CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤存在的问题及应对策略

嵌合抗原受体(CAR)是一种结合了抗原识别区域和T细胞活化区域的融合蛋白。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)可以识别并杀死靶细胞,在治疗B细胞恶性肿瘤中获得了令人瞩目的疗效。目前已有两个自体CAR-T细胞产品(诺华公司的KYMRIAH和凯特公司的YESCARTA)通过美国食品药品监督管理局(FDA)审批上市,用于治疗儿童和青年复发难治性急性淋巴细胞白血病及复发难治性成人大B细胞性淋巴瘤。多项临床试验证实,CAR-T细胞治疗对化疗耐药/复发的B细胞淋巴瘤患者有显著疗效。文章对CAR-T细胞疗法在B细胞淋巴瘤上存在的问题及应对策略作一综述。     

T细胞恶性肿瘤的嵌合抗原受体T细胞治疗研究进展

T细胞恶性肿瘤具有高度恶性、预后差等特点,对于复发 / 难治性患者当前最有效的治疗手段是造血干细胞移植,但往往伴随着诸多移植相关风险,故探索更多安全、有效的疗法迫在眉睫。嵌合抗原受体T细胞治疗(chimeric antigen receptor T cell therapy,CAR-T cell therapy)作为一种近年来较新颖的免疫疗法,在复发/难治性B细胞恶性肿瘤及多发性骨髓瘤中已展现出了巨大临床受益。然而对于T细胞恶性肿瘤,CAR-T 细胞治疗仍处于临床前和早期临床阶段,并面临着重重困难。现阐述目前T细胞恶性肿瘤的CAR-T细胞治疗的研究进展,旨在为临床治疗相关疾病提供一定参考。     

复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤靶向药物及免疫治疗研究进展

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种侵袭性B细胞淋巴瘤,尽管CD20单抗的使用已明显改善患者预后,但仍有部分患者在治疗后复发或发展为难治性疾病。近年来,酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、抗体-药物耦合物(ADC)等靶向药物以及程序性死亡受体1/程序性死亡受体-配体1(PD-1/PD-L1)抗体、嵌合型抗原受体基因修饰的T细胞(CAR-T)等免疫治疗在淋巴瘤中取得了瞩目效果,有望在复发/难治性(R/R)DLBCL的治疗中取得进展。     

复发/难治性套细胞淋巴瘤治疗进展

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的B细胞恶性肿瘤,占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的3%~10%,常见于男性,中位发病年龄67岁,具有不可治愈、易复发和耐药等特点,复发后患者预后常较差,治疗选择有限。近年来,随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、B细胞淋巴瘤因子2抑制剂（BCL-2i）等为代表的靶向药物的应用,以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）及异基因干细胞移植（allo-SCT）等疗法的进展,复发难治性（R/R）MCL患者的生存期明显延长。本文拟对目前R/R MCL的治疗进展进行综述。     

Loncastuximab tesirine-lpyl的临床研究进展

Loncastuximab tesirine-lpyl于2021年4月23日获得 FDA 加速批准上市,是首个获批的 CD19 靶向吡咯并苯二氮杂?(pyrrolobenzodiazepine,PBD)二聚体的抗体偶联药物,用于治疗已接受过两种或多种系统疗法的复发性/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。该文主要综述了loncastuximab tesirine-lpyl在B细胞来源的恶性肿瘤中的临床研究进展,为复发性/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者三线及以上治疗提供新的用药参考。     

靶向CD19的抗体偶联药物：loncastuximab tesirine-lpyl

loncastuximab tesirine-lpyl(LT)是全球首款靶向CD19的抗体偶联药物，于2021年4月23日获美国食品和药物管理局加速批准上市，治疗至少接受过两种全身性疗法的复发难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤成人患者，包括非特定类型的弥漫大B细胞淋巴瘤、低级别淋巴瘤引起的弥漫大B细胞淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤。临床试验表明，LT在R/R弥漫大B细胞淋巴瘤患者中具有良好的疗效，且安全性较高，其常见的≥3级治疗期出现的不良事件包括中性粒细胞减少、血小板减少和γ-谷氨酰转移酶升高。     

多发性骨髓瘤靶向新药有望加速上市

近日,CT053全人抗B细胞成熟抗原(BCMA)自体CAR-T细胞注射液,通过了国家药品监督管理局药品审评中心的公示期,纳入“突破性治疗药物品种”,拟定适应证为复发难治性多发性骨髓瘤。纳入突破性治疗药物程序,有望加速这款新药在中国的研发和审批速度,更早惠及国内患者。多发性骨髓瘤是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病,复发难治性多发性骨髓瘤尤甚。肿瘤免疫治疗近年来发展很快,CAR-T细胞治疗是其中一条技术路线。T淋巴细胞具有免疫活性,如同人体内的特种部队,专门杀灭外来入侵者。     

基于CAR的细胞治疗在自身免疫性疾病中应用的研究进展北大核心CSCD

随着2017年首款嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)产品上市,免疫细胞治疗跨入新时代,给全球数以万计的肿瘤患者带来了治疗新希望。目前,CAR-T细胞产品已在急性B淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤治疗中取得了显著效果,在治疗实体瘤和感染性疾病(如HIV感染)中也取得了一定进展。尽管病因不同,部分自身免疫性疾病(AIDs)与血液学肿瘤都可因B淋巴细胞/浆细胞功能异常而发病,CAR-T细胞产品在治疗血液学肿瘤中取得的成功向科学家们提示了其治疗AIDs的潜力。近期CAR-T细胞在系统性红斑狼疮等AIDs的治疗中取得了突破性进展,本文将对基于CAR的细胞疗法在自身免疫性疾病中的应用研究进展进行介绍并对未来的发展方向进行展望。     

嵌合抗原受体T细胞相关脑病综合征1例并文献复习

<正>多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种常见的恶性浆细胞克隆性增殖性肿瘤^[1]，老年人多发，尚不可完全治愈。近年来，虽然蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和自体干细胞移植等治疗手段的应用显著改善了MM患者的预后^[2-3]，但仍有多数患者演变为复发/难治性多发性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma,R/R MM)^[4]，特别是高危MM患者复发时间会更短。嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)是R/R MM的重要治疗手段。随着CAR-T临床试验研究进展和成果的取得^[5],CAR-T细胞作为骨髓瘤常规治疗手段指日可待。然而对CAR-T治疗的相关毒副反应未引起足够的重视。本文报道1例高危多发性骨髓瘤经CAR-T治疗后并发CAR-T细胞相关性脑病综合征(CAR-T cell-related encephalopathy syndrome,CRES)的诊疗经过，期望通过病例报...     

复发难治B系淋巴瘤CAR-T治疗后细胞因子变化

目的分析于我中心行CAR-T治疗患者治疗前后细胞因子变化,评估相关细胞因子在免疫治疗中的作用及相关机制。方法分别在复发难治B系淋巴瘤患者CAR-T细胞回输前及回输后4、7、14 d采集外周血,利用流式细胞术监测患者相关细胞因子(Th1、Th17、Foxp3、TNF-α、TGF-β、IL-10、IFN-γ、T抑制细胞、NK细胞及CRP)水平,分析变化趋势。结果 4次CAR-T细胞回输数目分别为:8×10~7、10×10~7、9.6×10~7、10×10~7。CAR-T细胞回输前及回输后4、7、14 d,Th1、Th17及CRP变化趋势与临床疗效相关,NK细胞、CD8~+细胞未见明显相关性,而Tregs细胞作用尚未明确。结论应用CAR-T细胞回输后,Th1、Th17相关效应性T细胞细胞因子上升趋势与临床疗效密切相关,NK细胞、CD8+T细胞未见明显相关性,而Tregs细胞作用尚未明确。关于CAR-T治疗前后序贯治疗、移植与CAR-T治疗的关系,是否可以应用细胞因子制剂促进CAR-T细胞的扩增与效应,仍有待进行相关大样本临床研究。     

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法在B细胞非霍奇金 淋巴瘤中的研究进展

摘要：非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的血液系统恶性肿瘤，复发难治患者预后欠佳。嵌合抗原受体T细胞免 疫疗法（CAR-T）是近年来新兴的免疫治疗方法，在恶性肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤治疗方面取得了较多突破，尤 其是给复发难治的B细胞NHL患者带来了希望。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准两款CAR-T细胞疗 法tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel，其他几种产品仍在临床试验中。本文就CAR-T的结构及其在常见B细 胞NHL中的疗效、安全性及研究趋势做一综述。     

Hyper-CVAD/MA方案治疗复发或难治性急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤的临床分析

目的观察Hyper-CVAD/MA方案治疗复发或难治性急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤的疗效和安全性。方法回顾性分析近3年以来此方案治疗的复发或难治性急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤患者的疗效、安全性和不良反应。结果 16例复发或难治性急性淋巴细胞性白血病患者中10例达到完全缓解(CR),部分缓解(PR)2例,未缓解4例,总有效率75.0%。11例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中8例达到完全缓解(CR),部分缓解(PR)2例,未缓解1例因疾病进展死亡,总有效率90.9%。结论 Hyper-CVAD/MA方案治疗复发或难治性急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤的近期疗效较好,主要不良反应轻,均可耐受。     

弥漫大B细胞淋巴瘤治疗新药格菲妥单抗

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种来源于成熟B细胞的恶性肿瘤，目前其临床治疗以化学治疗为主，但仍有部分患者会在治疗后复发或进展为难治性DLBCL。2023年6月15日，美国FDA批准抗CD3/CD20双特异性单克隆抗体格菲妥单抗上市，为既往接受过二线或二线以上系统治疗后复发或进展为难治性DLBCL的患者提供了新的治疗方案。本文对格菲妥单抗的药理作用、临床研究、安全性及用法用量等进行了简要概述。格菲妥单抗主要通过促进T细胞的活化和增殖，激活T细胞释放肿瘤细胞杀伤蛋白，进而介导B细胞的裂解而发挥治疗DLBCL的作用。临床研究显示，格菲妥单抗对复发或难治性DLBCL具有较好的完全缓解率和客观缓解率，其常见不良反应包括轻/中度细胞因子释放综合征、肌肉骨骼疼痛、皮疹和疲劳，未见明显的药物相互作用。     

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法追溯与展望

<正>嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric antigen receptor T-Cell immunotherapy,CAR-T）,是抗肿瘤治疗最有发展前景的技术之一,目前已成为治疗非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病的研究热点。从T细胞的发现到转基因技术的发展进步,从CAR-T技术的产生到临床应用,从在淋巴瘤、急性白血病等血液肿瘤中的应用到实体瘤的治疗,CAR-T技术逐步成熟。本研究通过对CAR-T技术发展历程的回顾,聚焦问题与挑战,探讨CAR-T进一步发展的方向,以期造福更多肿瘤患者。     

嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗致细胞因子释放综合征2例

目的 观察嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T细胞)治疗复发难治性B细胞血液病的不良反应,探讨细胞因子释放综合征(Cytokine-Release Syndrome CRS)有效的护理措施。方法 对2例复发难治急性B细胞白血病病人应用靶向CD19的CAR-T细胞治疗时因细胞因子释放引起的一系列不良反应、治疗和护理措施进行观察及统计。结果 2例病人在接受CAR-T细胞治疗并出现细胞因子释放综合征后,经过严密的生命体征监测,积极的治疗,全方位的生活护理和心理护理,病人症状均缓解,且白血病经骨髓细胞学检查提示完全缓解。结论 细胞因子释放综合征是CAR-T治疗中最严重并发症之一,经过临床积极干预和护理后可获得良好效果。     

CAR-T细胞治疗产品非临床药效学研究关注点

CAR-T细胞（Chimeric Antigen Receptor T Cells,CAR-T）是一种表达嵌合抗原受体的基因工程T细胞,也称"活的药物",可以增强基因工程T细胞的特异性,能够以MHC （主要组织相容性复合体,Major Histocompatibility Complex,MHC）非依赖性的方式高度靶向肿瘤抗原,是治疗肿瘤的一种新手段。最近,临床上使用CAR-T细胞治疗复发、难治性血液恶性肿瘤和多发性骨髓瘤取得了很好的疗效;同时,采用CAR-T细胞治疗实体瘤的研发也在积极开展。根据所构建的CAR-T细胞不同的适应证和作用原理,构建不同的动物肿瘤模型,研究CAR-T细胞在动物模型的抗肿瘤活性,可以对CAR-T细胞进行概念验证性研究并证明其体内药效学活性,为临床研究提供有力的数据支持。     

抗CD20单克隆抗体联合化疗及自体造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是常见的恶性肿瘤之一。抗CD20单克隆抗体的出现大大提高了复发或难治性CD20阳性B细胞淋巴瘤的缓解率和生存时间。我们运用抗CD20单克隆抗体联合化疗及自体造血干细胞移植治疗2例滤泡细胞性B细胞恶性淋巴瘤患者,现报道如下。     

CD22 CAR-T挽救治疗CD19 CAR-T治疗后短期复发的TP53突变阳性难治急性B淋巴细胞白血病一例 #br#

难治急性淋巴细胞白血病病死率极高,CAR-T 细胞免疫治疗为此提供新的选择。本文介绍 1 例 CD19 CAR-T细胞治疗缓解后短期复发的 TP53突变阳性难治急性 B淋巴细胞白血病,经 CD22 CAR-T联合单倍体异基因 造血干细胞移植治疗成功的病例。本研究采用流式细胞术观察患者 CD19 CAR-T细胞和 CD22 CAR-T细胞两次治 疗的外周血 CAR-T细胞比例,PCR法检测 CAR基因表达;临床观察患者 2次 CAR-T细胞治疗过程中的疗效和不良 反应。结果显示,CD19 CAR-T和 CD22 CAR-T细胞 2次治疗均于第 14天达到骨髓完全缓解,且不良反应轻微。但 CD19 CAR-T细胞治疗缓解后 2周骨髓复发,患者外周血检测到异常 19 CAR基因表达,同时 TP53突变水平亦增高。 最终 CD22 CAR-T 细胞挽救治疗桥接单倍体造血干细胞移植后成功。由此表明在细胞制备过程中应进一步提高 CD3+细胞纯度;CD22 CAR-T治疗可以作为CD19 CAR-T治疗复发的一个挽救治疗措施。     

单克隆抗体rituximab获欧盟许可用于治疗非霍奇金淋巴瘤

Hoffmann－LaRoche公司的单克隆抗体rituximab（商品名MabThera）获欧联盟许可用于治疗复发的或难治性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤。本品是用于这一适应证的第一个单克隆抗体。本品已在所有欧盟国家获得使用许可；预计将在英国和德国首先上市，不久之后在其它成员国上市。单克隆抗体rituximab获欧盟许可用于治疗非霍奇金淋巴瘤@钟倩     

免疫检查点抑制剂在儿童恶性血液病及肿瘤治疗中的研究进展

程序性死亡受体1(programmed cell death protein-1,PD-1)/程序性死亡-配体1(programmed cell death 1 ligand-1,PD-L1)抑制剂部分剂型对儿童复发/难治性霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)、复发/难治性原发纵隔大B细胞淋巴瘤、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型、治疗后进展的错配修复功能缺陷型实体瘤、复发/转移性Merkel细胞癌等均有一定抗肿瘤活性,尤其在复发/难治性HL患儿的治疗中表现出较佳的抗肿瘤活性。PD-1及PD-L1的表达不足以作为选择可能对PD-1/PD-L1抑制剂有反应的患儿的生物标志物。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂部分剂型可用于对不可切除肿瘤及转移性黑色素瘤的12岁及以上患者的治疗。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)具有相对良好的安全性及耐受性。多种ICI的联用,及其联合化疗药物、DNA甲基转移酶抑制剂、CD30抗体、嵌合抗原受体T细胞治疗等的综合运用或可进一步提高疗效。现就近年来ICI在儿童恶性血液病及肿瘤治疗中的研究进展作一...