(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐的合成

对甲氧基苯甲醛(3)和2-氨基乙醇进行还原胺化反应得2-(4-甲氧基苄胺基)乙醇(4),4和乙醛酸经成环反应得2-羟基-4-对甲氧基苄基吗啉-3-酮(5),5和三氟乙酐反应得6后与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(7)缩合,再经结晶诱导不对称转化、格氏反应、氢化脱保护及成盐反应制得阿瑞吡坦关键中间体(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐,总收率约18%(以3计)。     

帕潘立酮的合成

2-氨基-3-羟基吡啶经氯苄保护后,与α-乙酰基-γ-丁内酯环合得9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮(4),经氯化、还原并脱苄得到关键中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮(6).6与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐经亲核取代制得帕潘立酮,总收率约35%.     

Ezetimibe的合成

(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-(?)唑烷酮与4-(4-氟苯基亚氨基)甲酚缩合后再经环合、脱硅烷保护得ezetimibe。前一中间体可以氟苯为原料,与戊二酸酐经付-克反应得到的5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸,与特戊酰氯缩合得到混合酸酐,再与(4S)-4-苯基-2-(?)唑烷酮缩合得(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-(?)唑烷酮,经(3αR)-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2](?)唑硼烷[(R)-MeCBS]／BH3·S(CH3)2催化还原制得。总收率24％。     

抗菌药利奈唑胺有关物质的合成

目的合成利奈唑胺的四个有关物质。方法利奈唑胺在碱性条件下五元环水解,再经N-甲酰化、酸化,得到有关物质N-[(2S)-3-乙酰胺基-2-羟丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗琳基)苯基]氨甲酸(Ⅰ);利奈唑胺经H2O2氧化,得到其氧化杂质(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗琳基)苯基]-2-氧代-5-口恶唑烷基]甲基]乙酰胺氮氧化物(Ⅱ);以N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸苄酯为原料,与S-正丁酸缩水甘油酯成环,经磺酰化、叠氮化后还原,得到(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-口恶唑烷-2-酮(Ⅲ);N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸苄酯与R-正丁酸缩水甘油酯成环,经磺酰化、叠氮化后还原,再经乙酰化,得到(R)-N-{{3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧-5-口恶唑基}甲基}乙酰胺(Ⅳ)。结果与结论有关物质Ⅰ~Ⅳ的结构经MS、1H-NM R谱确证,可作为利奈唑胺质量控制的杂质对照品。     

恩替卡韦的合成

(1S,2S,3S,5S)-3-苄氧基-5-[6-苄氧基-2-[(三苯甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-[(苄氧基)甲基]环戊醇在碳酸氢钠作用下先被TEMPO/碘氧化,所得产物再与由镁/四氯化钛/二氯甲烷/THF形成的亚甲基化体系反应生成(1S,3R,4s)-N-(三苯甲基)-6-苄氧基-9-[[2-亚甲基-4-苄氧基-3-(苄氧基)甲基]环戊基]-9H-嘌呤-2-胺(4),在三氯化硼/甲醇/水的作用下脱除保护基制得恩替卡韦,总收率约44％.     

依则替米贝的合成工艺改进

目的改进降血脂药依则替米贝的合成工艺。方法以对羟基苯甲醛为起始原料,经羟基保护、缩合、环合3步反应制得中间体trans-1-(4-氟苯基)-3-(2-氯甲基)-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(4);以对氟扁桃酸为起始原料,经还原、溴代、羟基保护3步反应得到中间体(R)-α-三甲基硅氧基-4-氟苯基溴乙烷(7);中间体4和7经偶联反应得到目标产物依则替米贝。结果与结论中间体和目标物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证,总收率为3.4%(以对羟基苯甲醛计)。新合成路线起始原料价格低廉、操作简便、收率高、反应条件温和,适合工业化生产。     

对甲苯磺酸索拉非尼的合成

4-氯-3-三氟甲基苯胺(5)和氯甲酸苯酯反应得到[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(6),再和对氨基苯酚缩合得到N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-(4-羟基苯基)脲(7)。另用2-吡啶甲酸(2)经氯化、酰胺化得中间体N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺(4)。4和7经亲核取代及成盐反应制得对甲苯磺酸索拉非尼,总收率约62%(以5计)。     

千金藤啶碱的全合成

目的 合成天然产物千金藤啶碱（SPD）。方法 以3-羟基-4-苄氧基苯乙酸为原料,经内酯化、甲基化得到7-苄氧基-8-甲氧基苯并二氢异吡喃-3-酮(3),化合物3与3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺缩合得酰胺衍生物N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-苄氧基-2-羟甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(5),5经Bischler-Napieralski环合、硼氢化钠还原得2,10-二苄氧基-3,9-二甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-二苯并[a, g]喹嗪(6),6经Raney-Ni催化氢化脱苄基得到千金藤啶碱。结果与结论 该合成路线较短,操作简单,反应条件温和,成本较低,且在保证收率的前提下避免了高危险性的重氮甲烷的使用,目标化合物SPD及其中间体的结构经核磁共振氢谱和质谱确证。     

(±)-瑞枯灵的合成

4-羟基-3-甲氧基苯乙胺和3-羟基-4-甲氧基苯乙酸经缩合、O-苄基保护得到2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺,在POCl3作用下进行Bischler-Napieralski环合反应后,不经分离纯化直接与氯甲酸甲酯进行N-酰化得到7-苄氧基-1-(3-苄氧基-4-甲氧基苯亚甲基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸甲酯,再经Pd-C氢化脱苄基和用四氢铝锂还原得到(±)-瑞枯灵,总收率23%.     

磷酸西他列汀的合成

2,4,5-三氟苯乙酸与丙二酸单乙酯钾盐经亲核取代、脱羧、不对称还原、酯水解、与苄氧胺盐酸盐反应后经Mitsunobu反应得到(R)-1-苄氧基-4-(2,4,5-三氟苄基)-氮杂环丁烷-2-酮,再经水解开环后与5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐经缩合并脱保护基得到西他列汀,最后与磷酸成盐得到磷酸西他列汀,总收率约58%,光学纯度99.8%.