脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型二家系的 IGHMBP2基因变异分析和产前诊断

目的探究2个脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型(SMARD1)家系的遗传学病因, 并预防出生缺陷。方法选取2021年8月至11月于南京大学医学院附属鼓楼医院妇产医学中心就诊的2个无亲缘关系的家系为研究对象。运用多重连接依赖探针扩增技术(MLPA)检测先证者及其家系成员SMN1基因第7外显子的拷贝数, 通过全外显子组测序(WES)对先证者进行基因检测, 并对家系成员行Sanger测序验证分析, 对变异位点进行生物信息学分析。依据上述检测与分析结果, 对家系中再次妊娠的胎儿行介入性产前诊断。结果基因检测发现2例先证者均携带IGHMBP2基因复合杂合变异, 分别遗传自父母。其中变异c.1144C>T、c.866delG和c.1666C>G既往未见报道, 根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南分别评为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP3+PP4)、可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PM4+PP3+PP4)和可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP2+PP3+PP4)...     

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者1例的基因变异分析

目的探讨1例家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(FHL)患者的遗传学病因, 并对其家系成员进行基因变异分析。方法选取2021年8月3日因"发热7+h"就诊于厦门大学附属东方医院(联勤保障部队第九〇〇医院)的1例家族性FHL男性患者(出生35日)作为研究对象。应用全外显子组测序(WES)技术对先证者及其父母进行致病变异筛查。根据先证者的临床表型, 确定候选变异, 并通过Sanger测序进行验证。结果 WES结果显示先证者存在PRF1:c.67₇1delinsGCCC及c.65delC变异, Sanger测序证实二者分别遗传自其母亲和父亲。其中c.67₇1delinsGCCC为未见报道的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南判定为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM3+PP4), c.65delC为已知的致病变异(PVS1+PM2_Supporting +PM3_Strong+PP4)。结论 PRF1基因c.67₇1delinsGCCC...     

FBN1基因变异患者4例的临床表现及遗传学分析

目的探讨4例疑似马凡综合征(MFS)患者的遗传学病因。方法选取2019年9月12日至2021年3月27日就诊于四川大学华西第二医院的4例疑似MFS的男性患者及其家系成员作为研究对象。采集患者及其亲属的外周静脉血样, 提取基因组DNA, 对其进行家系全外显子组测序, 并用Sanger测序对候选变异进行验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)变异相关指南判定变异的致病性。结果全外显子组测序结果提示4例患者FBN1基因分别存在第5外显子c.430₄33del(p.His144fs)缺失变异、第6外显子c.493C>T(p.Arg165*)无义变异、第44外显子c.5304₅306del(p.Asp1768del)缺失变异以及第42外显子c.5165C>G(p.Ser1722Cys)错义变异。根据ACMG变异相关指南, c.430₄33del和c.493C>T变异评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4;PVS1+PS1+PS2+PM2_S     

MEF2C基因变异所致NEDHSIL患儿2例的临床及遗传学分析

目的探讨2例NEDHSIL患儿的临床特征及其遗传学病因, 为其遗传咨询提供依据。方法选取2021年10月15日于宁波市妇女儿童医院就诊的2例患儿为研究对象。采用全外显子组测序(WES)技术对患儿进行检测, 针对可疑变异进行Sanger测序验证与致病性分析。结果患儿1携带MEF2C基因c.138delC(p.Ile47Serfs*42)杂合新发变异, 患儿2携带MEF2C基因c.833del(p.L278*)杂合新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, MEF2C基因c.138delC和c.833del变异均评为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。结论 MEF2C基因c.138delC和c.833del变异可能分别为2例NEDHSIL患儿的致病原因, 丰富了MEF2C基因的变异谱, 为家系的遗传咨询提供了依据。     

罕见 PROC基因复合杂合变异所致蛋白C缺乏症胎儿1例的临床及遗传学分析

目的探讨1例脑积水和脑室出血胎儿的遗传学病因, 为其产前诊断提供依据。方法应用全外显子组测序(WES)技术筛选与胎儿表型相符的基因变异, 对候选变异进行Sanger测序验证。结果胎儿存在PROC基因c.818G>A(p.W273X)和c.833T>C(p.L278P)复合杂合变异, 分别遗传自其母亲和父亲。按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 二者均被判定为可能致病变异(PVS1_Strong+PM2_Supporting+PP4;(PM2_Supporting+PM3+PP1+PP3+PP4)。结论本研究胎儿被诊断为由PROC基因c.818G>A(p.W273X)和c.833T>C(p.L278P)复合杂合变异所致的蛋白C缺乏症。上述发现丰富了PROC基因的变异谱, 为其家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

痉挛性截瘫30型一个家系的 KIF1A基因变异分析

目的探讨1例遗传性痉挛性截瘫30型(HSP30)家系的遗传学病因。方法以2021年8月就诊于山西医科大学第二医院的1例先证者以及家系成员为研究对象, 对其进行全外显子组测序, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果先证者携带KIF1A基因第3外显子c.110T>C(p.I37T)杂合变异, 造成第37位的异亮氨酸替换为苏氨酸, 可能影响其蛋白质产物的功能。先证者的父母、哥哥和姐姐均未携带相同的变异, 提示其为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 判断该变异为可能致病性变异(PM2_Supporting+PP3+PS2)。结论 KIF1A基因c.110T>C变异可能是该先证者的遗传学病因。     

一个 FOXI1基因复合杂合变异所致常染色体隐性耳聋4型伴前庭导水管扩大家系的基因诊断

目的探究一个罕见的前庭导水管扩大耳聋家系的致病基因变异类型, 明确可能的遗传学病因。方法应用全外显子组测序对一个听力障碍合并前庭导水管扩大的耳聋家系中的先证者进行基因检测, 用Sanger测序法对侯选变异进行验证, 并对先证者父母和弟弟进行检测。结果先证者基因组DNA中检测到2个与常染色体隐性耳聋4型伴前庭导水管扩大相关的FOXI1基因c.748dupG(p.Asp250Glyfs*30Asn)(致病, PVS1+PM2+PP4, 尚未见报道)杂合变异和c.879C>A(p.Ser293Arg)(疑似致病, PM2+PM3+PP1+PP4, 首次报道)杂合变异, 先证者父母听力正常, 分别为FOXI1基因c.748dupG杂合变异和c.879C>A杂合变异携带者。先证者弟弟听力正常, 携带FOXI1基因c.748dupG杂合变异。结论该家系为一个罕见的FOXI1基因复合杂合变异导致的常染色体隐性耳聋4型伴前庭导水管扩大耳聋家系, FOXI1基因c.748dupG和c.879C>A为新发现的变异, 是该家系耳聋发生的遗传学病因, 可以根据上述发现对家系进行遗传咨询和再发...     

TMEM67基因变异所致Meckel综合征1例胎儿的遗传学分析

目的对1例Meckel综合征(MKS)胎儿进行产前诊断, 明确其致病原因。方法选取2018年2月就诊于苏州市立医院的1例孕妇作为研究对象, 收集其临床信息。采集引产胎儿肌肉组织标本以及孕妇夫妇的外周血样, 进行染色体微阵列分析(CMA)和全外显子组测序, 并用Sanger测序对候选变异进行验证。结果孕18周超声提示胎儿存在小头畸形、小脑香蕉征、多囊肾和羊水过少。引产后观察到胎儿脑膨出、多指和肾脏囊形结构。胎儿CMA检测未见异常。基因测序提示引产胎儿TMEM67基因存在母源c.296delA(p.Lys99SerfsTer6)和父源c.1243G>A(p.Val415Met)变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, c.296del被评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4), c.1243G>A被评级为可能致病性变异(PM2_Supporting+PM3+PP3_Moderate+PP4)。结论 TMEM67基因c.296delA和c.1243G>A变异可能是该MKS胎儿的...     

EAST/SeSAME综合征患儿1例的临床特征及遗传学分析

目的探讨1例表现为癫痫、感音神经性耳聋、共济失调、智力障碍的男性EAST/SeSAME患儿的遗传学病因。方法选取2021年1月至郑州大学第三附属医院就诊的1例EAST/SeSAME综合征患儿为研究对象。对患儿及其父母进行高通量测序检测, 对候选变异进行Sanger测序验证及生物信息学分析。结果测序结果显示患儿KCNJ10基因存在c.557T>C(p.Val186Ala)和c.386T>A(p.Ile129Asn)复合杂合变异, Sanger测序证实二者分别遗传自其母亲和父亲。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 二者均判定为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP3+PP4; PM1+PM2_Supporting+PM3+PP3+PP4)。结论患者为KCNJ10基因复合杂合变异所致的EAST/SeSAME综合征。上述发现丰富了KCNJ10基因的变异谱, 并为患儿家庭的遗传咨询及产前诊断提供了依据。     

TNNI3与 TAZ基因变异所致罕见心脏病一个家系的研究

目的鉴定1例罕见心脏病家系(Barth综合征以及肥原性心肌病)的遗传学病因, 为该家系提供遗传咨询及生育指导。方法选取2021年7月9日于南方医科大学附属深圳市妇幼保健院就诊的1个罕见心脏病家系作为研究对象。收集家系成员的临床资料, 对患儿及其父母进行家系全外显子组测序(Trio-WES), 对家系其他成员进行Sanger测序验证, 对变异进行生物学信息分析。参照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判断变异的致病性。结果 Trio-WES检测显示先证者携带TAZ基因c.542G>A(p.G181A)半合子变异, 该变异遗传自其母亲;此外, 其母亲还携带TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)变异。经Sanger测序验证, 先证者姨母与外祖母同样携带该变异。参照ACMG相关指南, TAZ基因c.542G>A(p.G181A)评定为可能致病性变异(PS2_Strong+PM2_Supporting+PP3), TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)评定为致病性变异(PP1_St...     

全基因组测序用于肾脏异常胎儿的产前诊断CSCD

目的应用全基因组测序技术对4例肾脏异常胎儿进行遗传学检测,以寻找其可能的遗传学病因。方法对4例肾脏异常胎儿的孕妇抽取羊水及胎儿父母外周血进行DNA提取,行全基因组测序检测,根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)原则对数据进行判定,拷贝数变异结果与SNP-array结果进行比对,致病性点变异行Sanger测序验证。结果全基因组测序技术检测2例胎儿为拷贝数变异致病,分别为染色体17q12缺失1.45 Mb和1q21.1-21.2重复1.85 Mb;2例胎儿为基因变异致病,分别为PKHD1 c.8301del(p.Asn2768Thr fs*18)和c.4481del(p.Asn1494Thrfs*6)复合杂合变异和BBS12:c.1372dup(p.Thr458Asnfs*5)纯合变异。SNP-array和Sanger测序结果与全基因组测序数据一致。根据ACMG遗传变异分类标准与指南,PKHD1 c.8301del(p.Asn2768Thr fs*18)和c.4481del(p.Asn1494Thrfs*6)变异均为致病性变异(PVS1+PM2+PM3+PP4),BBS12:c.1372dup(p.Thr458Asnfs*5)变异判定为可能致病性变异(PVS1+PM2)。结论全基因组测序技术可以高效快速的为产前肾脏异常胎儿提供遗传学诊断,并为遗传咨询提供依据。     

TMEM67基因变异致麦克尔综合征一个家系的遗传学分析

目的探讨1个疑似麦克尔综合征家系的遗传学病因。方法选取2017年8月31日因"连续3次不良妊娠史"就诊于郑州大学第一附属医院的1个家系作为研究对象, 收集家系相关临床资料。对该家系第3个引产胎儿组织通过高通量测序进行纤毛病相关致病基因变异筛选并用Sanger测序进行家系验证。结果该家系第1个胎儿妊娠过程中出现胚胎停育, 第2个胎儿临床疑诊为纤毛病, 后引产但未行进一步的病因检测, 第3个胎儿疑诊为纤毛病且经高通量测序及Sanger测序检测, 结果提示胎儿TMEM67基因存在父源的c.978+1G>A和母源的c.1288G>C(p.D430H)复合杂合变异。依据美国医学遗传学与基因组学学会相关变异指南与标准, c.978+1G>A评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP5), c.1288G>C(p.D430H)评级为可能致病性变异(PM2_Supporting+PM3+PM5+PP3)。结论 TMEM67基因c.978+1G>A和c.1288G>C(p.D430H)复合杂合变异应为该家系3...     

COL11A1基因变异所致罕见纤维软骨增生症患儿1例的遗传学分析

目的探讨1例纤维软骨增生1型(FBCG1)患儿的临床表型及遗传学特征。方法选取2021年1月21日因"重症肺炎、疑似先天性遗传代谢病"就诊于甘肃省妇幼保健院的1例FBCG1患儿作为研究对象。收集患儿的临床资料, 提取患儿及其父母的外周血样DNA, 进行全外显子组测序(WES), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿为1月龄女性, 存在面部畸形、骨骼发育异常及四肢内翻等表型。WES检测显示其携带COL11A1基因c.3358G>A/c.2295+1G>A复合杂合变异, 相关疾病为纤维软骨增生症。上述变异分别遗传自表型正常的父亲和母亲。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, c.3358G>A变异符合判读PM1+PM2_Supporting+PM3+PP3, c.2295+1G>A变异符合判读PVS1+PM2_Supporting, 二者均被判定为可能致病性变异。结论 COL11A1基因c.3358G>A/c.2295+1G>A复合杂合变异可能是患儿的遗传学病因。上述发现对患儿的确诊、...     

BCL11A相关智力障碍一个家系的遗传学分析

目的探讨1家系中2例BCL11A相关智力障碍(BCL11A-ID)患者的遗传学病因。方法选取2020年6月19日, 于临沂市人民医院遗传咨询门诊就诊的1个BCL11A-ID家系为研究对象。分析先证者及家系成员的临床资料, 并进行染色体核型分析、家系全外显子组测序(trio-WES)、拷贝数变异测序(CNV-seq), 可疑变异经Sanger测序验证并进行致病性评估。结果先证者及其母亲表现为智力障碍及语言发育迟缓, 二者的胎儿血红蛋白(HbF)显著升高。WES发现先证者BCL11A基因第4外显子存在c.1327_c.1328delTC(p.Ser443Hisfs*128)杂合变异, 导致编码蛋白截短表达, Sanger测序验证该变异遗传自母亲。检索相关数据库未见报道, 为新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南判定为致病性变异(PVS1+PM2+PP1)。先证者及其父母、哥哥的染色体核型分析未见异常, 先证者及其父母的CNV-seq未见异常。结论本研究确诊了先证者及其母亲为BCL11A-ID患者, c.1327_c.1328delT...     

SACS基因变异所致Charlevoix-Saguenay型痉挛性共济失调患儿1例的遗传学分析

目的探讨1例常染色体隐性遗传Charlevoix-Saguenay型痉挛性共济失调(ARSACS)患儿的临床及SACS基因变异特征。方法分析2021年4月30日收治于四川大学华西第二医院的1例ARSACS患儿的临床资料, 对患儿及其父母进行全外显子组测序(WES)以及Sanger测序家系验证。依照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 利用生物信息学软件对候选变异进行致病性评级。结果患儿为3岁3月龄女性, 因"行走不稳1+年"就诊, 主要表现为进行性加重的步态不稳, 右侧肢体肌张力增高, 下肢周围神经病变和视网膜神经纤维层增厚。WES检测提示其携带母源性SACS基因第1 ～ 10外显子杂合缺失, 同时第10外显子区存在c.3328dupA新发杂合变异。根据ACMG相关指南, exon(1-10)del被评级为可能致病性变异(PVS1+PM2_Supporting), c.3328dupA被评级为致病性变异(PVS1_Strong+PS2 +PM2_Supporting), 二者均未被正常人群数据库收录。结论患者SA...     

ASPA基因变异所致Canavan病1例患儿的临床及遗传学分析

目的对1例Canavan病(CD)患儿进行临床表型及遗传学分析。方法选取1例因"发现竖头不稳2个月, 四肢肌张力高1周"于2021年4月9日就诊于山东大学附属儿童医院的患儿进行高通量全外显子组测序检测, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果测序结果显示患儿ASPA基因存在父源c.556₅59dupGTTC(p.L187Rfs*5)和母源c.919delA(p.S307Vfs*24)复合杂合变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, 二者均被评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM3)。结论 ASPA基因c.556₅59dupGTTC(p.L187Rfs*5)和c.919delA(p.S307Vfs*24)复合杂合变异可能是该CD患儿的致病原因。     

B3GALNT2基因变异所致α-抗肌萎缩相关糖蛋白病一个家系的遗传学分析

目的探讨1个2次妊娠均出现胎儿脑积水的家系的遗传学病因。方法收集2021年3月8日就诊于莆田学院附属医院1名孕妇的流产胎儿组织及其孕妇夫妇的外周血样, 对其进行家系全外显子组测序(WES), 对候选变异进行Sanger测序验证。结果胎儿携带B3GALNT2基因c.261-2A>G和c.536T>C(p.Leu179Pro)复合杂合变异, 分别遗传自父母, 经检索相关数据库国内既往未见报道, 该变异可导致α-抗肌萎缩相关糖蛋白病引起胎儿脑积水。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, c.261-2A>G与c.536T>C均评级为可能致病性变异(PVS1+PM2_Supporting;PM3+PM2_Supporting+PP3+PP4)。结论 B3GALNT2基因存在c.261-2A>G和c.536T>C(p.Leu179Pro)复合杂合变异为该家系胎儿出现α-抗肌萎缩相关糖蛋白病的致病原因, 为家系的遗传咨询和再生育指导提供依据。     

亚硫酸盐氧化酶缺乏症患儿1例的临床特点及基因变异分析

目的对1例亚硫酸盐氧化酶缺乏症(ISOD)患儿的临床特征及基因变异进行分析, 明确其可能的致病原因。方法选取在2019年3月就诊于河南省儿童医院的1例患儿作为研究对象。采用目标区域捕获对患儿及父母进行全外显子组测序, 按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)的基因变异解读标准和指南对基因变异进行致病性评估。结果基因检测结果显示患儿SUOX基因存在c.1200C>G(p.Tyr400*)和c.1406₁421delCCTGGCAGGTGGCTAA(p.Thr469Serfs*20)复合杂合变异, 患儿母亲携带c.1200C>G(p.Tyr400*)杂合变异, 父亲携带c.1406₁421delCCTGGCAGGTGGCTAA(p.Thr469Serfs*20)杂合变异。其中c.1200C>G为已报道过的致病性变异, 而c.1406₁421del CCTGGCAGGTGGCTAA未见报道, 根据ACMG变异解读标准和指南, 该变异判定为致病性变异(PVS1+PM2_Supportin...     

一例胎儿白内障的基因变异分析

目的分析一例产前超声提示先天性白内障胎儿的遗传学病因。方法抽取孕妇羊水、孕妇及其丈夫的外周血样, 对胎儿及其父母行家系全外显子组测序, 对候选致病变异用Sanger测序法进行验证。结果胎儿GJA8基因(NM₀05267)存在c.136G>C(p.Gly46Arg)错义杂合变异, 其父母该位点均为野生型。结论 GJA8基因(NM₀05267)c.136G>C(p.Gly46Arg)错义杂合变异可能是胎儿罹患先天性白内障的原因。     

FLNC变异致扩张型心肌病患者1例的基因检测及临床特征分析

目的对1例扩张型心肌病患者行目标基因测序, 明确其致病变异, 为临床诊断和遗传咨询提供依据。方法选择2022年4月在首都医科大学附属北京安贞医院就诊的1例扩张型心肌病患者作为研究对象, 完善患者的临床资料、病史及家族史信息。利用高通量测序技术对患者进行目标基因测序, 通过Sanger测序对候选变异进行家系验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南对候选变异进行致病性判定。结果高通量测序及Sanger验证均显示患者携带FLNC基因c.5044dupG杂合移码变异。根据ACMG指南判定为疑似致病变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4)。结论 FLNC基因c.5044dupG杂合变异可能是该患者扩张型心肌病的遗传学病因。上述结果为患者及其家族成员的遗传咨询提供了依据。