--抗血管生成抗肿瘤药物的新靶点

血管生成是肿瘤发展、转移所必需的,抗血管生成是目前基于生物靶点的抗肿瘤研究热点之一.血管内皮细胞生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成中处于核心地位,因此阻断VEGF的作用可以达到抗血管生成的目的.VEGF及其受体的结构特征和生物学特性,以及结合后产生的作用机制目前已经比较清楚,已有多种作用于不同环节的阻断手段在临床试验,但均有缺陷.计算机辅助药物设计可以根据生物靶分子的晶体结构设计出结合力高、专属性强的小分子抑制剂已有成功应用.因此,选择不同的部位设计作用更强更优的小分子抑制剂是新药创制的重要方向.     

血管内皮细胞生长因子及其受体研究进展

<正>1983年Senger等发现用癌性腹水作Mile试验,可使豚鼠皮肤对美兰的通透性增加。并且在癌性腹水和肿瘤细胞培养上清液中分离、纯化出可使微血管与小静脉血管通透性增加的活性物质,称作血管通透因子(Vascular Permeability Factor,VPF)。后来发现该因子特异性作用于血管内皮细胞,并促进血管内皮细胞的增殖,因此又称血管内皮细胞生长因子(Vascular EndotheUal Growth Factor,VEGF)。实验和临床研究发现,实体肿瘤在血管未形成时,肿瘤的增殖、生长有限,     

血管内皮细胞生长因子及其受体在大鼠肺气肿模型中的表达

目的　探讨血管内皮细胞生长因子 (VEGF)及其受体 2 (VEGFR 2 )在大鼠肺气肿模型中的表达及意义。方法　经气管内注入脂多糖及熏香烟法建立大鼠肺气肿模型。免疫组化法检测VEGF在肺组织的表达部位 ,ELISA法检测支气管肺泡灌洗液 (BALF)中VEGF的含量 ,Westernblot检测VEGFR 2蛋白的表达。结果　VEGF在肺泡上皮细胞、支气管粘膜上皮细胞及血管内皮细胞表达 ,模型组BALF的VEGF含量 (110 2± 4 6 0 .1)pg/mL较对照组 (2 0 17± 84 0 .6 ) pg/mL明显降低 (P <0 .0 5 ) ;模型组VEGFR 2蛋白的表达低于对照组 (P <0 .0 5 )。结论　VEGF及VEGFR 2的减少可能参与了肺气肿的发生     

血管内皮细胞生长因子及其受体与肿瘤的治疗

恶性肿瘤的侵袭和转移往往是肿瘤治疗失败的最主要原因，而肿瘤的血管新生是恶性肿瘤侵袭和转移的前提。研究发现，肿瘤的生长可分为无血管期和血管期。无血管期肿瘤的生长必须依靠周围组织的弥散来获取营养物质或排泄代谢产物，瘤体一般不会超过1—2mm^3。     

肿瘤血管生成与抑制研究进展

1971年 ,美国哈佛大学医学院儿科医生Ｈｏｗｅｎ曾经在《新英格兰医学杂志》上发表了一则闻名于世的医学理论 ,即“肿瘤没有血管网络去滋养它们和带走新陈代谢废物 ,就不能生长 ,抑制血管的生长 ,可能是治疗癌症的一种方法”。1971年 ,Ｆｏｌｋｍａｎ也提出了肿瘤生长是具有血管依赖性的[1 ] 。2 0多年来 ,科学家潜心于肿瘤血管生长因子和抑制因子的研究 ,自 1990年至今已先后分离纯化了 2 0多种血管生长因子和相关因子 ,至少 15种血管生成抑制因子 ,相继发现并分离了血管形成的正调控因子和负调控因子 ,并逐渐认识到血管的形成是由正负因子…     

VEGF与肿瘤血管生成

肿瘤生长及转移依赖于肿瘤血管生成。肿瘤血管生成是一包括血管内皮细胞增殖、迁移及细胞外基质降解的多步骤、复杂的过程。近年来 ,国内外已发现许多肿瘤血管生长因子 ,其中血管内皮细胞生长因子 ( vascular endothelial growth factor,VEGF)是一高度特异的血管内皮细胞有丝分裂素 ,是目前发现的重要的肿瘤血管生成因子之一。1　VEGF的结构1 989年 Gospodarowiz和 Fwara等从牛垂体滤泡细胞培养液中分离出一特异性促血管内皮细胞有丝分裂因子 ,命名为VEGF。VEGF是由两条 2 3k D单链组成的蛋白产物 ,分子量为 34～ 4 5k D,序列高度保…     

雌激素受体调控血管生成的研究进展

雌激素受体在心血管组织和内皮细胞中高表达,雌激素与相应雌激素细胞受体结合可调控血管生成效应,而血管生成又是许多疾病病理过程的基本事件之一,血管生成过程涉及大量内皮细胞的迁移增殖行为,血管生成与机体发育及多种疾病的发生都密切相关.研究表明,雌激素受体与其他信号分子共同调控血管生成过程,雌激素受体可作为药物关键作用靶点.本...     

血管内皮细胞生长因子与肝内肝管细胞癌新血管生成的免疫组化研究

近年来血管内皮细胞生长因子(VEGF)与肿瘤新血管生成关系的研究正受到人们的重视.但关于VEGF与肝内胆管细胞癌(ICC)新血管生成关系的研究,国内外尚无报道.我们运用免疫组织化学方法检测VEGF在ICC中的表达,并以抗Ⅷ因子相关抗原的抗体标记血管内皮细胞,结合微血管计数对肿瘤组织中血管进行定量,探讨VEGF与     

以血管内皮细胞生长因子及其受体为靶点的抗肿瘤治疗研究进展

1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径一抗血管生成(angiogenesis)。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移。因此，通过阻断血管形成治疗肿瘤的新策略，近年来倍受关注。肿瘤血管形成受许多因素的调节，其中具有重要实际意义的是血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial groth factor，VEGF)。它能促进血管内皮细胞的增殖，促进血管形成及血管内成分的泄露，也能促进肿瘤细胞的转移。因此VEGF及其受体就成了肿瘤治疗的理想靶点。笔就这一方面的有关基础理论及目前研究现状做一综述。     

可溶性血管内皮细胞蛋白C受体的检测

目的：检测冠心病、糖尿病、系统性红斑狼疮（SLE）及败血症患血浆中的可溶性血管内皮细胞蛋白C受体（sEPCR)水平，以探讨sEPCR在不同疾病患血浆中的表达情况及临床意义。方法：要用酶联免疫双抗体夹心法建立sEPCR的检测方法，检测30例冠心病，56例糖尿病，63例SLE，30例败血症及20例正常对照血浆中sEPCR水平，结果：sEPCR在糖尿病患血浆中有较高水平的表达，明显高于正常对照血浆中的sEPCR水平（P＜0．001），败血症患血浆sEPCR水平明显高于正常对照（P＜0．001），SLE合并血栓及SLE无血栓患的sEPCR水平均高于对照组（P＜0．005及P＜001），但SLE并发血栓的sEPCR水平与无血栓患的sEPCR水平差异无显意义（P＞0．05），冠心病患血浆中sEPCR水平与正常对照组无显意义（P＞05），结论：sEPCR可能是促使糖尿病患体内高凝状态形成及并发血栓形成的重要因素之一。sEPCR与SLE患发生无明显关系，而主要参与SLE患及败血症患炎性反应过程。     

CXC趋化因子受体2与肿瘤血管形成

CXC趋化因子受体2(CXC chemokine receptor 2,CXCR2)属于趋化因子受体的一种,为7次跨膜G蛋白偶联受体,主要表达于中性粒细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞和肿瘤细胞等细胞表面.CXCR2与其配体结合后,参与机体的多种病理生理过程,包括炎症、感染、创伤愈合和肿瘤发生等过程,其在恶性肿瘤演进中所起的作用是多方面的,它通过直接促进肿瘤生长、转移以及通过促进肿瘤血管形成、白细胞浸润,共同促进了肿瘤的发生发展.近年来,CXCR2在肿瘤血管生成中的作用日益受到重视.CXCR2在不久的将来有望成为抗肿瘤的一个新的靶点.     

陷阱受体3在肝细胞性肝癌中的表达及其对血管生成的影响

目的 研究陷阱受体3(DcR3)在肝细胞性肝癌中的表达及对血管生成的影响.方法 收集40例肝癌患者肿瘤组织,40例癌旁组织,20例正常肝组织,用RT-PCR法检测组织中DcR3 mKNA的表达,流式细胞技术检测组织细胞凋亡,免疫组织化学SP法检测肝组织中CD34的表达,得到微血管密度(MVD)值.结果 27例(67.5%)肝癌患者可以检测到DcR3 mRNA,而癌旁肝组织及正常肝组织均未检测出DcR3 mR-NA.肝癌组平均凋亡率高于癌旁组和正常对照组(P＜0.05).肝癌患者DcR3表达与性别和年龄无关(P＞0.05);在较大肿瘤、TNM分期高、有淋巴结转移、肿瘤侵犯门静脉和包膜不完整的情况下表达增高(P＜0.05).肝癌组织中血管内皮细胞均有不同程度的黄染,肝癌组MVD明显高于癌旁组和正常对照组(PP＜0.05).27例DcR3阳性患者MVD值为(142.65±45.63).明显高于13例阴性患者MVD值(110.37±42.82)(P＜0.05).结论 DcR3在肝癌组织中表达明显增高,可能促进肝癌发生与发展;DcR3可能在评估肝癌肿瘤分化、浸润深度、淋巴结转移,血管形成以及TNM分期中十分重要.     

血管内皮祖细胞对共同植入缺血再灌注模型大鼠脑内的神经干细胞增殖、凋亡和血管形成的调节

目的研究血管内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)与神经干细胞(neuron stem cells,NSCs)构建的复合移植体对移植入缺血再灌注模型大鼠缺血半暗带的神经干细胞增殖、凋亡和血管重建的影响。方法线栓法建大鼠脑缺血再灌注模型;血管内皮祖细胞、层粘连蛋白和神经干细胞构建的移植复合体移入模型鼠脑缺血半暗带;免疫组化观察Brdu标记的移入脑内神经干细胞和缺血半暗带血管新生,免疫荧光双标观察神经干细胞的凋亡情况。结果移植后各时间点Brdu标记的神经干细胞数NSCs+EPCs组明显高于NSCs组(P<0.05);NSCs+EPCs组在各时间点的凋亡率明显低于NSCs组(P<0.05);各时间点NSCs+EPCs组血管新生数量明显多于EPCs组、缺血对照组和NSCs组(P<0.05)。结论血管内皮祖细胞可以促进移植入缺血再灌注模型大鼠缺血半暗带的神经干细胞增殖,减少其凋亡;2种细胞共移植可以促进缺血半暗带的血管新生。     

肝细胞性肝癌中DcR3的表达及其对微血管密度的影响

目的:研究在肝细胞性肝癌中陷阱受体3(DcR3)的表达及其对微血管密度的影响。方法:收集40例肝癌患者肿瘤组织,及其癌旁组织,20例正常肝组织,用RT-PCR法检测组织中DcR3 mRNA的表达,流式细胞技术检测组织细胞凋亡,免疫组化S-P法检测肝组织中CD34的表达,得到微血管密度(MVD)值。结果:27例(67.5%)肝癌患者可以检测到DcR3mRNA,而癌旁肝组织及正常肝组织均未检测出DcR3mRNA。肝癌组平均凋亡率高于癌旁组和正常对照组(p<0.05)。肝癌患者DcR3表达与性别和年龄无关(p>0.05);在较大肿瘤、TNM分期高、有淋巴结转移、肿瘤侵犯门静脉和包膜不完整的情况下表达增高(p<0.05)。肝癌组织中血管内皮细胞均有不同程度的黄染,肝癌组MVD明显高于癌旁组和正常对照组(p<0.05)。27例DcR3阳性患者MVD值为142.65±45.63,明显高于13例阴性患者MVD值110.37±42.82(p<0.05)。结论:DcR3在肝癌组织中表达明显增高,可能促进肝癌发生与发展;DcR3可能在评估肝癌肿瘤分化、浸润深度、淋巴结转移,血管形成以及TNM分期中十分重要。     

雄激素受体、凝血酶敏感蛋白-1与前列腺良、恶性疾病血管生成的关系

目的:探讨雄激素受体(Androgen receptor,AR)、凝血酶敏感蛋白-1(Thrombosopndin-1,TSP-1)在良性前列腺增生(Benign prostatic hyperplasia,BPH)、前列腺癌(Prostate cancer,Pca)中的表达及与血管生成的关系.方法:良性前列腺增生20例;前列腺癌60例,前列腺癌组中根据Gleason分级,Gleason评分＜7为低评分组前列腺癌(35例),Gleason评分≥7为高评分组前列腺癌(25例);无骨转移者47例,有骨转移者13例.运用免疫组化二步法检测各组中AR、TSP-1的表达水平及微血管密度(Microvesel density,MVD).结果:BPH组中AR、TSP-1表达高于Pca组(P＜0.01),MVD值低于Pca组(P＜0.01);在Pca中低评分组AR、TSP-1的表达高于高评分组(P＜0.01),MVD值低于高评分组(P＜0.01);无骨转移组AR、TSP-1的表达高于骨转移组(P＜0.01),MVD值低于有远处转移组(P＜0.01).AR、TSP-1阳性组的MVD值分别小于阴性组的MVD值(P＜0.01).TSP-1与AR呈正相关(r=0.722,P＜0.05).结论:AR、TSP-1在前列腺癌中均为低表达,且与肿瘤的Gleason评分及有无骨转移密切相关.前列腺癌中AR突变使TSP-1减少,从而促进血管生成.     

EphB4受体在胰腺癌组织中表达及与肿瘤血管生成的关系

[目的]探讨EphB4受体在胰腺导管腺癌中的表达及与临床病理及血管生成的关系。[方法]采用免疫组化SP法检测27例胰腺导管腺癌和8例正常胰腺组织中EphB4受体的表达,并根据CD34染色结果计数微血管密度（MVD）。采用RT-PCR检测5例新鲜胰腺癌标本的EphB4受体mRNA。[结果]EphB4受体主要表达于肿瘤细胞的胞质,呈异质性分布,表达率为66.7%（18/27）,正常胰腺组织阴性,两者之间差异有显著性意义（P〈0.01）;低分化导管细胞癌EphB4受体表达、MVD明显高于中高分化导管细胞癌（P〈0.05）;TNM分期为III、Ⅳ期胰腺导管细胞癌EphB4受体表达、MVD明显高于Ⅰ、Ⅱ期胰腺导管细胞癌（P〈0.05）。胰腺导管细胞癌中EphB4受体表达、MVD与肿瘤部位、患者年龄、性别无明显相关性。5例新鲜标本中EphB4受体mRNA均高表达且与MVD成正相关（P〈0.05）。[结论]胰腺癌细胞的EphB4受体表达与肿瘤血管生成及肿瘤侵袭性有关。     

骨肉瘤中ephrinB2/EphB4的表达及其与血管生成的关系

目的探讨ephrinB2及其受体EphB4在骨肉瘤中的表达及其与肿瘤发生、发展以及血管生成的关系.方法采用免役组化S-P法检测80例骨肉瘤组织中EphB4、ephrinB2等蛋白表达,并根据CD34和FⅧ-RAg染色结果记数微血管密度.结果 EphB4及ephrinB2的蛋白表达定位于肿瘤细胞和血管内皮细胞胞质,呈异质性分布;两种蛋白在Ⅲ级骨肉瘤中的表达均明显高于Ⅰ、Ⅱ级(P<0.01).EphB4和ephrinB2强表达组中的MVD均显著高于相应的EphB4、ephrinB2弱表达组(P<0.01).结论 EphB4/ ephrinB2在骨肉瘤发生、演进过程中起着重要作用,并与肿瘤血管密切相关.     

EphB4受体及其配体EphrinB2 mRNA在卵巢癌组织中的表达及与血管生成的关系

目的检测EphB4和EphrinB2mRNA在卵巢癌组织中的表达,探讨其在卵巢癌发生、发展及血管生成过程中的作用。方法采用逆转录多聚酶链反应（RT-PCR）法检测30例卵巢癌和10例正常卵巢组织中EphB4和EphrinB2mRNA的相对含量,同时利用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化酶连接（SP）法检测上述组织的微血管密度（MVD）,分析EphB4和EphrinB2mRNA的表达与各种临床病理参数和血管生成的关系。结果①卵巢癌组织中EphB4mRNA、EphrinB2mRNA的表达均高于正常卵巢组。②EphB4、EphrinB2mRNA的表达与卵巢癌临床分期及淋巴结转移有关。③卵巢癌组织中EphB4和EphrinB2mRNA的表达与组织中微血管密度正相关。结论 EphB4和EphrinB2可能在卵巢癌的发生、发展及血管生成中发挥重要作用。     

血管生成素及受体-2对肝癌血管新生的作用

肿瘤血管的新生与成熟受多种细胞因子的多因素调节。如:血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth fac-tor,VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblastgrowth factor,bFGF)、转化生长因子-β(transforminggrowth factorβ,TGF-β)、血管生成素(angiopoietin,Ang     

Tie2--一种新的酪氨酸激酶受体对肿瘤血管形成的影响

目的　研究一种新的酪氨酸激酶受体Tie2对肿瘤血管形成的影响。方法　采用Fischer大鼠 38只 ,分为实验组和对照组。分别用ExTek·6His液和对照液处理大鼠背部皮肤窗室内移植生长的肿瘤。①应用免疫组化技术观察Tie2在肿瘤血管中的表达。②于移植后第 5、7、10d分别测量肿瘤的生长体积。结果　①免疫组化显示Tie2的表达在肿瘤移植后 5d出现在血管周围 ,并渗入到肿瘤移植物内。②实验组肿瘤生长体积比对照组减少 75 %。结论　Tie2参与了肿瘤的血管形成。