CHAMP1基因变异所致常染色体显性智力障碍40型患儿1例的分析

目的探讨1例CHAMP1基因变异所致常染色体显性智力障碍40型(MRD40)患儿的临床表型和遗传学特征。方法选取2019年10月至2020年9月于郑州大学第一附属医院就诊的1例MRD40型患儿为研究对象。采集患儿的临床资料, 用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)和全外显子组测序(WES)对其进行遗传学分析, 并回顾文献报道的CHAMP1基因变异所致MRD40病例的临床表型和遗传学特征。结果患儿, 女, 11月龄, 表现为全面发育迟缓合并特殊面容。CNV-seq检测未见异常, WES结果提示其携带CHAMP1基因c.1908C>G(p.Y636*)新发杂合变异。连同12篇文献报道的33例患儿, 除发育迟缓、智力障碍外, 大多存在肌张力减退(94.1%)、说话和/或行走时间延迟(85.2%, 82.4%)及眼部异常(79.4%)。共检出CHAMP1基因变异26个, 大多为功能缺失变异, 位于第3外显子且为新发。结论 CHAMP1基因c.1908C>G(p.Y636*)杂合变异可能是本例患儿的致病原因。对于全面发育迟缓/智力障碍、肌张力减退伴特殊面容的患儿, 应...     

BCL11A相关智力障碍一个家系的遗传学分析

目的探讨1家系中2例BCL11A相关智力障碍(BCL11A-ID)患者的遗传学病因。方法选取2020年6月19日, 于临沂市人民医院遗传咨询门诊就诊的1个BCL11A-ID家系为研究对象。分析先证者及家系成员的临床资料, 并进行染色体核型分析、家系全外显子组测序(trio-WES)、拷贝数变异测序(CNV-seq), 可疑变异经Sanger测序验证并进行致病性评估。结果先证者及其母亲表现为智力障碍及语言发育迟缓, 二者的胎儿血红蛋白(HbF)显著升高。WES发现先证者BCL11A基因第4外显子存在c.1327_c.1328delTC(p.Ser443Hisfs*128)杂合变异, 导致编码蛋白截短表达, Sanger测序验证该变异遗传自母亲。检索相关数据库未见报道, 为新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南判定为致病性变异(PVS1+PM2+PP1)。先证者及其父母、哥哥的染色体核型分析未见异常, 先证者及其父母的CNV-seq未见异常。结论本研究确诊了先证者及其母亲为BCL11A-ID患者, c.1327_c.1328delT...     

一例 DIAPH1基因复合杂合变异所致小头畸形-皮质盲综合征患儿的遗传学分析

目的探讨一例小头畸形-皮质盲综合征患儿的遗传学病因。方法收集患儿的临床资料, 应用高通量测序技术对患儿及其父母进行全外显子组测序(whole exome sequencing, WES)与Sanger测序验证。结果 WES显示患儿DIAPH1基因存在c.1051C>T及c.609delA复合杂合变异。结论 DIAPH1基因c.1051C>T(p.R351X)与c.609delA(p.E203Efs*19)复合杂合变异可能是该患儿小头畸形-皮质盲综合征的遗传学病因。     

一例21号染色体三体嵌合型孤独症谱系障碍患儿的遗传学分析

目的对1例孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)伴有先天性心脏病的患儿进行细胞遗传学和分子遗传学分析,寻找其病因。方法取患儿及其父母的外周血进行常规染色体G显带核型分析,对患儿外周血提取的基因组DNA进行基于高通量测序的全外显子测序(whole exome sequencing,WES)和低覆盖度全基因组拷贝数变异测序(low-coverage massively parallel copy number variation sequencing,CNV-seq)检测分析,并利用染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)进行验证。结果常规染色体G显带核型分析结果显示患儿及其父母染色体核型正常,患儿WES未检测到异常变异,而CNV-seq检测结果为47,XY,+21[10%]/46,XY[90%],提示存在低比例的21号染色体三体嵌合,CMA验证结果与CNV-seq结果一致。结论低比例的21号染色体三体嵌合除与唐氏综合征表型有关外,还可能与ASD的发生密切相关。基于高通量测序的WES及CNV-seq方法可为原因不明的ASD提供准确的遗传学诊断。     

10p末端三体致多发畸形的临床表型及遗传学分析

目的分析1例多发畸形患儿的遗传学原因,探讨其染色体变异与表型的相关性。方法应用常规G显带分析患儿外周血染色体核型,采用低覆盖度全基因组高通量测序技术(low-coverage massively parallel copy number variation sequencing,CNV-seq)进行DNA拷贝数变异分析,并通过荧光原位杂交对患儿及父母进行验证,以判断变异区域的结构变化和遗传学来源。结果G带检测患儿核型为46,XX,3pter+?。CNV-seq分析结果显示患儿10pl3pl5.3区存在约13.5 Mb重复(60466〜13556655)和3p26.3区存在636 kb微缺失(60064〜695821)0对患儿及父母进行FISH验证,明确患儿核型为46,XX,ish der(3)t(3;10)(10p+,3p dim),父母荧光原位杂交验证结果未见异常,提示患儿为新发变异。结论患儿的10pl3pl5.3重复与智力缺陷、生长迟缓、畸形表型、胃食管返流等临床表型相关。3p末端缺失涉及CHL1基因,该基因在大脑的构建和功能中起重要作用,可能同时协作影响患儿的智力发育。     

一例复杂性皮质发育异常伴其他脑部畸形胎儿的 TUBB2B基因变异分析

目的:对一例胼胝体发育不全并伴有其他脑部畸形的胎儿进行遗传学分析,以明确其致病原因。方法:应用全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)技术筛选与胎儿表型相符合的致病变异,并对先证者及其父母进行Sanger测序验证。结果:WES发现胎儿 TUBB2B基因第4外显子存在一处新发错义...     

一例嵌合型8号三体综合征患儿的临床及遗传学分析

目的探讨一例复发性口腔溃疡患儿的遗传学病因。方法收集患儿的临床资料, 采集患儿及其父母的外周血样, 对患儿进行全外显子组测序, 并应用低深度全基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing, CNV-seq)技术进行家系验证。结果患儿为女性, 6岁龄, 主要表现为反复发热、口腔溃疡、外阴和肛周溃疡。全外显子组测序未发现致病变异, 对测序数据进行染色体拷贝数分析发现患儿为嵌合型8号三体, CNV-seq验证其嵌合比例为73%, 患儿父母检测均未见异常。结论确诊了一例以复发性口腔溃疡为首发症状的嵌合型8号三体综合征患儿, 丰富了该综合征的表型谱。     

天冬氨酰基葡萄糖胺尿症患儿1例的基因变异分析

目的分析1例天冬氨酰基葡萄糖胺尿症(AGU)患儿的临床表型及遗传学病因。方法选取2021年1月25日于贵阳市妇幼保健院儿童内分泌科就诊的1例AGU患儿为研究对象。收集患儿的临床资料, 对患儿进行全外显子组测序(WES)和基因组拷贝数变异测序(CNV-seq), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿携带AGA基因c.319C>T(p.Arg107*)纯合无义变异, 其父母均为同一变异的杂合子。患儿CNV-seq分析未见异常。上述变异在人群数据库及HGMD数据库中均未见收录, 根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南判断为致病性(PVS1+PM2+PP3)。结论 AGA基因c.319C>T纯合变异可能是本例AGU患儿的遗传学病因, 上述发现为患儿父母的再次生育和产前诊断提供了依据。     

一个Bainbridge-Ropers综合征家系的遗传学分析及产前诊断

目的探讨一个Bainbridge-Ropers综合征(Bainbridge-Ropers syndrome, BRPS)患儿的临床表型和遗传学特征。方法回顾分析患儿的临床资料, 分别应用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing, CNV-seq)和家系全外显子组测序(trio-whole exome sequencing, trio-WES)技术进行遗传学分析, 对该家系的胎儿进行产前诊断, 并总结国内已报道的BRPS患儿的表型和遗传学特征。结果患儿为男性, 6岁, 表现为出生后喂养困难、特殊面容、全面发育迟缓和智力障碍, 康复治疗效果不佳。trio-WES检测提示其携带ASXL3基因c.1448dupT(p.T484Nfs*5)杂合致病变异, 父母和胎儿均未携带该变异。连同国内既往报道的13例患儿, 所有患儿均存在特殊面容、运动和语言发育迟缓, 共检出12种ASXL3基因变异, 均为新发的功能缺失变异, 位于第11和12外显子。结论 ASXL3基因c.1448dupT(p.T484Nfs*5)杂合变异为本例BRPS患儿的遗传...     

5p缺失综合征胎儿1例的产前诊断

目的对1例超声影像提示左足足内翻的胎儿进行遗传学分析, 探讨其染色体拷贝数变异与临床表型的相关性。方法选取2020年10月14日于台州医院就诊的1例5p缺失综合征胎儿为研究对象。采集胎儿的羊水及其父母的外周血样, 进行G显带核型分析, 应用拷贝数变异测序(CNV-seq)检测胎儿染色体的微缺失与微重复, 进一步用荧光原位杂交(FISH)技术进行家系验证。结果胎儿及其父母的G显带核型分析均未见明显异常, CNV-seq发现胎儿5号染色体存在23.12 Mb的拷贝数缺失, 7号染色体存在21.46 Mb的拷贝数重复, FISH进一步验证胎儿母亲为隐匿性t(5;7)(p14.3;q33)携带者, 胎儿的拷贝数变异遗传自母亲。结论 CNV-seq联合FISH技术能有效诊断出隐匿性5p缺失综合征, 避免患儿的出生, 为产前遗传咨询提供理论依据。     

一例糖原贮积症Ⅵ型患儿的临床表型及致病变异分析

目的对一例糖原贮积症Ⅵ型(glycogen storage disease Ⅵ, GSD-Ⅵ)患儿进行表型和致病变异分析, 明确其遗传学病因。方法分析患儿的临床资料, 应用全外显子组测序(whole exome sequencing, WES)对其进行致病变异检测, 用Sanger测序对候选变异进行验证。结果患儿男, 3岁9个月, 表现为腹部膨隆、肝脏肿大、身材矮小, WES检测发现其携带PYGL基因c.320dupA(p.Asn107fs)和c.697G>A(p.Gly233Ser)复合杂合变异, Sanger测序证实二者分别遗传自其父母, 其中c.320dupA(p.Asn107fs)既往未见报道。结论上述发现明确了该GSD-Ⅵ患儿的遗传学病因, 丰富了PYGL基因的变异谱, 并为患儿的治疗和遗传咨询提供了依据。     

口-面-指综合征一个家系的表型与遗传学分析

目的探讨1个口-面-指综合征Ⅰ型(OFD1)家系的临床表型及遗传学原因。方法选取2021年3月17日至河北省人民医院就诊的1个OFD1家系为研究对象。收集先证者临床资料对该家系的成员进行家系全外显子组测序(WES), 并通过Sanger测序进行验证。结果先证者表现为宽眼距、宽鼻根、鼻尖扁平, 分叶舌、舌赘生物, 左手小指呈弯曲状, 右手小指与无名指并指, 智力及语言发育落后。WES结果提示先证者及其女儿、妹妹和母亲均携带OFD1基因c.224A>G(p.Asn75Ser)杂合变异, 家系中的其他成员未携带同样的变异。结论 c.224A>G(p.Asn75Ser)杂合变异可能是导致该家系表型异常的原因, 上述发现丰富了OFD1基因的变异谱。     

VPS13B基因复合杂合变异致Cohen综合征一个家系的遗传学分析

目的分析1个Cohen综合征家系的临床表型与遗传学特征, 并为产前诊断提供实验依据。方法选取2021年6月2日因"智力障碍及发育迟缓"就诊于郑州人民医院的Cohen综合征女性先证者、先证者妹妹及其家系成员(3代共11人)作为研究对象, 收集先证者及先证者妹妹的临床资料。提取该家系成员外周血样品及胎儿胎盘绒毛样品基因组DNA, 利用染色体微阵列技术(CMA)检测先证者染色体异常情况。利用全外显子组测序(WES)及Sanger测序, 寻找先证者候选变异位点, 并进行家系验证。提取家系成员外周血RNA, 进行体内剪接变异体检测, 应用RT-PCR分析VPS13B基因的mRNA表达水平, 并对胎龄12周的胎儿的进行产前诊断。结果先证者为10岁女性, 临床表现为发育迟缓、躯体肥胖、高度近视、特殊面容。先证者妹妹为3岁女性, 具有与先证者相同表型。CMA结果提示先证者染色体未见异常。WES结果发现先证者及其妹妹VPS13B基因存在2个杂合变异, 分别为c.10076₁0077delCA(p.T3359fs*29)缺失移码变异及c.6940+1G>T剪接位点变异, 均已有...     

Al Kaissi综合征1例患儿的基因变异分析及文献复习

目的探讨1例Al Kaissi综合征患儿的遗传学病因, 并为其家系提供产前诊断。方法选取2021年3月6日于河南省郑州大学第一附属医院就诊的1例Al Kaissi综合征患儿为研究对象。提取患儿基因组DNA, 应用拷贝数变异测序(CNV-seq)和全外显子组测序(WES)技术对患儿进行遗传变异筛查, 应用PCR-琼脂糖凝胶电泳和实时荧光定量PCR技术(qPCR)对筛查结果进行验证, 同时验证其父母以明确变异来源, 并对该家系的产前绒毛样本进行检测。结果患儿为6岁4个月男性, 具有低耳位、招风耳和三角脸等特殊面容, 语言和智力发育迟缓, 存在先天性室间隔缺损。CNV-seq结果未见明显异常, WES结果提示患儿CDK10基因第1、2外显子纯合缺失, PCR-琼脂糖凝胶电泳和qPCR结果进一步证实患儿父母均为CDK10基因第1、2外显子杂合缺失携带者。该家系产前绒毛样本提示胎儿为CDK10基因第1、2外显子杂合缺失携带者。结论结合临床表型, 上述患儿考虑为CDK10基因第1、2外显子纯合缺失所致的Al Kaissi综合征。     

ITPR1基因新发变异所致脊髓小脑性共济失调29型患儿1例的诊断

目的分析1例ITPR1基因新发变异所致脊髓小脑性共济失调29型(SCA29)患儿的临床特征和遗传学特点。方法选取2020年7月1日于河北省人民医院就诊的1例SCA29患儿为研究对象。对患儿进行高通量测序, 通过Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果高通量测序显示患儿携带ITPR1基因c.800C>T(p.T267M)杂合变异, 胎儿及父母Sanger测序均未检测到此变异, 此新发变异既往国内未见报道, 且位于ITPR1基因的变异热点区域, 结合患儿的临床表型, 诊断其为SCA29。结论 ITPR1基因c.800C>T(p.T267M)位点杂合变异可能是本例SCA29患儿的重要致病原因。     

一例22q12.1-q13.3重复患儿的遗传学分析

目的对1例先天性心脏病合并腭裂等畸形的新生儿进行遗传学分析。方法应用常规G带对患儿及其父母外周血染色体进行核型分析,用低深度全基因组高通量测序技术(low-coverage massively parallel copy number variation sequencing,CNV-seq)对患儿及其父母进行拷贝数变异(copy number variants,CNVs)分析。结果患儿核型为46,X,add(Y)(q11.23),Y染色体长臂存在不明来源的染色体片段,CNV-seq结果为seq[hg19]22q12.1q13.3(29520001~51180000)×3。父母核型及CNV-seq结果均正常。结论患儿Y染色体上的不明来源染色体片段为22q12.1-q13.3重复区域,属新发变异,患儿异常表型为其所导致。CNV-Seq与核型分析技术相互补充,明确诊断,为遗传咨询提供精准指导。     

心-面-皮肤综合征MAP2K1基因新发变异一例

目的探讨MAP2K1基因变异所致的心-面-皮肤综合征(cardio-facio-cutaneous syndrome,CFCS)基因型与表型的对应关系。方法收集先证者及其父母的外周血样,提取DNA,采用全外显子组测序对先证者进行检测,用Sanger测序对先证者及父母进行验证。结果先证者为1岁8个月的男性,临床表现为身材矮小、精神运动发育迟缓、大头畸形、特殊面容、先天性心脏病等多发异常。全外显子组测序发现其携带MAP2K1基因c.389A>G(p.Tyr130Cys)杂合错义变异,Sanger测序证实其为新发变异。根据ACMG/AMP指南,判定为致病性变异。结论本例患儿存在明显的行为异常、食欲佳、三尖瓣返流,有别于既往报道的病例,因此丰富了MAP2K1基因变异所导致的CFCS的临床表型谱。     

全外显子组测序发现1例TFAP2A基因新发变异导致的胎儿腮-眼-面综合征

目的 对1例孕期提示颈背部皱褶厚度（NF）增厚，多囊肾，羊水过少的胎儿流产物进行基因芯片检测以及全外显子组测序以明确其病因。方法 使用超声观察先证者的结构和器官，使用基因芯片（CMA）和全外显子组测序（WES）检测先证者流产物的皮肤组织，提取父母静脉血2mL对胎儿表型相关变异位点进行Sanger测序验证。结果 产前超声提示先证者的NF厚度为9.3 mm，其肾脏表现为肥大和多囊，颈部有水囊瘤，CMA结果无异常，WES发现胎儿TFAP2A基因4号外显子存在可能致病性杂合变异NM＿001042425:c.637C>T(p.Arg213Cys),Sanger测序提示该变异为新发变异。结论 结合超声影像和WES的结果，胎儿被诊断为胎儿腮-眼-面综合征（BOFS;OMIM:113620），病因为TFAP2A基因的可能致病性杂合变异。对胎儿全外显子组测序将成为超声发现异常后进行产前诊断的重要手段。     

一个 MPV17基因变异引起线粒体DNA耗竭综合征家系的遗传学分析及产前诊断

目的探讨一例临床诊断为婴儿肝炎综合征的患儿的遗传学病因并对该家系进行产前诊断。方法对该家系先证者通过高通量测序进行代谢性肝病相关致病基因变异筛选, 并用Sanger测序验证其变异来源, 通过生物信息学方法对新报道变异致病性进行分析。结果高通量测序结果显示先证者为MPV17基因(NM₀02437)c.182T>C(p.F61S)与c.293C>T(p.P98L)复合杂合变异引起的线粒体DNA耗竭综合征患者, Sanger测序验证变异分别遗传自其父亲和母亲。其中c.182T>C(p.F61S)变异尚未报道, 经分析为可能致病性变异。结论 MPV17基因c.182T>C(p.F61S)与c.293C>T(p.P98L)复合杂合变异为该患儿的遗传学病因;本研究发现了MPV17基因的一个新变异, 拓宽了MPV17基因致病变异谱。     

早期发病的神经发育障碍伴非自主运动患儿1例的遗传学分析及文献复习

目的探讨1例早期发病的神经发育障碍伴非自主运动(NEDIM)患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2020年10月8日于湖南省儿童医院神经内科就诊的1例早期发病NEDIM患儿为研究对象。收集患儿的临床资料, 抽取患儿及其父母的外周静脉血样, 对患儿进行全外显子组测序(WES), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证, 并对其进行生物信息学分析。在中国知网(CNKI)、美国医学文摘数据库(PubMed)及谷歌学术等数据库中检索GNAO1基因c.626G>A变异相关的NEDIM病例报道, 对患者的临床表型及GNAO1基因的变异情况进行总结。结果患儿为男性, 3岁1月龄, 临床表现为四肢不自主抖动、运动与语言发育迟缓。WES检测结果提示其携带GNAO1基因c.626G>A(p.Arg209His)杂合错义变异。经Sanger测序验证, 患儿父母GNAO1基因均为野生型, 提示患儿为新发变异。GNAO1基因c.626G>A(p.Arg209His)变异在HGMD及ClinVar数据库中已见报道。经dbSNP、ExAC及1000 Genomes等数据库检索, 该变异均未见收录...