成人急性淋巴细胞白血病造血干细胞移植治疗的选择

急性淋巴细胞性白血病(ALL)虽然在接受诱导化疗后大多数患者可以达到完全缓解,但是较高的复发率是影响ALL预后的关键.异基因造血干细胞移植(BMT)已成为治疗ALL的有效方法,对减少复发、提高长期生存至关重要.在移植供者的选择上,HLA相合的亲缘供者是首选,HLA相合的无关供者造血干细胞移植与相合同胞供者造血干细胞移植疗效相似,也有部分研究中心的报告表明无关供者造血干细胞移植效果优于亲缘供者.HLA半相合的亲缘供者造血干细胞移植也是可行的选择.Ph染色体+是ALL患者明确的不良预后因素,造血干细胞移植可以改善Ph+ALL患者的预后,与伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂的联合应用可使治疗效果得到显著的提高.     

成人急性淋巴细胞白血病造血干细胞移植治疗的选择

急性淋巴细胞性白血病(ALL)虽然在接受诱导化疗后大多数患者可以达到完全缓解,但是较高的复发率是影响ALL预后的关键.异基因造血干细胞移植(BMT)已成为治疗ALL的有效方法,对减少复发、提高长期生存至关重要.在移植供者的选择上,HLA相合的亲缘供者是首选,HLA相合的无关供者造血干细胞移植与相合同胞供者造血干细胞移植疗效相似,也有部分研究中心的报告表明无关供者造血干细胞移植效果优于亲缘供者.HLA半相合的亲缘供者造血干细胞移植也是可行的选择.Ph染色体+是ALL患者明确的不良预后因素,造血干细胞移植可以改善Ph+ALL患者的预后,与伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂的联合应用可使治疗效果得到显著的提高.     

成人急性淋巴细胞白血病造血干细胞移植治疗的选择

急性淋巴细胞性白血病(ALL)虽然在接受诱导化疗后大多数患者可以达到完全缓解,但是较高的复发率是影响ALL预后的关键.异基因造血干细胞移植(BMT)已成为治疗ALL的有效方法,对减少复发、提高长期生存至关重要.在移植供者的选择上,HLA相合的亲缘供者是首选,HLA相合的无关供者造血干细胞移植与相合同胞供者造血干细胞移植疗效相似,也有部分研究中心的报告表明无关供者造血干细胞移植效果优于亲缘供者.HLA半相合的亲缘供者造血干细胞移植也是可行的选择.Ph染色体+是ALL患者明确的不良预后因素,造血干细胞移植可以改善Ph+ALL患者的预后,与伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂的联合应用可使治疗效果得到显著的提高.     

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急性淋巴细胞性白血病(ALL)虽然在接受诱导化疗后大多数患者可以达到完全缓解,但是较高的复发率是影响ALL预后的关键.异基因造血干细胞移植(BMT)已成为治疗ALL的有效方法,对减少复发、提高长期生存至关重要.在移植供者的选择上,HLA相合的亲缘供者是首选,HLA相合的无关供者造血干细胞移植与相合同胞供者造血干细胞移植疗效相似,也有部分研究中心的报告表明无关供者造血干细胞移植效果优于亲缘供者.HLA半相合的亲缘供者造血干细胞移植也是可行的选择.Ph染色体+是ALL患者明确的不良预后因素,造血干细胞移植可以改善Ph+ALL患者的预后,与伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂的联合应用可使治疗效果得到显著的提高.     

成人急性淋巴细胞白血病造血干细胞移植治疗的选择

急性淋巴细胞性白血病(ALL)虽然在接受诱导化疗后大多数患者可以达到完全缓解,但是较高的复发率是影响ALL预后的关键.异基因造血干细胞移植(BMT)已成为治疗ALL的有效方法,对减少复发、提高长期生存至关重要.在移植供者的选择上,HLA相合的亲缘供者是首选,HLA相合的无关供者造血干细胞移植与相合同胞供者造血干细胞移植疗效相似,也有部分研究中心的报告表明无关供者造血干细胞移植效果优于亲缘供者.HLA半相合的亲缘供者造血干细胞移植也是可行的选择.Ph染色体+是ALL患者明确的不良预后因素,造血干细胞移植可以改善Ph+ALL患者的预后,与伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂的联合应用可使治疗效果得到显著的提高.     

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急性淋巴细胞性白血病(ALL)虽然在接受诱导化疗后大多数患者可以达到完全缓解,但是较高的复发率是影响ALL预后的关键.异基因造血干细胞移植(BMT)已成为治疗ALL的有效方法,对减少复发、提高长期生存至关重要.在移植供者的选择上,HLA相合的亲缘供者是首选,HLA相合的无关供者造血干细胞移植与相合同胞供者造血干细胞移植疗效相似,也有部分研究中心的报告表明无关供者造血干细胞移植效果优于亲缘供者.HLA半相合的亲缘供者造血干细胞移植也是可行的选择.Ph染色体+是ALL患者明确的不良预后因素,造血干细胞移植可以改善Ph+ALL患者的预后,与伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂的联合应用可使治疗效果得到显著的提高.     

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急性淋巴细胞性白血病(ALL)虽然在接受诱导化疗后大多数患者可以达到完全缓解,但是较高的复发率是影响ALL预后的关键.异基因造血干细胞移植(BMT)已成为治疗ALL的有效方法,对减少复发、提高长期生存至关重要.在移植供者的选择上,HLA相合的亲缘供者是首选,HLA相合的无关供者造血干细胞移植与相合同胞供者造血干细胞移植疗效相似,也有部分研究中心的报告表明无关供者造血干细胞移植效果优于亲缘供者.HLA半相合的亲缘供者造血干细胞移植也是可行的选择.Ph染色体+是ALL患者明确的不良预后因素,造血干细胞移植可以改善Ph+ALL患者的预后,与伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂的联合应用可使治疗效果得到显著的提高.     

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急性淋巴细胞性白血病(ALL)虽然在接受诱导化疗后大多数患者可以达到完全缓解,但是较高的复发率是影响ALL预后的关键.异基因造血干细胞移植(BMT)已成为治疗ALL的有效方法,对减少复发、提高长期生存至关重要.在移植供者的选择上,HLA相合的亲缘供者是首选,HLA相合的无关供者造血干细胞移植与相合同胞供者造血干细胞移植疗效相似,也有部分研究中心的报告表明无关供者造血干细胞移植效果优于亲缘供者.HLA半相合的亲缘供者造血干细胞移植也是可行的选择.Ph染色体+是ALL患者明确的不良预后因素,造血干细胞移植可以改善Ph+ALL患者的预后,与伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂的联合应用可使治疗效果得到显著的提高.     

成人急性淋巴细胞白血病造血干细胞移植治疗的选择

急性淋巴细胞性白血病(ALL)虽然在接受诱导化疗后大多数患者可以达到完全缓解,但是较高的复发率是影响ALL预后的关键.异基因造血干细胞移植(BMT)已成为治疗ALL的有效方法,对减少复发、提高长期生存至关重要.在移植供者的选择上,HLA相合的亲缘供者是首选,HLA相合的无关供者造血干细胞移植与相合同胞供者造血干细胞移植疗效相似,也有部分研究中心的报告表明无关供者造血干细胞移植效果优于亲缘供者.HLA半相合的亲缘供者造血干细胞移植也是可行的选择.Ph染色体+是ALL患者明确的不良预后因素,造血干细胞移植可以改善Ph+ALL患者的预后,与伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂的联合应用可使治疗效果得到显著的提高.     

成人急性淋巴细胞白血病造血干细胞移植治疗的选择

急性淋巴细胞性白血病(ALL)虽然在接受诱导化疗后大多数患者可以达到完全缓解,但是较高的复发率是影响ALL预后的关键.异基因造血干细胞移植(BMT)已成为治疗ALL的有效方法,对减少复发、提高长期生存至关重要.在移植供者的选择上,HLA相合的亲缘供者是首选,HLA相合的无关供者造血干细胞移植与相合同胞供者造血干细胞移植疗效相似,也有部分研究中心的报告表明无关供者造血干细胞移植效果优于亲缘供者.HLA半相合的亲缘供者造血干细胞移植也是可行的选择.Ph染色体+是ALL患者明确的不良预后因素,造血干细胞移植可以改善Ph+ALL患者的预后,与伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂的联合应用可使治疗效果得到显著的提高.     

异基因造血干细胞移植中杀伤细胞抑制性受体(KIR)在GVHD和GVL 发生中的作用

杀伤细胞抑制性受体(KIR)属于免疫球蛋白超家族成员Ⅰ型跨膜蛋白分子，主要表达于人NK细胞和某些T淋巴细胞。它们的配体为HLA Ⅰ类分子。当KIR所识别的MHC配体缺失时，即表现为对靶细胞的杀伤作用(所谓丢失自我“missing-self”机制)。已证实，)NK细胞和T细胞的KIR分子与靶细胞的MHC分子特异性的识别机制参与移植物抗宿主病(GVHD)的发生并且影响移植物抗白血病(GVL)作用。KIR的存在可能是免疫活性细胞不攻击自身组织的主要机制。KIR基因家族及其配体HLA-C分子均具有基因多态性，因此在HLA相合和不全相合的异基因造血干细胞移植中，供受者KIR基因表达的差异在一定程度上影响移植效果。本文主要就KIR如何影响异基因造血干细胞移植后GVHD和GVL进行综述。     

Roles for HLA and KIR polymorphisms in natural killer cell repertoire selection and modulation of effector function

Interactions between killer cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) and human leukocyte antigen (HLA) class I ligands regulate the development and response of human natural killer (NK) cells. Natural selection drove an allele-level group A KIR haplotype and the HLA-C1 ligand to unusually high frequency in the Japanese, who provide a particularly informative population for investigating the mechanisms by which KIR and HLA polymorphism influence NK cell repertoire and function. HLA class I ligands increase the frequencies of NK cells expressing cognate KIR, an effect modified by gene dose, KIR polymorphism, and the presence of other cognate ligand-receptor pairs. The five common Japanese KIR3DLI allotypes have distinguishable inhibitory capacity, frequency of cellular expression, and level of cell surface expression as measured by antibody binding. Although KIR haplotypes encoding 3DL1*001 or 3DL1*005, the strongest inhibitors, have no activating KIR, the dominant haplotype encodes a moderate inhibitor, 3DL1*01502, plus functional forms of the activating receptors 2DL4 and 2DS4. In the population, certain combinations of KIR and HLA class I ligand are overrepresented or underrepresented in women, but not men, and thus influence female fitness and survival. These findings show how KIR-HLA interactions shape the genetic and phenotypic KIR repertoires for both individual humans and the population.     

活化性及抑制性免疫球蛋白样受体对非去T细胞异基因造血干细胞移植预后的影响

本研究探讨异源反应性NK细胞免疫球蛋白样受体（KIR）与HLA配体的关系对非去T细胞异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）预后的影响。应用序列特异性引物分型技术检测供受者的K／R及HM基因型,并对我院67例接受非去T细胞allo—HSCT的病例资料进行回顾性分析。根据供者KIR及受者H厶4关系及供者是否表达活化性KIR进行分组,通过单因素及多因素分析确定抑制性及活化性KIR基因对移植预后的影响。结果表明,抑制性KIR／配体相合组无事件生存率（EFS）略高于不合组,其中KIR2DL1／C2相合组3年EFS显著高于C=2不相合组（69．2％vs44．8％,P=0．043）,而抑制性K／R／配体相合组的复发率、急性GVHD发生率及移植相关死亡率（TRM）与不合组无显著差异。供者表达活化性KIR2DS2的患者,其3年EFS更高（81．3％vs52．6％,P=0．05）,且复发率显著减低（7．7％vs34．2％,P=0．05）。而受者不表达c2组配体时,供者表达活化性KIR2DSl的患者。即KIR2DS1阳性／HLA—C2阴性组,其3年EFS明显下降（P=0．028）,急性GVHD发生率明显上升（P=0．028）。多因素分析表明,疾病进展期、活化受体数目增多、供者不表达KIR2DS2表型是生存率下降的独立危险因素（HR=3．34、2．19、3．18;95％CI=1．43—7．82、0．99—4．83、0．93一11;P=0．005,0．053,0．066）。此外,疾病进展期、供者不表达KIR2DS2表型也是高复发率的独立危险因素（HR=6．72,9．43;95％CI为1．36—33．16,1．03—8．33;P=0．019,0．047）。而供者KIR2DSl阳性／受者HLA-C2阴性是移植相关死亡的唯一危险因素（HR=3．27,95％CI1．78—9．06,P=0．023）。结论：在非去T细胞allo-HSCT中,抑制性K／R／HLA不合对移植后患者生存率、疾病复发率及TRM的影响较小,但可能干扰移植早期抗病毒免疫。抑制性KIR2DL1／HLAC2不合组EFS显著低于相合组,这可能与该组患者TRM上升、急性GVHD发生率升高有关。而活化性K／R对患者EFS、复发及急性GVHD发生率都有影响。供者不表达KIR2DS2预示着生存期延长,这与复发率低有关,而供者KIR2DS1阳性／受者HLA-C2阴性组,预示着生存期缩短及急性GVHD发生率增高,TRM增高。因此,在非去Tallo—HSCT中,分析供受者KIR及其配体可以为供者优化选择提供分子生物学依据。     

人NK细胞表面KIR与HLA I类抗原

KIR受体与HLA相互作用在人类遗传、免疫应答及异基因造血干细胞移植等方面发挥着重要作用.KIR能识别HLA I类抗原;KIR与HLA各自能独立遗传,HLA配型不能准确推断KIR表型;KIR的表达主要与其基因型有关,HLA对KIR表达的调节作用微乎其微,KIR的基因型可以决定其表现型.供受者间KIR受体-HLA配体不相合有利于异基因造血干细胞移植,尤其是单倍体相合造血干细胞移植,KIR受体-配体模型可以更好地提示造血干细胞移植的预后.本文就KIR与HLA在造血干细胞移植中的相互作用、KIR与HLA的遗传学基础、NK细胞表面KIR表达与HLA的关系及KIR和HLA在免疫应答中的作用作一综述.     

供者活化型KIR2DS5在单倍体相合造血干细胞移植预后中的意义

本研究探讨供者杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）和受者人类白细胞抗原（HLA）基因型在单倍体相合造血干细胞移植（HSCT）预后中的意义。26例患者接受单倍体相合HSCT,均未进行体外T细胞去除（TCD）。采用序列特异性引物聚合酶链式反应（PCR-SSP）分型技术对供、受者HLA和供者KIR基因型进行检测。根据供者KIR和受者HLA-Bw4组、-C1组、-C2组等位基因分析结果进行供受者KIR/HLA分组。对KIR/HLA不合与相合组、Bw4不合与相合组、C2不合与相合组、Bw4和C2均不合组与至少其一相合组在造血重建、移植物抗宿主病（GVHD）、无病生存（DFS）、移植后感染及移植相关死亡（TRM）等方面的差异进行比较;并就供者活化型KIR对单倍体相合HSCT预后的影响进行评价。结果表明：各组在造血重建、急性或慢性GVHD发生率、DFS、移植后感染及TRM等方面均无显著性差异（p均〉0.05）,但C2不合组发生严重GVHD4例。供者活化型KIR2DS5阳性组2年DFS明显优于阴性组,分别为（85.7±13.2）%、（31.2±12.8）%,p〈0.05〕。结论：供者KIR及受者HLA基因型对单倍体相合HSCT预后有影响,供者携带活化型KIR2DS5可能有助于提高患者的DFS。     

Hierarchy of resistance to cervical neoplasia mediated by combinations of killer immunoglobulin-like receptor and human leukocyte antigen loci

Killer immunoglobulin-like receptor (KIR) recognition of specific human histocompatibility leukocyte antigen (HLA) class I allotypes contributes to the array of receptor-ligand interactions that determine natural killer (NK) cell response to its target. Contrasting genetic effects of KIR/HLA combinations have been observed in infectious and autoimmune diseases, where genotypes associated with NK cell activation seem to be protective or to confer susceptibility, respectively. We show here that combinations of KIR and HLA loci also affect the risk of developing cervical neoplasia. Specific inhibitory KIR/HLA ligand pairs decrease the risk of developing neoplasia, whereas the presence of the activating receptor KIR3DS1 results in increased risk of disease, particularly when the protective inhibitory combinations are missing. These data suggest a continuum of resistance conferred by NK cell inhibition to susceptibility involving NK cell activation in the development of cervical neoplasia and underscore the pervasive influence of KIR/HLA genetic variation in human disease pathogenesis.     

供者KIR和受者HLA遗传背景与血缘关系全相合造血干细胞移植预后的关系

目的探索供者抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer cell immunoglobulin-like re- ceptor,KIR)和受者HLA遗传背景与血缘关系全相合造血干细胞移植(HSCT)预后的关系。方法采用反向序列特异性寡核苷酸探针(RSSOP)和(或)序列特异性引物PCR(PCR-SSP)分型技术检测HLA 基因型,采用PCR-SSP技术检测供者KIR基因型。对59例接受血缘关系HLA-ABDR全相合、非去除 T细胞HSCT的恶性血液病患者病例资料进行回顾性分析。结果Ⅱ-Ⅳ级急性移植物抗宿主病 (aGVHD)发生率在KIR-HLA相容组患者为32％,非相容组患者为78％,两者差异有统计学意义(P= 0．026);Ⅱ-Ⅳ级aGVHD在Bw4相容组患者为24％,Bw4非相容组患者为61％,差异亦有统计学意义(P=0．018)。真菌感染发生率在Bw4相容组患者为14％,Bw4非相容组患者为44％,前者显著低于后者(P=0．028)。髓系疾病中,真菌感染发生率在Bw4相容组与Bw4非相容组患者分别为12％和 80％,前者明显低于后者(P=0．002);C2相容组患者总生存(Overall survival,OS)率显著高于C2非相容组患者(P=0．01)。结论供者KIR和受者HLA遗传背景与血缘HIA全相合HSCT预后与 aGVHD发生率、OS率和真菌感染发生率均有相关关系。供者KIR与受者HLA相容时,受者aGVHD 发生率下降。选择Bw4相容的供者有助于减轻患者aGVHD及真菌感染发生率,选择C2相容的供者有助于提高患者OS率。研究结果为遗传学指标指导下供者优化选择提供分子依据,为临床制定治疗方案提供参考。     

非血缘关系HLA全相合造血干细胞移植中供者-受者NK细胞KIR的研究

目的研究自然杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）的生物学功能及供者抑制性KIR和受者HLA遗传背景在无关供者全相合造血干细胞移植（HSCT）中的作用。方法采用序列特异性引物聚合酶链反应（SSP—PCR）和序列特异性寡核苷酸探针聚合酶链反应（SSOP—PCR）的方法，对中国造血干细胞捐献者资料库中提供的51对HLA全相合供、受者进行KIR及HLA分型，患者中急性淋巴细胞白血病ALL18例，慢性粒细胞白血病（CML）15例，急性髓系白血病（AML）10例及其他患者8例。结果51对供者一受者均存在2DL1、2DL2／L3、2DIA、3DL2和3DL3，基因频率均为1，96．7％的个体表达KIR3DL1。供-受者中21．57％KIR完全相同；78．43％KIR不完全相同，而KIR不相同又分为受者KIR基因型包含供者KIR为25．49％，供者KIR基因型包含受者KIR为27．45％。74.62％的供者KIR2DL1无受者C2配体，5．91％的供者KIR2DL2／L3无受者C1配体，19．74％的供者KIR3DLl无受者Bw4配体，54．91％的供者KIR3DL2无受者A3、A11配体。结论KIR独特型和HLA-Ⅰ类抗原是独立遗传的。供者KIR2DL1和KIR3DL2是主要引起NK细胞异源活性的受体，供、受者的KIR／HLA不匹配可能在全相合的无关供者异基因HSCT中起着十分重要的作用。KIR受体-配体模型可以更好地提示HSCT的预后。     

Unlicensed NK cells target neuroblastoma following anti-GD2 antibody treatment

Survival outcomes for patients with high-risk neuroblastoma (NB) have significantly improved with anti-disialoganglioside GD2 mAb therapy, which promotes NK cell activation through antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. NK cell activation requires an interaction between inhibitory killer cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) and HLA class I ligands. NK cells lacking KIRs that are specific for self HLA are therefore "unlicensed" and hyporesponsive. mAb-treated NB patients lacking HLA class I ligands for their inhibitory KIRs have significantly higher survival rates, suggesting that NK cells expressing KIRs for non-self HLA are mediating tumor control in these individuals. We found that, in the presence of mAb, both licensed and unlicensed NK cells are highly activated in vitro. However, HLA class I expression on NB cell lines selectively inhibited licensed NK cell activity, permitting primarily unlicensed NK cells to mediate antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. These results indicate that unlicensed NK cells play a key antitumor role in patients undergoing mAb therapy via antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, thus explaining the potent "missing KIR ligand" benefit in patients with NB.     

杀伤细胞免疫球蛋白样受体与供者特异性人类白细胞抗原抗体在单倍体相合造血干细胞移植供者选择中的研究进展

目前,单倍体相合造血干细胞移植(haplo-HSCT)为治疗血液系统恶性疾病的重要手段之一,其为需要接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者解决了供者缺乏的问题.但是移植排斥、移植物抗宿主病(GVHD)、植入失败(GF)、植入功能不良均为haplo-HSCT相关不良反应.目前,对于影响非人类白细胞抗原(HLA)相合程度的因素,如供者性别、年龄、供者特异性人类白细胞抗原抗体(DSA)及杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)匹配程度等,在haplo-HSCT供者选择方面的作用越来越受到研究者的关注.KIR3DL1为自然杀伤(NK)细胞表面重要的抑制性受体之一,在诱导异源反应性NK细胞中发挥重要作用.为了优化haplo-HSCT的供者选择,笔者拟就DSA、KIR匹配程度在haplo-HSCT供者选择中的作用进行综述.