枸橼酸托瑞米芬的合成

以4－羟基二苯酮为原料，先经两次缩合制得1，2－二苯基－1－[4-[4-(N,N－二甲氨基）乙氧基]苯基]-1,4-丁二醇，直接经氯化亚砜进行氯代和脱水反应一步制得托瑞米芬，取代了原工艺的乙酰化、脱水、去乙酰化、拆分及氯代等复杂工序，最后成盐即可制得枸橼酸托瑞米芬。总收率24.7%。     

枸橼酸托瑞米芬的构型研究

用Ｘ射线单晶衍射分析法测定了枸橼酸托瑞米芬的晶体结构,该样品属单斜晶系,空间群为Ｐ２１／ａ．晶体学参数：ａ＝８６４３（２）,ｂ＝２１７８０（３）,ｃ＝１６１５１（２）,β＝９４６０（１）°,Ｖ＝３０３０５（９）３,Ｚ＝４,ＤＸ＝１３０６ｇ／ｃｍ３．Ｆ（０００）＝１３１９,Ｒ＝００５７,ＲＷ＝００５５〔ｗ＝１／σ２（Ｆ）〕,独立衍射点５２３３个,可观察点（｜Ｆ｜３σ｜Ｆ｜）为３１８０个．结果表明：托瑞米芬呈Ｚ构型,并以盐键Ｎ……Ｏ７（２７６０）（－０５＋ｘ,１５－ｙ,１＋ｚ）与枸橼酸连接．晶态下,分子呈层状排列,层内分子间以氢键联结,层间分子间以范德华力联结,这些作用力维系分子在晶态下的稳定排列     

高效毛细管电泳分离测定枸橼酸托瑞米芬的Z,E异构体

采用高效毛细管电泳法将枸橼酸托瑞米芬的Ｚ、Ｅ异构体完全分离，并测定了数批枸橼酸托瑞米芬样品中异构体Ｚ的百分含量，方法简便、高效、快速，为枸橼酸托瑞米芬的测定提供了一种新方法。     

枸橼酸托瑞米芬片在不同介质中的溶出特性

分别以pH6.8 磷酸盐缓冲液和0.1mol/L HCl及其含0.1%、0.5%、1.0%十二烷基硫酸钠、10%乙醇的改性溶液作溶出介质,评价枸橼酸托瑞米芬片的溶出特性。测定结果显示,本品在pH6.8 磷酸盐缓冲液中几乎不溶出,60min时在后5种溶液中的溶出百分率分别为(44.26±13.00)%、(27.72±12.58)%、(46.20±9.68)%、(87.15±1.16)%和(78.27±9.38)%。后两者溶出参数b、T0.2、T0.3存在统计学差异(P<0.05)。     

顶空气相色谱法测定枸橼酸托瑞米芬原料药中溶剂残留量

目的:建立测定枸橼酸托瑞米芬原料药中4种溶剂(丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯和甲苯)残留量的方法。方法:采用顶空气相色谱法。以二甲亚砜为溶剂,苯为内标物,色谱柱为HP-INNOWAX毛细管柱,程序升温,氢火焰离子化检测器,顶空平衡温度90℃、顶空平衡时间20min、进样时间1.0min。结果:丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯检测浓度线性范围分别为1.264～31.59、0.8886～22.22、1.621～40.52、1.732～43.30μg·mL-1(r均>0.9994);回收率分别为98.74%～102.0%、99.22%～100.6%、98.86%～100.8%、98.72%～101.9%;RSD分别为1.9%、2.3%、1.7%、1.9%(n=7);检出限分别为0.1154、0.3550、0.1054、0.1303μg·mL-1,样品中4种溶剂残留量均符合《中国药典》规定。结论:所建立的方法可用于枸橼酸托瑞米芬原料药中溶剂残留量的测定。     

抗雌激素抗肿瘤新药托瑞米芬

托瑞米芬 ( toremifene,商品名法乐通 Fareston)是由芬兰 Famos研究组 1 979年开发研制的新一代抗雌激素抗肿瘤药物 ,是非甾体类三苯乙烯的衍生物 ,其相对分子质量为 598,分子式 C2 6H2 8NOCl.C6H8O7,已由芬兰奥立安药厂生产。十余年来的基础与临床研究表明 [1,2 ] ,托瑞米芬的抗肿瘤作用机理与三苯氧胺相似 ,对乳腺癌的疗效相当于或高于三苯氧胺 ,较高剂量应用对乳腺癌的疗效更好 ,但不良反应较轻 ,尚未发现长期服用三苯氧胺所致的肝细胞癌变、子宫内膜癌、增生性结节及视网膜改变等不良反应 ,安全性优于三苯氧胺。现已被推荐用于早晚…     

HPLC法分离测定枸橼酸托瑞米芬的E-异构体

目的:建立HPLC法测定枸橼酸托瑞米芬杂质E-异构体的含量。方法:采用以三十烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱,0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈-四氢呋喃(55∶40∶5)为流动相,检测波长为240nm。结果:E-异构体最低检出限为5ng。结论:方法简便、高效、快速,为枸橼酸托瑞米芬杂质E-异构体的测定提供了一种新方法。     

枸橼酸托瑞米芬的中间体合成工艺改进

目的:研究了抗肿瘤药物枸橼酸托瑞米芬的中间体1,2-二苯基-1-[4-[2-(N,N-二甲胺基)乙氧苯基]]-1,4-丁二醇的合成工艺改进。方法:以4-羟基二苯甲酮为原料经过取代与加成两步反应合成了目标物,并进行工艺的优化实验。结果:中间体合成工艺得到改进和优化,两步收率合计55.4%。结论:研究出了一条生产成本低,反应温和,操作简单的枸橼酸托瑞米芬的中间体合成工艺。     

枸橼酸托法替尼的合成工艺改进

目的改进Janus激酶抑制剂枸橼酸托法替尼的合成工艺。方法以3-氨基-4-甲基吡啶为原料,经与碳酸二甲酯反应、LiAlH_4还原、与溴苄反应、NaBH_4还原再成盐酸盐,最后用L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)拆分得到(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐(1);以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料,先经Ts保护,再与中间体1经亲核取代、脱Ts保护、脱苄基保护,最后与氰基乙酸缩合再与枸橼酸成盐制得枸橼酸托法替尼。结果与结论该工艺路线实现了无氢气参与的枸橼酸托法替尼的合成,优化后的工艺路线更易于大量制备,总收率为16.9%(以3-氨基-4-甲基吡啶计)。     

枸橼酸托法替布有关物质的合成

目的 合成枸橼酸托法替布制备工艺中产生的5种有关物质,为其质量研究提供对照品。方法 以N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(7)为原料,与甲醛经甲基化反应得到有关物质A;以化合物7为原料,与不同的羧基底物经酰胺缩合反应得到有关物质B和C;以化合物7为原料,经过氧化、还原反应得到有关物质D;以托法替布(9)为原料,经过氧化反应得到有关物质E。结果与结论有关物质A～E的结构均经¹H-NMR、ESI-MS谱确证,其纯度均大于95%(HPLC法),可用于枸橼酸托法替布的质量研究。     

盐酸洛美利嗪的合成工艺改进

双(4-氟苯基)甲基酮(2)经还原,与氯化钠-浓硫酸氯代,再与哌嗪反应得1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪(5),5在三氟乙酸为催化剂,三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂的条件下和2,3,4-三甲氧基苯甲醛进行还原胺化得到洛美利嗪,然后成盐得盐酸洛美利嗪,总收率54%(以2计)。改进后的工艺更加绿色环保。     

枸橼酸阿尔维林的合成

苯丙醇经溴代得1-溴-3-苯基丙烷(3)后,与乙胺反应得到N-苯丙基乙胺(4),4在氢氧化钠和溴化四乙铵催化下,与3再反应得到N-乙基-N-(3-苯丙基)苯丙胺(即阿尔维林,5),再与柠檬酸成盐得到解痉药枸橼酸阿尔维林,总收率约58％.     

枸橼酸铋雷尼替丁复盐的合成

枸橼酸铋雷尼替丁是枸橼酸铋与雷尼替丁在一定条件反应生成复盐 ,其药理作用为降低胃蛋白酶活性 ,能与粘液蛋白质结合形成保护隔离层 ,抗幽门螺旋杆菌作用 ,以及阻断 H2 受体减少胃酸分泌 ,临床上用于治疗胃和十二指肠溃疡 ,疗效优于次枸橼酸铋和盐酸雷尼替丁。其合成方法最早由葛兰素公司提出 ,并于 1989年在中国申请专利 ,其方法为 :以水为溶剂 ,将枸橼酸铋与雷尼替丁在 90— 95℃反应 ,得产品枸橼酸铋雷尼替丁。按文献合成时 ,原料雷尼替丁在高温和水溶液中稳定性均较差 ,在高温的水溶液中稳定性更差。在制备过程中 ,雷尼替丁分解而导致…     

温度对枸橼酸铋钾合成中的影响

研究以枸橼酸铋与枸橼酸钾为原料合成枸橼酸铋钾的工艺中温度的影响。在原辅料、反应条件一致的前提下,不同反应温度情况下,产品一:含量达36.5%,总收率达115%;产品二:含量达37.8%,总收率达105%;产品三:含量达36.3%,总收率达116%;产品四:含量达38.1%,总收率达104%。根据实验对比数据论述温度在枸橼酸铋钾合成过程中的影响,从而为枸橼酸铋钾合成工艺优化,提供重要依据。     

枸橼酸托法替尼片剂的含量测定

目的 建立枸橼酸托法替尼片剂含量测定的方法.方法 采用岛津Wonda Cract ODS-2(250×4.65mm,5μm)为色谱柱,柱温30℃,流动相为10mM KH2PO4溶液(用NaOH溶液调节pH值为6.8)-乙腈(75∶25),流速为1.0mL·min-1,检测波长为210nm.结果 托法替尼在0.0374~0.125mg·mL-1浓度范围内呈良好的线性相关(r=0.9998),平均回收率为99.27%,RSD为0.31%.结论 本法准确可靠,可用于枸橼酸托法替尼片剂的质量控制.     

枸橼酸西地那非及关键中间体合成工艺的改进

目的 对枸橼酸西地那非及关键中间体西地那非合成工艺进行优化改进.方法 以邻乙氧基苯甲酰氯与4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺为起始物料,经缩合、环合、氯磺化、磺酰胺化、成盐等一系列反应,制备枸橼酸西地那非.结果 关键中间体西地那非纯度在99.5%以上,杂质D(《欧洲药典》)控制在0.3%以下,其他单杂控制在0.15%以下.结论 用精制后西地那非制备出枸橼酸西地那非,纯度在99.8%以上,总收率在45%以上.此工艺成本低,容易操作,且适合工业化生产.     

噻托溴铵的合成工艺研究

本文介绍一种新的合成噻托溴铵工艺,降低了生产成本,适合工业化生产。     

盐酸克林霉素合成工艺

用氯代烯胺作氯化试剂，不需要Ｎ２保护，以更高的收率将盐酸林可霉素转化成盐酸克林霉素，总收率为９１．５％。     

托吡酯的合成工艺改进

本研究发现在托吡酯(1)的合成过程中可生成杂质[(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氢-3aH-双[[1,3]二氧戊环]-并[4,5-b:4',5'-d]吡喃-3a-基]甲基[(3aS,5aS,8aR,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氢-3aH-双[[1,3]二氧杂戊环]并[4,5-b:4',5'-d]吡喃-3a-基)甲基]氨基磺酸酯(4),其结构经核磁和质谱鉴定确证,证明4是由油状物2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯(2)中残余的2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖苷(3)与1反应引起。因此,对2合成工艺进行了改进。将3与磺酰氯在二氯甲烷/甲苯混合溶剂中反应得油状物2,经异丙醚精制首次制得固体2,其中3的含量降至0.05%。将固体2与氨气反应得1,产品无需精制,纯度99.93%,总收率87%(以3计)。该工艺易于除去杂质,所得中间体2为固体,存储取样方便。