一个Alazami综合征家系的遗传学诊断与分析

目的对一个Alazami综合征家系进行遗传学病因分析。方法采集先证者及家系成员的外周血样, 提取基因组DNA, 行全外显子组测序, 生物信息学分析确定致病基因, Sanger测序对家系成员进行验证。结果该家系中两例患者均存在LARP7基因的母源性的c.94A>T(p.Lys32*)无义变异和父源性的c.1141A>G(p.Lys381Glu)的错义变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会致病性标准分类和功能预测软件分析, 确定二者是该Alazami综合征家系的遗传学病因。结论本研究发现了LARP7基因两个未见报道的变异, 丰富了LARP7基因变异谱。     

一例Potocki-Lupski综合征患儿的遗传学分析

目的应用全外显子组测序技术(whole exome sequencing, WES)探讨1例因染色体17p11.2重复所致的Potocki-Lupski综合征(Potocki-Lupski syndrome, PTLS)患儿的临床表型及遗传学特点。方法分析1例PTLS患儿的临床资料, 先证者为2个月男性患儿, 临床表现为纳奶差, 体重增长缓慢。应用WES对先证者的基因组DNA进行测序及数据分析, 并应用基因拷贝数变异检测(copy number variation sequencing, CNV-seq)进行验证, 同时对其父母进行CNV-seq以明确变异来源。结果 WES结果提示先证者17号染色体p11.2位置存在3.92 Mb杂合重复, 覆盖了PTLS全部区域, 经CNV-seq验证证实该杂合重复, 先证者父母CNV-seq结果正常, 表明先证者为PTLS新发变异致病。结论本研究运用WES检测了1例新发的17p11.2杂合重复所致PTLS患儿, 进一步了解PTLS的临床表型, 同时基于WES测序数据对CNV分析进一步提高了WES在罕见遗传性疾病的分子诊断能力, 为家系的遗传咨询和产...     

一个Perrault综合征家系基因的变异分析

目的探讨1个家系中两例Perrault综合征(Perrault syndrome,PRLTS)患者的遗传学病因。方法应用全外显子测序(whole exome sequencing,WES)技术对先证者进行致病变异筛查,结合临床表型确定候选基因的致病位点,用Sanger测序法对先证者及其家系成员进行验证。结果全外显子测序结果显示先证者TWNK基因存在c.1172G>A(p.Arg391His)和c.1844G>C(p.Gly615Ala)复合杂合变异。其父亲携带c.1172G>A(p.Arg391His)杂合变异,母亲携带c.1844G>C(p.Gly615Ala)杂合变异,先证者的变异分别来自父母。其弟也存在c.1172G>A(p.Arg391His)和c.1844G>C(p.Gly615Ala)复合杂合变异。其中c.1172G>A(dbSNP:rs556445621)为已报道的致病变异;c.1844G>C(dbSNP:rs764752550)为新变异。结论在1个家系发现两例Perrault综合征患者,TWNK基因c.1172G>A...     

一个Bainbridge-Ropers综合征家系的遗传学分析及产前诊断

目的探讨一个Bainbridge-Ropers综合征(Bainbridge-Ropers syndrome, BRPS)患儿的临床表型和遗传学特征。方法回顾分析患儿的临床资料, 分别应用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing, CNV-seq)和家系全外显子组测序(trio-whole exome sequencing, trio-WES)技术进行遗传学分析, 对该家系的胎儿进行产前诊断, 并总结国内已报道的BRPS患儿的表型和遗传学特征。结果患儿为男性, 6岁, 表现为出生后喂养困难、特殊面容、全面发育迟缓和智力障碍, 康复治疗效果不佳。trio-WES检测提示其携带ASXL3基因c.1448dupT(p.T484Nfs*5)杂合致病变异, 父母和胎儿均未携带该变异。连同国内既往报道的13例患儿, 所有患儿均存在特殊面容、运动和语言发育迟缓, 共检出12种ASXL3基因变异, 均为新发的功能缺失变异, 位于第11和12外显子。结论 ASXL3基因c.1448dupT(p.T484Nfs*5)杂合变异为本例BRPS患儿的遗传...     

IRF6基因变异所致van der Woude综合征一个家系的遗传学分析

目的探讨1个van der Woude综合征(VWS)家系的遗传学特征, 并为其提供生育指导。方法选取2020年5月因"2次唇腭裂儿妊娠史"在南京鼓楼医院就诊的1例先证者及其家系成员为研究对象。应用家系全外显子组测序(trio-WES)对先证者及其父母进行致病变异筛选, 针对候选致病变异进行Sanger测序家系验证(4代共8人)和生物信息学分析。对该家系中的胎儿进行染色体微阵列分析(CMA)以排除拷贝数变异。结果 Trio-WES发现先证者及其父亲携带IRF6: c.742G>T(p.G248C)杂合变异, 其母亲该位点为野生型。该变异为错义变异, 位于重要的蛋白质功能结构区, 在正常参考人群基因数据库中未见报道, 多种软件预测该变异影响蛋白质结构/功能的可能性较大, 与该家系中患者特异性表型高度相关, 且Sanger测序结果显示家系中8名成员(包括3名患者)的基因型与表型共分离。依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 评估为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP1+PP3+PP4)。据此结果对先证者进行植入前遗传学诊断, ...     

McCune-Albright综合征患者3例的致病变异鉴定

目的对3例McCune-Albright综合征(MAS)患者进行候选基因GNAS的变异鉴定, 以明确其遗传学病因。方法选取2019年4月于山东省立医院就诊和2020年8月、2021年5月于北京协和医院就诊的共3例患者为研究对象。采用酚-氯仿法提取患者及其家系成员的外周血样基因组DNA, 通过全外显子组测序(WES)对候选致病变异进行筛查, 通过Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果测序显示家系1患者存在GNAS基因第8外显子的c.601C>T(p.Arg201Cys)杂合错义变异;家系2和家系3患者均存在GNAS基因第8外显子的c.602G>A(p.Arg201His)杂合错义变异。两种变异均为已知致病变异, 患者均为相应致病变异的嵌合体, 但比例有所不同。结论 WES是鉴定MAS等体细胞遗传病的有效方法。本研究联合应用WES和Sanger测序鉴定了MAS患者致病变异及其嵌合程度, 并证实其与患者的表型无明显相关性, 为遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

Cowden综合征1型1例患儿的临床表型与遗传学分析

目的探讨1例Cowden综合征1型(CS1)患儿的遗传学原因, 明确其致病原因。方法选取2022年8月26日在宁波市妇女儿童医院就诊的1例CS1患儿作为研究对象, 收集患儿的临床资料。采集外周血样提取DNA, 进行全外显子组测序(WES), 并通过Sanger测序技术对候选变异进行验证。结果患儿为13岁男性, 表现为智力严重低下, 精神异常亢奋、自闭症行为, 牙齿稀疏且突出, 巨头畸形和阴茎头色素性斑点斑。患儿母亲主要表现为多发处乳头状丘疹, 错构瘤形息肉, 甲状腺腺瘤和巨头畸形。WES检测结果提示患儿携带PTEN基因c.781C>T( p.Q261*)杂合变异, 遗传自母亲。依据美国医学遗传学和基因组学学会指南, c.781C>T变异评判为可能致病性变异(PVS1+PM2_Supporting)。结论 PTEN基因c.781C>T变异考虑为该CS1患儿及其母亲的致病原因, 上述发现有助于对该家系进行遗传咨询。     

黏多糖贮积症ⅢA型一个家系的遗传学分析

目的探讨1例以肥厚型心肌病为首发表现的黏多糖贮积症ⅢA型(MSP ⅢA)患者的临床及遗传学特征。方法选取2022年1月就诊于济宁医学院附属医院的1例MPS ⅢA先证者及其家系成员(3代共7人)作为研究对象。收集先证者的临床资料, 采集先证者及其家系成员的外周血样, 进行全外显子组测序, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。同时根据变异位点的相关疾病进行硫酸乙酰肝素硫酸酯酶的活性检测。结果先证者为49岁女性, 心脏MRI提示左室壁明显增厚, 最厚处近20 mm, 钆延迟增强扫描心尖部心肌局部延迟强化。全外显子组测序发现患者SGSH基因存在c.545G>A(p.Arg182His)/c.703G>A(p.Asp235Asn)复合杂合变异。Sanger测序提示其母亲携带c.545G>A(p.Arg182His)杂合变异, 父亲、姐姐、妹妹和儿子均携带c.703G>A(p.Asp235Asn)杂合变异。依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, c.545G>A及c.703G>A均评级为致病性变异(PM2_Supporti...     

Ⅱ型Cornelia de Lange综合征胎儿1例的临床表型及致病变异分析

目的探讨1例疑似Ⅱ型Cornelia de Lange综合征(CdLS2)的引产胎儿的孕期影像学表现及致病基因变异。方法以2019年9月3日于中国医科大学附属盛京医院妇产科确诊的1例CdLS2胎儿为研究对象。收集胎儿的临床资料和家族史。胎儿引产后应用全外显子组测序筛选致病变异, 用Sanger测序对其进行家系验证。结果孕33周影像学检查提示胎儿透明隔略增宽, 胼胝体显示不清, 额叶体积略小, 皮质变薄, 侧脑室融合畸形, 羊水过多, 胃泡偏小, 消化道闭锁。全外显子组测序发现胎儿携带X染色体SMC1A基因的c.2076delA(p.Lys692Asnfs*27)杂合移码变异, 其父母均未检出相同的变异。结合美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南变异判断为致病性。结论 CdLS2胎儿的遗传学病因考虑为SMC1A基因c.2076delA变异。上述结果为其父母的遗传咨询及再生育风险评估提供了依据。     

FLNA基因变异所致Melnick-Needles综合征胎儿1例的临床特征及遗传学分析

目的探讨1例Melnick-Needles综合征(MNS)胎儿的临床及遗传学特征。方法选取2020年11月至宁波市妇女儿童医院确诊的1例MNS胎儿为研究对象。采集胎儿的临床资料, 应用家系全外显子组测序(trio-WES)对胎儿及其父母进行致病性变异筛选, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果产前超声提示胎儿偏小、双侧股骨弯曲、脐膨出、单脐动脉, 合并羊水过少。Trio-WES发现其携带FLNA基因c.3562G>A(p.A1188T)半合子错义变异, Sanger测序验证为母源性, 胎儿父亲该位点为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 评估为可能致病性变异(PS4+PM2_Supporting+PP3+PP4)。结论 FLNA基因c.3562G>A(p.A1188T)半合子变异可能为该MNS胎儿的遗传学病因。基因诊断有助于MNS的精准诊断, 可为家系遗传咨询和再生育提供依据。     

一例Lowe综合征患儿的临床特征和致病变异分析

目的旨在分析一例Lowe综合征患者的临床症状和致病变异, 为家系提供遗传咨询。方法收集患者临床资料, 抽取外周血样并提取基因组DNA;应用全外显子组测序对患者进行检测;通过生物信息学分析确定变异位点, 并在家系中用Sanger测序验证。结果 Sanger测序结果表明患者存在OCRL基因第18外显子c.2083C>T(p.Arg695*)无义变异, 该变异已被证实为致病性变异, 但尚未在国内患者中报道。结论 Lowe综合征的确诊主要通过临床表现和基因检测, 本研究为家系的遗传咨询和产前基因诊断奠定基础。     

产前影像学结合全外显子组测序诊断骨发育不全2型一例

目的对1例影像学检查提示长骨短小的胎儿进行全外显子组测序,为其产前诊断提供依据。方法收集胎儿的临床及影像学检查结果,采集羊水样本提取DNA,通过全外显子组测序结果筛选疑似致病变异,用Sanger测序进行家系验证。结果超声提示胎儿四肢短小,但未见其他明显异常。全外显子组测序提示胎儿携带SLC26A2基因两处未见报道的杂合性致病变异c.484G>T和c.1436dupA,分别源自其母亲和父亲。结论产前超声检查结合全外显子组测序诊断胎儿为骨发育不全2型。SLC26A2基因复合杂合变异为其致病原因,该结果为胎儿的产前诊断及其父母的再生育提供了依据。     

一例嵌合型8号三体综合征患儿的临床及遗传学分析

目的探讨一例复发性口腔溃疡患儿的遗传学病因。方法收集患儿的临床资料, 采集患儿及其父母的外周血样, 对患儿进行全外显子组测序, 并应用低深度全基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing, CNV-seq)技术进行家系验证。结果患儿为女性, 6岁龄, 主要表现为反复发热、口腔溃疡、外阴和肛周溃疡。全外显子组测序未发现致病变异, 对测序数据进行染色体拷贝数分析发现患儿为嵌合型8号三体, CNV-seq验证其嵌合比例为73%, 患儿父母检测均未见异常。结论确诊了一例以复发性口腔溃疡为首发症状的嵌合型8号三体综合征患儿, 丰富了该综合征的表型谱。     

早发性重度肥胖患儿1例的临床及遗传学分析

目的探讨1例早发性重度肥胖患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2020年8月5日就诊于杭州市儿童医院内分泌科的1例早发性重度肥胖患儿为研究对象。收集患儿的临床资料, 采集患儿及其父母的外周静脉血样, 对患儿进行全外显子组测序(WES), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证, 并对其进行生物信息学分析。结果患儿为女性, 2岁9月龄, 临床表现为重度肥胖、颈部与腋下皮肤有色素沉积。WES检测结果提示, 患儿携带MC4R基因c.831T>A(p.Cys277*)和c.184A>G(p.Asn62Asp)复合杂合变异。经Sanger测序验证分别遗传自其父亲和母亲。生物信息学分析:(1)MC4R基因c.831T>A(p.Cys277*)变异已被ClinVar数据库收录;检索1000 Genomes、ExAC及gnomAD数据库, 该变异在正常东亚人群中的携带频率为0.000 4。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 评级为致病性变异。(2)MC4R基因c.184A>G(p.Asn62Asp)变异在ClinVar、1000 Genomes、ExAC及...     

TMEM67基因变异所致Meckel综合征1例胎儿的遗传学分析

目的对1例Meckel综合征(MKS)胎儿进行产前诊断, 明确其致病原因。方法选取2018年2月就诊于苏州市立医院的1例孕妇作为研究对象, 收集其临床信息。采集引产胎儿肌肉组织标本以及孕妇夫妇的外周血样, 进行染色体微阵列分析(CMA)和全外显子组测序, 并用Sanger测序对候选变异进行验证。结果孕18周超声提示胎儿存在小头畸形、小脑香蕉征、多囊肾和羊水过少。引产后观察到胎儿脑膨出、多指和肾脏囊形结构。胎儿CMA检测未见异常。基因测序提示引产胎儿TMEM67基因存在母源c.296delA(p.Lys99SerfsTer6)和父源c.1243G>A(p.Val415Met)变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, c.296del被评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4), c.1243G>A被评级为可能致病性变异(PM2_Supporting+PM3+PP3_Moderate+PP4)。结论 TMEM67基因c.296delA和c.1243G>A变异可能是该MKS胎儿的...     

假性甲状旁腺功能减退症一个家系 GNAS基因的变异分析

目的探讨1个假性甲状旁腺功能减退症家系的遗传学病因。方法选取2020年12月26日于河南省人民医院就诊的1个假性甲状旁腺功能减退症家系为研究对象。采用家系全外显子组测序(trio-WES)对先证者及其父母进行分析, 筛选候选变异。随机选取50名健康个体进行限制性片段长度多态性检测, 以排除基因位点多态性。采用短串联重复序列(STR)连锁分析确定致病变异的亲代来源。结果 Trio-WES及Sanger测序结果显示先证者及母亲均携带GNAS基因c.121C>G(p.His41Asp)变异, 家系其余成员及健康对照人群均未发现相同变异, 检索数据库未见收录。依据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南判断为可能致病变异。结论 GNAS基因c.121C>G(p.His41Asp)变异可能是该家系的遗传学病因。上述发现丰富了GNAS基因的变异谱。     

非单纯性睑-唇-齿综合征一个家系的遗传学分析

目的探讨1个非单纯性睑-唇-齿综合征(BCDS)家系的遗传学病因。方法选取2020年9月28日于宁波市妇女儿童医院就诊的1个BCDS家系为研究对象。通过全外显子组测序对胎儿及其父母和哥哥进行基因与拷贝数变异(CNVs)分析, 用Sanger测序和实时荧光定量PCR(qPCR)分别对结果进行验证。结果胎儿及其哥哥、父亲、祖父均携带CTNND1基因c.83delG(p.A29Rfs*55)杂合变异, 既往未见报道。此外, 胎儿的哥哥还携带母源性GJB2基因c.235delC(p.L79Cfs*3)和父源性GJB3基因c.538C>T(p.R180X)双杂合变异;CNVs分析发现母亲17q12区存在1.46 Mb缺失, 涉及HNF1B、ZNHIT3等16个OMIM基因, 对胎儿的外祖父母进行qPCR验证, 证实为新发变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南, c.83delG及c.235delC均评判为致病性变异(PVS1+PP1_Moderate+PM2_Supporting, PVS1+PM3_VeryStrong+...     

全外显子组测序检测先天性外胚层发育不良一例及家系分析

目的对1例反复高热疑似为少汗型外胚层发育不良的患儿进行基因检测, 以明确其病因。方法应用医学全外显子组测序技术(whole exome sequencing, WES)检测患者基因组内的单核苷酸变异, 用低深度全基因组测序技术(low-coverage massively parallel copy number variation sequencing, CNV-seq)对WES检测的结果进行验证, 应用PCR和实时荧光定量PCR技术检测患者及母亲EDA基因第3～8外显子的缺失情况。结果 WES检测提示患儿chrX:69 243 016-69 395 730区可能存在半合子缺失。CNV-seq检测提示患儿Xq13.1区存在约0.12 Mb的缺失, 缺失范围涉及EDA基因。PCR检测确认患儿EDA基因第3～8外显子存在半合子缺失, 其母亲未见相同缺失。结论患儿为EDA基因第3～8外显子半合子缺失变异所致的少汗型外胚层发育不良患者, 可能为新发变异或其母亲为生殖腺嵌合体。WES和CNV-seq技术对于诊断罕见疾病中具有较高的价值。     

Menkes病一个家系的临床特征及 ATP7A基因变异分析

目的对1例Menkes患儿及其家系的临床特征及ATP7A基因变异进行分析, 明确其致病原因, 为临床诊断提供依据。方法选择2022年3月在四川大学华西第二医院确诊的1例Menkes患儿及其家系作为研究对象, 分析其临床表现、实验室检查及ATP7A基因变异检测的结果。结果患儿主要表现为癫痫发作、全面发育落后, 特殊面容、毛发稀疏、卷曲、乳酸、丙酮酸增高, 铜兰蛋白明显降低;脑电图示多灶性尖、棘、多棘(慢)、多形性慢波频繁发放;头颅磁共振成像可见多发迂曲走行的血管影。全外显子组测序显示其ATP7A基因存在c.3076delA(p.Ile1026*)半合子变异, 该变异遗传自母亲, 可导致蛋白质翻译提前终止。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判定为致病变异(PVS1+PM2+PP4)。结论 ATP7A基因c.3076del系新发变异, 可能是本研究患儿的致病原因。基因检测为患儿的临床诊断提供了依据, 并进一步丰富了ATP7A基因的变异谱。Menkes病患者的乳酸及丙酮酸水平显著升高, 可用于指导诊断和管理。携带者的头发在显微镜下与患者相似, 可能有助于诊断。     

SMC3基因变异致德朗热综合征1例胎儿的遗传学分析

目的对1例具有手部畸形的引产胎儿进行高通量测序, 以明确其遗传学病因。方法选取2018年10月20日在湖北省妇幼保健院经超声确诊的1例手部发育异常的胎儿作为研究对象。收集孕妇的基本资料及影像学检查结果, 采集引产胎儿的脐带组织以及孕妇夫妇的外周静脉血样, 提取基因组DNA, 进行拷贝数变异测序(CNV-seq)与家系全外显子组测序(trio-WES), 对检出的候选变异进行家系验证。结果孕30+2周超声提示胎儿右手小, 大拇指可显示, 其余四指短缺, 左手未见异常。CNV-seq未检出大于100 kb的拷贝数变异;trio-WES检测结果显示胎儿携带SMC3基因c.3298G>A(p.Val1100Met)杂合变异。该变异位点在正常人群数据库中未见收录, 多个生物信息软件均预测为有害变异。多序列比对发现该位点在不同物种中高度保守。Sanger测序结果显示孕妇夫妇均未携带该变异, 提示其为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 判定该变异为可能致病性变异(PS2+PM2_Supporting+PP3)。结论 SMC3基因c.3298G&...