1-取代2-氨基苯并咪唑类化合物急性毒性的QSAR研究

苯并咪唑类化合物是许多药物、除草剂和杀虫剂等化合物的中间体，也是很多药物分子中主要的药效基团，具有广谱的药效作用。因此，评价该类化合物的毒性具有实际意义。依据LD50和分子结构参数的定量结构活性关系(QSAR)分析，对于药物设计、化合物毒性评价及类似物的毒性预测等方面具有重要价值。目     

用QSTR模型预测苯酚类化合物大鼠经口的急性毒性△

对39种苯酚类化合物大鼠经口急性毒性(LD50)的定量结构-毒性效应关系(Quantitative Structure-Toxicity Relation-ships,QSTR)进行了研究。采用HyperChem7.5中MOPAC-AMI量子化学法计算了39种苯酚类化合物的13种量子化学结构参数。其中取22个化合物作为样本集对LD50进行多元逐步回归分析,得到最佳方程,该方程的相关系数R2=0.9749。应用所建立的QSTR模型验证了苯酚类化合物的LD50值。经过17个预测样本对该模型进行验证,结果表明该模型具有很好的预测能力。同时分析了苯酚类化合物的毒性机理。     

基于定量构效关系的何首乌毒性单体成分预测

目的基于定量构效关系对何首乌中39种化合物进行毒性风险评估,为毒性成分筛选及试验评价提供参考。方法根据母核结构将化合物分为蒽醌、蒽酮及二苯乙烯苷3类。将不同结构式分别导入毒性预测数据库(toxicity estimation software tool,TEST)和化合物毒性预测软件(Derek Nexus)。TEST以大鼠经口毒性半数致死量(LD₅₀)和发育毒性为预测终点;Derek Nexus选择除体外和体内致突变性、染色体损伤、致癌性外的所有毒性预测终点(包括肝毒性、肾毒性、心脏毒性、神经毒性、刺激性、光毒性、致敏性等),预测其可能的毒性靶向及相关警示结构。结果大鼠经口毒性LD50:18种蒽醌类化合物的LD50值介于453.5~3574.2 mg/kg之间,16种二蒽酮类单体的LD50值介于125.3~1239.6 mg/kg之间。发育毒性:ω-羟基大黄素和羟基大黄素的预测值最高。毒性靶向及相关警示结构:除6-methyl-1,3,8-trihydroxy-10Hanthracene-9-one外,其蒽醌类化合物均认为存在肝毒性;所有蒽醌类化合物均预测具有光致敏性和皮肤致敏性风险,但警示结构和风险程度存在差异;除2,3,5,4'-四羟基二苯乙烯-2,3-二-O-β-D-葡萄糖苷外,其它二苯乙烯苷类单体提示存在甲状腺毒性风险;大多数二蒽酮类单体存在光致敏性和皮肤致敏性。结论本研究可为何首乌有毒成分筛选、不同成分的毒性靶器官及作用机制提供重要借鉴。     

小鼠七氟烷乳剂和异氟烷乳剂催眠ED50和LD50比较

目的以小鼠催眠半数有效量（ED50）和半数致死量（LD50）比较七氟烷乳剂和异氟烷乳剂的催眠效果及其毒性。方法60只昆明种小鼠随机分为4组：七氟烷乳剂ED50组和LD50组,异氟烷乳剂ED50组和LD50组。采用序贯实验法测定两药小鼠催眠ED50和LD50。结果七氟烷乳剂催眠小鼠ED50为214．3mg／kg,异氟烷乳剂ED50为176．7mg／kg（P〉0．05）;两药LD50分别为403．7和306．9mg／kg（P〈0．05）。结论七氟烷乳剂的催眠效价强度以及毒性均低于异氟烷乳剂。     

7种化合物细胞毒性与小鼠急性毒性的相关性研究

目的：为减少实验动物的使用,利用化学物质的体外细胞毒性数据对体内急性毒性进行预测。方法：MTT比色法检测7种新化学实体对CHL细胞的毒性作用,利用RC（Registry of Cytotox-icity）预测模型对急性毒性LD50值进行预测,并使用小鼠急性毒性上下法进行验证。结果：各化合物（1～7）细胞毒性IC50值分别为0.43、0.49、0.18、0.67、3.03、1.68、1.79mg/mL;根据RC预测模型,急性毒性LD50的预测值分别为2376.4、2478.3、1574.8、2087.6、4897.3、3331.8、3300.7mg/kg。经上下法检测,4号化合物的LD50值为1634.0mg/kg,其余6种化合物的LD50值均大于2000.0mg/kg。分别以预测值和实测值为依据对化合物毒性进行分级,二者相比,仅3号和4号化合物毒性分级略有差异,其它5种化合物的毒性分级基本一致。结论：体外细胞毒性数据可用来预测体内急性毒性,减少实验动物使用。     

三黄合剂的毒理学实验研究

目的:观察三黄合剂对小鼠的急性毒性作用和对兔部分组织器官及肝、肾生化指标的影响。方法:按Bliss法,选择KM小鼠给予不同浓度的三黄合剂灌胃后逐日观察14d,并记录动物毒性反应、死亡数和尸检情况;给予含3%三黄合剂的饲料饲喂兔,然后在第35天取组织及血液进行观察分析。结果:发现对KM小鼠的LD50为409.88g·kg-1,LD50的95%可信限为350.80～478.91g·kg-1。经过光学显微镜观察,三黄合剂组兔的组织结构清晰,与对照组无显著变化;肝、肾生化指标也无显著差异。结论:三黄合剂的安全范围较大,LD50的剂量相当于小鼠有效剂量的40倍;对兔的心、肝、脾、肺、肾等器官形态结构和功能无显著影响,提示三黄合剂无显著的急性和亚急性毒性。     

青木香生品及其炮制品的毒理学研究

目的通过青木香生品和炮制品的急性毒性和长期毒性实验,比较生品和炮制品的毒性。方法采用小鼠急性毒性实验、大鼠长期毒性实验。结果青木香生品饮片半数致死剂量(LD50)为146.45g/kg,炮制品饮片LD50为846.06g/kg;长期毒性生品大中小3个剂量用药1个月后出现毒性反应,炮制品3个剂量组毒性反应较小。结论青木香用碱醋炮制可达到减毒目的。     

冬凌草二萜类成分半数致死量的测定

目的:研究冬凌草二萜类成分对小鼠的半数致死量(LD50)。方法:按Bliss法设计试验,对小鼠单次灌胃,观察14d内小鼠的毒性反应和死亡情况,以小鼠急性死亡率为指标,测定冬凌草二萜类成分对小鼠LD50和LD50的95%的可信限。结果:冬凌草二萜类成分单次灌胃给药的LD50为1.138g.kg-1,LD50的95%的可信限为0.949~1.397g.kg-1。对死亡小鼠剖解后肉眼观察心、肝、肾、肺、脑、脾、胸腺等重要器官无明显异常发现,但多数动物十二指肠色红充血。结论:冬凌草二萜类成分具有一定的毒性。     

冬凌草醇提取物单次灌胃给药毒性试验

目的研究冬凌草醇提物单次灌胃给药对小鼠的半数致死量（LD50）。方法按Bliss法设计试验,对小鼠单次灌胃,观察14d内小鼠的毒性反应和死亡情况,以小鼠急性死亡率为指标,测定冬凌草醇提物对小鼠LD50和LD50的95％的可信限。结果冬凌草醇提物单次灌胃给药的LD50为1．9923g／kg,LD50的95％的可信限为1．7213～2．3113g／kg。对死亡小鼠剖解后肉眼观察心、肝、肾、肺、脑、脾、胸腺等重要器官无明显异常发现,但多数动物十二指肠色红充血。结论冬凌草醇提物具有一定的毒性。     

注射用苦参碱对小鼠的半数致死量测定

目的了解注射用苦参碱对小鼠的半数致死量(LD50)。方法 60只昆明种小鼠随机分为6组进行毒性试验,每组10只,雌雄各半,腹腔注射给药,剂量为150.0、120.0、90.0、60.0、30.0、0mg/kg,记录小鼠出现的毒性反应症状与死亡时间,计算苦参碱对小鼠的LD50。解剖小鼠,取心、脾、肝、肺、肾等内脏,观察病理改变情况。结果分析小鼠的死亡数得回归方程Probit=5.9684-13.4518x,苦参碱对小鼠的LD50为92.56mg/kg,其95%置信区间为(79.53～106.38)mg/kg。结论苦参碱的毒性主要是作用于神经系统,高剂量苦参碱属于神经性毒剂,肺是苦参碱的主要毒性靶器官。