免疫抑制剂对肾脏移植长期存活的影响--现状及新策略

新型免疫抑制剂和抗体诱导技术的应用,使肾移植后近期急性排斥显著减少,但长期效果仍不理想,免疫抑制剂(IS)对移植肾及其他器官的毒副反应已成为慢性移植肾功能衰竭的重要原因.新的策略是:无肾毒性IS替代,对IS药代动力、基因多态、药物毒理及移植受者免疫状态动态监测、识别与评价;以及运用系统生物学方法揭示器官移植免疫的复杂生物学问题,实行IS个体化应用,促进移植受者及肾脏的长期存活.     

应进一步提高肾脏移植排斥反应的无创诊断水平

随着移植免疫学、移植生物学研究的深入和高效免疫抑制剂的开发与临床应用,临床肾脏移植近期存活率已经得到明显提高,但急性排斥反应仍然是影响移植肾长期存活的重要因素.目前,B超引导下经皮移植肾穿刺活检仍然是急性排斥反应明确诊断的“金标准”.这种方法大多数是在受者出现了排斥反应的临床症状,或是血肌酐水平等反映移植肾功能的生化指标发生明显变化时方被采用.随着新型免疫抑制剂的推广使用,许多受者在急性排斥反应发生时缺乏典型的症状和体征,加之血肌酐水平变化反映移植肾功能的非特异性和相对滞后性,使得很多亚临床型排斥反应不能及时明确诊断.     

肾移植长期存活受者细胞因子谱系的研究

目的：通过细胞因子谱系,探讨长期维持不同剂量免疫抑制用药的肾移植受者的免疫学特征。方法：采用多种高灵敏度试剂盒,对存活3年以上,长期维持低剂量免疫抑制用药受者,常规剂量维持用药受者和慢性移植肾失功能受者的外周血多种细胞因子进行检测,分析细胞因子谱系的变化与临床用药量及移植效果的关系。结果：（1）白细胞介素4（IL-4）水平在长期存活,肾功能正常者中升高,尤其在低剂量组升高明显,而慢性肾功能减退者明显降低,（2）白细胞介素2受体（IL-2R）移植后升高,但低剂量组与正常人接近,功能减退组明显升高。（3）转化生长因子β1和白细胞介素10在移植后的3组病人中均下降,前者在低剂量受者和常规剂量受者中水平相近且下降最明显,后者以功能减退者下降最为明显。结论：细胞因子谱系与免疫抑制剂用量及移植肾功能有关,IL-2R和IL-4可用于评价移植受者的免疫状态。并有可能用作调整免疫抑制剂用量的参考指标。     

20例肾移植术后巨细胞病毒感染的防治

肾移植为肾功衰竭患者带来生存的希望，也是临床治疗肾脏衰竭的重要方法。为控制排异反应，受肾者需长期应用免疫抑制剂。而巨细胞病毒（CMV）的感染严重威胁移植受者的生命，影响移植肾的长期存活，防治CMV感染，越来越引起人们的重视。总结我科20例肾移植患者术后防治CMV感染的体会，探讨其疗效和安全性，报告如下。     

外周血CD4+CD25+调节性T细胞比例与移植肾长期存活关系的研究

目的研究外周血CD4 CD25 调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)比例对移植肾远期存活的影响及其作用机制,为CD4 CD25 Treg参与移植免疫耐受及临床采用监测CD4 CD25 Treg比例评估移植受者免疫功能状态提供实验依据。方法肾移植受者42例按肾移植术后恢复情况分为移植肾长期存活组28例,慢性排斥组14例,健康志愿者10例,检测外周血CD4 CD25 Treg比例、血清TGF-β1、IL-10水平,所得结果进行相关分析。结果移植肾长期存活组CD4 CD25 Treg比例较正常组及慢性排斥组均显著升高。CD4 CD25 Treg比例和血清IL-10水平显著相关(r=0.77,P<0.01),CD4 CD25 调节T细胞比例和血清TGF-β1水平无相关性。结论移植术后受者外周血CD4 CD25 Treg比例与受者长期存活密切相关,CD4 CD25 Treg有可能参与移植术后受者对同种异体移植肾免疫耐受的形成;外周血CD4 CD25 Treg比例可作为临床反映移植受者免疫功能状态的指标之一。     

BK病毒相关性肾病的诊治特点及相关临床因素分析

目的 了解BK病毒相关性肾病(BKVAN)在肾移植受者中的发病情况,观察BKVAN的病理特点。方法 对1999年12月至2008年1月中山大学附属第一医院行移植肾穿刺活检的137份组织标本进行BK病毒的免疫组织化学染色,并对免疫组织化学阳性的肾组织标本及尿中脱落的肾小管上皮细胞进行透射电子显微镜检查,了解BKVAN的发病相关因素、临床表现、诊治特点及预后。应用Kaplan-Meier分析计算BKVAN患者1、3年移植肾存活率。结果 137份移植肾标本中共诊断BKVAN 16份（分属16例患者）,占11.7％。其中3份肾组织和7份尿沉渣肾小管上皮细胞核内发现直径为35 ～40 nm的病毒颗粒。16例BKVAN患者既往发生过急性排斥反应及使用过多/单克隆抗体者各7例,免疫抑制方案为他克莫司+酶酚酸酯的10例,14例表现为血清肌酐升高类似急性排斥反应。4例患者在使用强效免疫抑制剂后移植肾失功能,8例患者接受减少免疫抑制剂或转换免疫抑制剂治疗后肾功能得到改善,其余4例患者免疫抑制方案未予调整最终移植肾功能恶化或失功能。BKVAN受者1、3年移植肾存活率分别为81.3％、54. 2％。结论 对于移植后肾功能减退,尤其是有BKVAN高危因素者,要考虑到BKVAN的可能。而BKVAN的临床及病理表现与急性排斥反应相似,免疫组织化学方法或电镜可以鉴别。正确的、适量的减少免疫抑制剂强度治疗BKVAN效果好,相反可加快BKVAN的进展。     

他克莫司在移植肾急性肾小管坏死受者中的应用

目的　比较他克莫司和环孢素A在移植肾急性小管坏死受者中的应用。方法　比较两种免疫抑制剂方案治疗移植肾急性小管坏死时急性排斥发生、移植肾来尿时间、肝功损害及糖尿病发生率。结果　环孢素A组出现急性排斥 6例 ,经甲基强的松龙冲击治疗后 4例逆转 ,2例效果不佳 ,改环孢素A为他克莫司 ,均恢复肾功能。他克莫司组则未出现急性排斥。两组肾功能延迟恢复时间分别为 (2 1± 7 5 )d ,和 (14± 3)d。肝毒性 :环孢素A组 5例 ,经调整环孢素A用量后 2例好转 ,另外 3例停用环孢素A ,改为他克莫司后均好转。而他克莫司组无一例肝毒性 ,但有 3例血糖升高。结论　他克莫司是一种强效免疫抑制剂 ,对肝功能无损害 ,移植肾急性肾小管坏死后肾功能恢复快。对于移植肾急性肾小管坏死受者应首选他克莫司作为一线免疫抑制剂。     

亲属活体肾移植48例报告

目的 探讨活体肾移植的供受者选择标准、治疗方法和随访结果.方法 分析1998年3月至2008年7月我院实施的48例亲属活体肾移植的供受者临床资料、评估、配型、手术方法及免疫抑制剂方案.结果 全部供者术后未出现并发症,术后肾功能正常.48例受者中有不同程度的排斥反应、移植肾功能延迟恢复、感染等并发症.结论 亲属活体肾移植排斥反应明显低于尸体肾移植,具有经济、移植肾长期存活效果好的优势,但同时也存在一些伦理学的争议.     

肾脏移植的输血

因各种不可回逆的肾脏疾病而导致慢性肾功能衰竭者,都可考虑作肾移植.肾移植手术主要是将移植肾的动脉与受者髂内动脉或髂外动脉吻合,移植肾的静脉与受者髂外静脉吻合,移植肾的输尿管与受者膀胱或输尿管吻合.通常无并发症的肾移植手术比较简单,并且大部分患者在术前经过血液透析治疗已使病情趋于稳定,贫血也因注射红细胞生成素有所改善,所以一般不需要在术中输血.移植后如无并发症也不需要输血.输血与肾侈植间最重要的关系是应用术前输血以减少排斥反应,延长移植肾的存活.自免疫抑制剂环孢菌素广泛应用后,对肾移植前输血的价值又有争议.     

3 102例次尸体肾移植临床分析

目的 对3 102例次尸体肾移植进行临床分析.方法回顾性分析1978年1月～2007年1月3 102例次肾移植受者存活率、主要并发症以及死亡因素,并应用Cox模型对组织配型、免疫抑制剂方案、排斥,再次肾移植等影响因素进行多因素分析.结果 (1)应用钙调神经素抑制剂前、后1、3、5、10年人/肾存活率(%)为65.6/65.6 vs 95.1/94.8, 48.3/48.3 vs 88.4/85.4, 30.1/30.1 vs 78.0/73.2和11.8/11.8vs 66.0/60.6;(2)超急性排斥发生率1997年前后分别为23/1 120 vs 1/1 897;急性排斥反应19.5%,慢性移植物肾病18.9%;(3)多因素分析结果表明,肾功延迟恢复、高龄受者、配型、免疫药物方案、急性排斥、外科并发症等因素可对移植肾的长期存活产生重要影响;(4)肾移植受者死亡的主要原因依次为:心脑血管系统疾病(51.4%),肝功能衰竭(23.1%),严重感染(12.9%),消化道出血(6.9%);(5)HLA供、受者配型、淋巴细胞毒和PRA可明显减少超急性排斥反应,有利于移植肾长期存活.结论尸体肾移植是救治晚期肾功能衰竭患者的有效方法.     

Peliosis hepatis in a renal transplant recipient and in a haemodialysis patient

Peliosis hepatis is described in a renal transplant recipient and in a patient who was receiving long-term haemodialysis. This uncommon liver lesion has been reported in a number of patients, including 18 renal transplant recipients and two patients with chronic renal failure. However, its cause, clinical features, natural history and clinical significance remain to be determined. We emphasize that, although it is rare, peliosis hepatis should be considered in long-term haemodialysis and renal transplant patients who exhibit hepatomegaly and/or splenomegaly and/or disordered liver function (in particular, elevation of hepatic alkaline phosphatase levels).     

同种异体肾移植8例临床分析

目的：总结肾移植的经验．以提高人、肾长期存活率。方法：总结8例肾移植经验，分析术前准备、组织配型、供肾质量、手术操作、并发症的防治、免疫抑制剂使用等方面对肾移植效果的影响。结果：1、3年人、肾存活率100％。8例病人术后恢复良好．均已重返工作岗位。结论：充分的术前准备、良好的组织配型、供肾质量以及手术技巧的掌握是肾移植成功的关键，减少并发症，合理应用免疫抑制剂．个体化给药和长期随访是提高肾移植长期存活率的保证。     

Treatment of HCV in patients with renal failure

There continues to be a high prevalence of hepatitis C virus infection in patients with chronic kidney disease (CKD) on maintenance hemodialysis, despite screening of blood products and precautions to prevent the transmission of viral hepatitis within dialysis units. In addition, an increased rate of mortality from liver disease has been observed in infected patients on long-term dialysis, despite the frequent absence of biochemical dysfunction. Hepatitis C-infected renal transplant recipients have diminished patient and graft survivals compared to uninfected controls. Treatment with interferon in renal transplant candidates has resulted in sustained viral responses that have been long lasting even after subsequent renal transplant. A major concern limiting the use of interferon following renal transplant is graft dysfunction due to rejection. Ribavirin's induction of hemolytic anemia is the major reason why it is avoided in patients with CKD. Cautious use of reduced-dose ribavirin in small studies has been promising in these patients with close monitoring of hematocrit and additional measures to enhance compensatory erythropoiesis.     

Psychiatric morbidity in long-term renal transplant recipients and patients undergoing hemodialysis. A comparative study

This study assessed and compared psychiatric morbidity in long-term (five years or longer) renal transplant recipients and patients undergoing hemodialysis. Fifty-seven of 98 transplant recipients and 44 of 89 patients undergoing dialysis returned questionnaires designed to collect demographic information and to detect psychiatric morbidity. The two groups differed significantly only in that the patients undergoing dialysis were both older and medically sicker than the transplant recipients. Forty-six percent of the transplant group and 48% of the dialysis group could be identified as psychiatrically impaired either by their scores on the General Health Questionnaire or by a history of prior psychiatric treatment. The finding of nearly equivalent psychiatric morbidity in these two groups does not support the often-held notions about psychological advantages of transplantation over dialysis. We conclude that psychiatric morbidity in patients with chronic renal failure is high and appears not to be related to the choice of treatment.     

肾移植长期存活相关生物标志物的研究进展

如何维持长期良好的移植物功能是目前肾移植领域面临的最为突出的问题。鉴于现有诊断手段的种种缺陷,其相关生物标志物的研究已在不同的生物学层面广泛开展,且进展迅速。本文拟对近年来与肾移植长期存活相关生物标志物的研究现状作简要综述,并对其研究趋势加以展望。     

腹膜透析患者血清蛋白结合毒素水平及影响因素分析

目的 比较腹膜透析(PD)患者与健康人群血清蛋白结合毒素(PBT)代表物质硫酸吲哚酚(1S)和硫酸对甲酚(PCS)水平的差异,并探讨影响IS及PCS水平的因素.方法 纳入2015年2月至7月第二军医大学长征医院腹透中心符合入选标准的72例PD患者及同期体检中心的24例健康志愿者,采集空腹静脉血3 mL.采用高效液相色谱-电喷雾电离串联质谱法(HPLC-ESI-MS/MS)检测血清中总IS、PCS以及游离IS、PCS浓度,采用简单线性相关及多元线性回归方法分析IS、PCS与年龄、性别、小分子毒素、腹透充分性、残余肾功能、营养及C-反应蛋白(CRP)等因素的相关性.结果 PD患者血清总IS及总PCS浓度高于健康志愿者(P＜0.001).无残肾功能PD患者血清总IS浓度高于有残肾功能者(P=0.001).血清总IS与血清游离IS(r=0.719,P＜0.01)、透析龄(r=0.306,P＜0.01)呈正相关,与残肾尿素清除指数(Kt/V;r=-0.372,P＜0.01)、残肾肌酐清除率(Ccr;r=-0.515,P＜0.01)、残肾肾小球滤过率估计值(eGFR;r=-0.495,P＜0.01)呈负相关.血清游离IS与残肾Ccr(r=-0.430,P＜0.01)、残肾eGFR(r=-0.431,P＜0.01)负相关.血清总IS和游离IS均与年龄、血红蛋白、CRP无明显相关性.结论 PD患者血清IS水平与患者残肾功能呈负相关,与年龄、性别和CRP无明显相关性,提示保护残肾功能有利于PD患者清除血清中的IS.     

Impaired renal allograft,but not patient survival,in patients with antibodies to hepatitis C virus

Background The impact of hepatitis C virus (HCV) infection in renal transplant patients is controversial and there are no data on the outcome of renal transplantation in this sub-group of Irish patients. Aim To examine the outcome of renal transplantation in patients with hepatitis C. Methods We examined the outcome of first grafts from renal transplant patients with hepatitis C antibody positive and compared them to a control group. During this period, 24 HCV positive patients received 33 grafts. All were treated with standard immunosuppression. Results Graft survival rate was less in the HCV positive cases (p=0.0087). Graft survival at 1 year was 75% in the HCV positive group versus 85% in the HCV negative group, 40% versus 62% at 5 years and 14% compared with 40% at 10 years. Patient survival was similar in both groups (p=0.78). Patient survival at 1 year was 96% versus 94%, 87% versus 80% at 5 years and 70% in both groups at 10 years. Conclusion In the Irish renal transplant population, the presence of hepatitis C antibodies, before or after transplantation is associated with worse long-term graft, but not patient survival.     

Azathioprine-induced pure red blood cell aplasia.

Pure RBC aplasia developed in two renal transplant recipients who were receiving long-term azathioprine therapy. With substitution of cyclophosphamide therapy for azathioprine, erythroid hyperplasia and reticulocytosis developed at three weeks in one patient and at three months in the other. Selective erythroid toxic reaction is a potential problem that must be considered when anemia develops in patients receiving long-term azathioprine therapy.     

外源性应用多肽分子防治缺血性脑卒中损伤的研究进展

缺血性中风（ischemic stroke，IS）因其高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率的特点成为目前导致长期、严重残疾的主要原因之一。目前临床上对于IS的治疗仅有唯一被批准使用的重组组织型纤维蛋白酶原激活剂，但因其时间窗较窄并有许多相对禁忌症包括使临床用药受到很大的限制。所以，开发新型高效的IS神经保护类药物具有重要的临床意义。近年来多肽类药物由于其低毒性、高靶向性和特异性的特点受到广泛关注，外源性应用多肽类药物对IS的防治作用也被报道。本文通过综述多种类型的多肽类药物对IS的防治作用及机制，为新型高效的IS神经保护类药物的开发提供新的分子与研究思路。     

第3次肾移植术治疗合并HLA抗体强阳性患者1例

肾移植受者体内存在的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)抗体阳性既影响手术又易发生排斥 反应，还能影响移植肾的长期存活。行第3次肾移植，双侧髂窝及髂血管均遭到破坏。由于粘连重、瘢痕形成多、容 易损伤血管及肠管等，所以无论是手术血管的选取还是分离均非常困难。中南大学湘雅三医院收治1例HLA抗体强阳 性，2次切除移植肾行第3次肾移植患者，术中成功处理移植空间少及血管疤痕粘连等问题，避开敏感位点，运用利 妥昔单抗、兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白及甲泼尼龙处理抗体，术后利用免疫功能检测制订个体化治疗方案等。术后 患者肌酐、尿量趋向平稳，随访16个月移植肾功能良好。