NMR-spektroskopische Untersuchung von Arzneimitteln. 2. Mitt.): Zur Konformation und Ringinversion von Diazepam,Nitrazepam und Chlordiazepoxid

The investigation of temperature dependence of the NMR spectra shows that the named benzodiazepines are non-planar and are in consideration with Dreiding models probably in the boat conformation. The activation parameter of the ring inversion was calculated from the NMR data. The enthalpies of activation ΔH* are between 10,9 and 15,9 kcal/mole, the entropies of activation ΔS* are between — 3,4 and — 13,3 cal/mole · degree.     

Die Bindung einiger Phenothiazinderivate an Rinderserumalbumin

Ohne Zusammenfassung     

Über den Einfluß saurer Substanzen auf die Bindung von Promazin an Rinderserumalbumin

Ohne Zusammenfassung     

Die Bedeutung der Bindung von Pharmaka an Albumin und Erythrocyten eines Perfusionsmediums der isolierten Rattenleber

Summary The binding of lipophilic drugs to albumin and erythrocytes and its importance for the uptake of the drugs into the isolated rat liver were investigated. Promazine and chlorpromazine were taken as lipophilic drugs, which were compared in some experiments with 3,3-dimethyl-4,4-diacetyldiphenylbisguanylhydrazone (BG 60), a much more hydrophilic drug.The perfusion medium contained 2% albumin, about 30% bovine erythrocytes and the drug in a concentration of 10^–4 M respectively 1.3×l0^–4 M in Krebs-Henseleit-solution. In this solution promazine was bound to erythrocytes (69%) and to albumin (20%) whereas the buffer solution contained 11%; 77% of chlorpromazine were bound to erythrocytes, 19% to albumin, whereas the buffer solution contained 4% (Table 1). The distribution of chlorpromazine in the perfusion medium did not depend on the time of incubation (Fig. 1). Increasing the albumin concentration of the perfusion medium caused a rise of the chlorpromazine fraction bound to albumin and a decrease of the fraction bound to the erythrocytes and the fraction of the free, unbound substance (Table 3).The distribution of BG 60 in the perfusion medium markedly depended on the time of incubation. Without incubation 7.5% of BG 60 were bound to erythrocytes, 63% were bound after an incubation time of 2 h (Fig. 1).When suramine was added to the perfusion medium the fraction of promazine bound to albumin increased and the fraction bound to erythrocytes decreased, whereas the fraction of the free substance in the aqueous phase was not significantly changed. In a perfusion medium lacking erythrocytes the fraction of free promazine was considerably higher (Table 1).After the perfusion medium had passed the liver one times, the total chlorpromazine (the fractions of the free and the bound substance) of the first part of the perfusion medium (50 ml) was extracted by the liver (Fig.2). This led to the suggestion that the binding of the phenothiazine derivatives to the membranes of erythrocytes was reversible.In the experiments with BG 60 no fraction of the perfusate of the liver was found, which did not contain BG 60. Beyond that the uptake of BG 60 into the liver depended on the time of incubation of the perfusion medium (Fig. 2).Chlorpromazine was taken up more rapidly than promazine into the recirculating perfused liver (Fig. 3). By suramine the uptake of promazine into the liver was enlarged. KCN did not markedly change the uptake of promazine into the liver (Table 4). If there were no erythrocytes in the perfusion medium the initial uptake of promazine into the liver was increased (Fig.4).There seems to be no difference in the biotransformation of promazine and chlorpromazine as the examination of the perfusate and liver homogenate by thin layer chromatography pointed out. In the experiments with a perfusion medium lacking erythrocytes promazine was much less metabolized (Table 5).The binding of lipophilic substances to erythrocytes may be of similar pharmacokinetic importance as the binding of substances to plasma proteins, as the experiments demonstrated.

Die Arbeit wurde mit Unterstützung der Deutsehen Forsehungsgemeinschaft durchgefiihrt. Herrn Dr. J. Miehaelis von Institut für Medizinische Statistik der Universität Mainz danken wir für die kritisehe Beratung und Unterstützung bei der statistischen Auswertung, Fraulein W. Kraus und Fraulein H. Seufert für sorgfältige technische Mitarbeit bei den Versuehen.     

Der Zeitverlauf der Bindung und Wirkung von Dexetimid an Herzvorhofgewebe unter dem Einfluß der Schlagfrequenz

The Influence of the Beat Frequency on the Time Course of Drug Binding and Pharmacological Action of Dexetimide in Atrial Muscle. In isolated guinea pig auricles, the onset and the decline of the antimuscarinic action of dexetimide as well as binding and release of the compound by the tissue were studied as functions of the beat frequency. The pA₂ value proved to be independent of the beat frequency. In comparison to quiescent muscles, the rate of drug binding and the extent of drug accumulation were found to be increased in beating preparations. At higher driving frequencies the development of the pharmacological effect was accelerated. The facilitated and enhanced drug transport is considered to be the consequence of the increased mechanical activity of the tissue.     

Zur Frage der Bindung von 3H-Digoxin an Herzmuskelgewebe

Zusammenfassung An isolierten Meerschweinchenvorhöfen wird die Austauschgeschwindigkeit von ³H-Digoxin bei bestehendem chemischen Digoxin-Gleichgewicht zwischen Gewebe und extracellulärer Flüssigkeit gemessen. Für drei Konzentrationen (1·10^–7, 5·10^–7 und 2,5·10^–6 g/ml) bestimmten wir jeweils den Austauschvorgang Extracellulärraum Zelle und Zelle Extracellulärraum und verglichen ihn mit dem einfachen Aufnahme- bzw. Abgabeprozeß.Zur Messung der ³H-Aktivität wurde das Vorhofgewebe durch Hyamin-Hydroxid verflüssigt und die Radioaktivität mittels der Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Da auf Grund chromatographischer Analysen ein Abbau von Digoxin in der Herzmuskulatur ausgeschlossen werden konnte, ist die gemessene ³H-Aktivität ein Maß für die im Muskel vorhandene ³H-Digoxin-Konzentration.Die Geschwindigkeiten der Austauschvorgänge in beiden Richtungen entsprechen sich, sind aber deutlich geringer als die Aufnahmegeschwindigkeit. Sie gleichen aber der einfachen Abgabegeschwindigkeit.Wir stellen folgende Hypothese zur Diskussion: 1. Der Aufnahmeprozeß ist ein Maß für die Membranpermeabilität für Digoxin. 2. Der Abgabe- und die Austauschprozesse spiegeln die Bindung von Digoxin an celluläre Strukturen wider und sind durch die Dissoziationskonstanten der Digoxin-Zellstruktur-Komplexe bestimmt.Auszugsweise vorgetragen auf der Frühjahrstagung der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft in Mainz, März 1967.     

Papierelektrophoretische Untersuchung der Bindung von radioaktivem Biliselektan an Serumalbumin

Zusammenfassung Bei der papierelektrophoretischen Untersuchung der Bindung von J¹³¹-markiertem Biliselektan an Serumalbumin wurde gefunden, daß sich mit Änderung der Konzentration das Verhältnis von gebundenem zu ungebundenem Biliselektan fortlaufend ändert und daß diese Funktion durch die Adsorptionsisotherme beschrieben werden kann. Die Zahl der von einem Albuminmolekül maximal gebundenen Moleküle beträgt 1,87, die Dissoziationskonstante des Albumin-Biliselektan-Komplexes 1,73×10^–3. In Konzentrationsbereichen, wie sie am Menschen bei Biliselektananwendung auftreten, überwiegt die eiweißgebundene Fraktion des Biliselektans.Mit 3 Textabbildungen.     

Physikalisch-chemische Faktoren bei der Bindung von Halogenkohlenwasserstoffen an Lebermikrosomen

Ohne Zusammenfassung

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Physico-chemical factors of the binding of halogenated hydrocarbons to liver microsomes

     

Einflüsse der Denervation von Muskelendplatten auf die Lokalisation der Acetylcholinesterase und die Bindung von Decamethonium

Summary Using contact-autoradiography of the whole mouse diaphragm, the distribution of¹⁴C-labelled decamethonium during the degeneration of the phrenic nerve was investigated, and compared with cholinesterase staining.Four days after denervation uniform radioactivity is found over the whole muscle which is independent of the duration of the denervation, whereas in the control (right half of the diaphragm with intact phrenic nerve) the radioactivity remains concentrated in the endplate area. The distribution of the radioactivity is independent of the cholinesterase concentration.Quantitative densitometer measurements give a higher molecule count per endplate for decamethonium than for curare, which corresponds with the diffuse distribution of the cholinergic receptors in the endplate region.

     

Veränderungen des Spontanverhaltens der Katze durch Chlordiazepoxid und Chlorpromazin

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Bindung von Steroidhormonen an Vogelerythrocyten

Zusammenfassung Die Aufnahme von DOC und Cortison durch Vogelerythrocyten erfolgt mit unmeßbar großer Geschwindigkeit und ist innerhalb von 2 min beendet. Danach ändert sich die Hormonkonzentration im Inkubationsmedium während der Versuchszeit praktisch nicht mehr.Die Aufnahme von DOC durch Vogelerythrocyten gehorcht einer Adsorptionstherme.Mit sinkender Temperatur nimmt die sorbierte Hormonmenge geringfügig zu.Verschiedene Steroidhormone werden in etwa gleichem Ausmaße an Vogelerythrocyten gebunden.Die Aufnahme der Steroidhormone wird als Sorption an die Oberfläche (Membran) der Zellen gedeutet. Hormonbindungen und Beeinflussung des aktiven Glykokolltransportes werden verglichen.Mit 3 Textabbildungen     

Der Einfluß von Acidose und Alkalose auf die Bindung von Arzneimitteln an Plasmaproteine

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Vergleich der polarographischen und kolorimetrischen Methoden zur Bestimmung von Dacarbazin

Polarographic and Colorimetric Determination of Dacarbazine The polarographic method is used for the identification and determination of Dacarbazine ( 1 ). The results indicate that 1 can be identified and determined as the pure compound or as a constituent of galenic preparations at concentrations between 10^?3 and 10^?5 mol/l. Polarographically active is the N?N-group, which is reduced by the addition of four electrons and four protons.     

Artspezifische Unterschiede der Bindung an Plasmaproteine

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反相高效液相色谱法同时测定 3 种抗癫痫药物的血药浓 度简

目的建立同时测定咪达唑仑（MID）、硝西泮（NZP）、地西泮（DZP）3种药物血药浓度的反相高效液相色谱法。方法血浆样品以乙酸乙酯＋石油醚提取,色谱柱为SymmetryshieldRP柱（250mm×4．6mm,5．0μm）,流动相为甲醇一磷酸盐缓冲液（55：45,v／v,pH2．15）,流速为0．9mL／min,检测波长为230nm,柱温为26℃,进样量为20μL。结果MID,NZP,DZP质量浓度均在20—4000ng／mL范围内与峰面积呈良好线性关系（r≥0．9996,n=5）;最低检测浓度（S／N=3）,NZP,DZP为10ng／mL,MID为20ng／mL;回收率均在98．2％～103．9％之间,日内及日间RSD均〈5％。结论该法能够同时测定3种药物的血药浓度,且简便、准确,适用于临床血药浓度监测。