左旋多巴诱发异动症的相关机制

左旋多巴诱发的异动症是在左旋多巴治疗帕金森病过程中出现的严重并发症,其发生的结构基础是皮质-基底神经节-丘脑皮层环,此环路受多种神经元、神经递质、受体的调控,机制复杂。本文总结了近年来左旋多巴诱发异动症的相关机制,其中包括异动症的突触前机制、突触后可塑性的变化、GABA能神经和谷氨酸能神经与LID的关系、非多巴胺能调节因子与LID的关系以及基底节微血管通透性的变化等,以期为左旋多巴诱发异动症的治疗研究提供新思路。     

左旋多巴诱发异动症大鼠模型纹状体神经元可塑性的研究

目的 研究左旋多巴诱发异动症(LID)大鼠模型纹状体区FosB和特异性神经肽基因表达的变化，探讨LID时纹状体神经元的可塑性。方法 分别用免疫组织化学方法和逆转录聚合酶链反应技术(RT-PCR)检测大鼠纹状体区FosB和前脑啡肽原(PPE)及前强啡肽原(PDyn)基因的表达情况。用辣根过氧化物酶(HRP)逆行示踪与免疫组织化学相结合的双重反应技术观测FosB的细胞分布状况。结果 帕金森病(PD)大鼠较正常大鼠损毁侧纹状体PPE mRNA表达明显增多而PDyn mRNA表达减少。LID大鼠较PD大鼠PPE mRNA无明显增多，但PDyn mRNA显著性增多。LID大鼠损毁侧纹状体区FosB阳性神经元明显增多，并且主要分布于纹状体黑质神经元内。结论 纹状体黑质神经元内即早基因FosB及其下游靶基因强啡肽的表达异常与大鼠LID的发生有关，表明LID的发生与直接通路的活动异常密切相关。     

左旋多巴诱发异动症的病理生理机制研究进展

应用左旋多巴或多巴胺激动剂的多巴胺替代疗法是目前帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的主要治疗措施,左旋多巴是PD对症治疗中最有效的药物。但长期用左旋多巴可引起诸多运动并发症,异动症就是一常见的现象。资料显示左旋多巴治疗10年后,约80%的PD患者会出现左旋多巴诱发的异     

左旋多巴诱发异动症大鼠纹状体神经元电生理活动的变化

目的探讨纹状体神经元电生理活动的变化在左旋多巴诱发异动症(LID)发生中的作用及意义。方法32只大鼠共分为3组：对照组(n=10),帕金森病(PD)组(n=12),LID组(n=10)。6-羟基多巴胺(6-OHDA)立体定位注射制备偏侧PD大鼠模型,左旋多巴腹腔注射治疗4周诱发LID大鼠模型。两组模型分别尾静脉注射多巴胺D1、D2受体激动剂SKF-38393、quinpirole,受体拮抗剂SCH-23390、haloperidol,采用微电极细胞外记录技术检测纹状体棘状神经元(SMSNs)电生理活动的变化。结果LID组SMSNs的自发性电活动较对照组及PD组明显增多(P＜0．05)。SKF-38393对LID组SMSNs自发性电活动的抑制作用呈浓度依赖性,LID组SMSNs的半抑制浓度(IC50)较PD组明显下降(P＜0．05)。Quinpirole对LID组SMSNs的IC50与PD组相比无显著性差异(P＞0．05)。结论LID大鼠SMSNs的自发性电活动增强,D1受体介导的神经元电活动敏感性增高。     

左旋多巴诱发异动症大鼠黑质胶质细胞变化的实验研究

目的研究异动症(LID)大鼠黑质致密部(SNpc)胶质细胞的变化。方法6-羟多巴胺(6-OHDA)立体定位注射制备偏侧帕金森病(PD)大鼠模型,复方左旋多巴(L-dopa)甲酯腹腔内注射治疗4周(10mg.kg-1.d-1,每日2次)诱发异动症大鼠模型。采用免疫组化方法观察大鼠黑质致密部酪氨酸羟化酶(TH)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、增殖细胞核抗原(PCNA)和S-100蛋白免疫阳性细胞的面密度进行定量分析。结果免疫组化方法证实,PD组、LID组和非LID组大鼠毁损侧SNpc部位的TH免疫阳性面密度较正常组大鼠明显减少(P<0.01),而GFAP、PCNA、S-100免疫阳性面密度则明显增多(P<0.01);LID组和PD组、非LID组相比较,SNpc部位TH的表达进一步减少(P<0.05),GFAP、PCNA、S-100的表达则进一步增加(P<0.05)。结论PD大鼠毁损侧SNpc部位存在明显的胶质细胞增生。LID大鼠毁损侧SNpc部位的多巴胺(DA)能神经元变性及胶质细胞增生较非LID大鼠及PD大鼠更为明显。我们推测SNpc部位的胶质细胞通过其对DA能神经元的神经保护和神经破坏的双重作用,间接影响着LID的发生及其严重程度。     

左旋多巴诱发异动症大鼠模型基底节区谷氨酸脱羧酶表达的研究

目的 研究左旋多巴诱发异动症(LID)大鼠模型尾壳核、苍白球及黑质网状部谷氨酸脱羧酶(GAD)表达的变化。方法用免疫组织化学方法观测大鼠尾壳核、苍白球及黑质网状部GAD的表达变化，用辣根过氧化物酶(HRP)逆行示踪与免疫组织化学相结合的双重反应技术观测GAD的细胞分布状况。结果 LID大鼠较正常及非LID大鼠尾壳核区GAD明显增加，尤其在尾壳核外侧区增加更明显，且主要分布在纹状体黑质神经元内，苍白球区GAD明显增加，而黑质网状部GAD减少。结论 大鼠基底节区GAD表达变化与LID的发生有关，直接通路活动异常及基底节环路功能异常参与大鼠LID的发生。     

左旋多巴诱发异动症大鼠皮质纹状体突触超微结构与功能的变化

目的　探讨左旋多巴诱发异动症 (levodopainduceddyskinesias ,LID)大鼠皮质纹状体突触结构和功能的变化。方法　 6 羟多巴胺 (6 OHDA)立体定位注射制备偏侧帕金森病 (Parkinsondisease,PD)大鼠模型 ,复方左旋多巴 (L dopa)甲酯腹腔注射治疗 4周 (2 0mg·kg-1·d-1,每天 2次 )诱发LID大鼠模型。采用免疫组化及透射电镜方法对大鼠皮质纹状体突触界面的结构进行定量分析 ,并观察单次地佐环平 (MK 80 1,0 1mg/kg)治疗后突触前谷氨酸 (Glu)释放量的变化。结果　透射电镜证实皮质Glu能纤维与纹状体神经元的树突棘构成不对称突触 ,与PD大鼠比较 ,LID大鼠Glu能非对称性突触中穿孔性突触进一步增加 (P <0 0 1) ,且突触间隙变窄 ,突触后致密物质 (post synapticdensity ,PSD)厚度增加 (P <0 0 5 )。同时伴有突触前Glu释放量的增多 ,但可被N 甲基 D 门冬氨酸 (NMDA)受体拮抗剂MK 80 1所抑制。结论　慢性L dopa治疗使皮质纹状体突触功能进一步活化 ,其中涉及突触后形态和功能的改变及突触前活性的增强 ,这些突触可塑性变化与LID的发生密切相关     

左旋多巴诱发异动症大鼠模型黑质网状部电活动的研究

目的:研究左旋多巴诱发异动症(LID)大鼠模型基底节输出核黑质网状部(SNr)电活动的改变。方法:将记录电极立体定位插入大鼠损毁侧SNr,使用脑电图仪分别记录正常组、非LID组、LID组和MK801+LID组注射左旋多巴前后SNr电活动。结果:用药前,与正常组比较其余三组SNr脑电图波频均明显降低(P<0.05)。用药后,与用药前比较正常组波频无明显降低(P>0.05),非LID组和LID组波频无明显变化(P>0.05)。MK801+LID组大鼠刻板动作明显减少,SNr脑电图波频较LID组增加(P<0.05),与正常组比较无显著性差异(P>0.05)。LID组可见到间断少量的高大波,类似于异常放电波。其余三组未见波形改变。结论:SNr神经元异常放电与LID的发生有关,干预SNr神经元异常电活动可以抑制LID的发生。     

左旋多巴诱发异动症的病理生理机制及防治策略

左旋多巴诱发异动症的作用机制目前仍未明了。本文综述了多巴胺受体的波动性刺激及突触后基因调控等机制,提出长效多巴胺制剂、多巴胺神经元保护剂、移植和神经营养因子以及干预或补偿突触后分子的改变等是阻止波动性刺激的形成、预防异动症发生的保护性策略。     

不同剂量左旋多巴对帕金森病大鼠行为学影响

目的观察不同剂量左旋多巴治疗帕金森病（PD）的效果,并进一步探讨合理使用左旋多巴治疗PD的剂量。方法采用6-OHDA脑立体定向注射术建立大鼠PD模型,采用行为学观察法观察3种不同剂量左旋多巴[按体重10、50、100mg/（kg.d）]作用不同时间（1、3、5、7d）对PD大鼠黑质细胞毒性作用后的行为学变化以及停止左旋多巴治疗后7d各项指标的变化。结果与对照组比较,小剂量组大鼠旋转圈数随左旋多巴使用剂量和时间增加而减少,中、大剂量组大鼠旋转圈数随左旋多巴使用剂量和时间增加而增加;各组大鼠旋转启动时间随左旋多巴使用剂量和时间增加而减少,最高转速及持续时间则随使用剂量增加而增加。结论应尽可能以小剂量、间隔使用左旋多巴治疗PD。     

左旋多巴诱发异动症大鼠纹状体区P38及GAP-43表达的变化

目的　观察帕金森病(Parkinson disease, PD)大鼠经慢性间断性左旋多巴(levodopa,L- dopa)治疗后纹状体区域突触功能的变化。方法　 6 羟多巴胺 (6 OHDA)脑立体定位注射制备偏侧PD大鼠模型,复方L dopa甲酯治疗4周[按体重20 mg/(kg·d),分2次进行腹腔注射]建立异动症(levodopa induced dyskinesias,LID)大鼠模型,采用免疫组化方法检测 PD组和 LID组纹状体内突触素(synaptophysin, P38)及生长相关蛋白(growth associated protein, GAP 43)的表达。结果　 PD 大鼠损毁侧 P38 免疫反应阳性颗粒的数密度[(0. 002 1±0 000. 5)个/μm2]和面密度(0. 045±0.01)均明显高于健侧[分别为(0 .015 0±0. 000 6)个/μm2, (0 027±0 .009)](P<0 .01),GAP- 43阳性颗粒面密度(0. 015±0. 000 3)高于健侧(0. 01±0 .000 27)(P<0. 05);LID大鼠经L dopa治疗后两者表达进一步增多,与PD组大鼠损毁侧相比差异有显著性(均 P<0 .05)。结论　慢性L dopa治疗进一步促进了PD大鼠纹状体区域P38及GAP -43的高表达,可能涉及皮质纹状体病理性长时程增强的突触前机制,提示皮质 纹状体环路的突触可塑性与LID发生密切相关。     

MK-801对左旋多巴诱导异动症大鼠模型基底节区神经元活性的影响

目的:研究NMDA(N-methyl-D-aspartate)受体拮抗剂MK-801对左旋多巴诱导的帕金森病大鼠异常不自主运动行为学及其基底节区Fos表达的影响,探讨谷氨酸对长期左旋多巴治疗后帕金森病大鼠基底节输出通路活性改变的影响。方法:帕金森病大鼠给予左旋多巴治疗28d,第29d左旋多巴治疗前15min腹腔注射MK-801一次。观察其行为学变化,并用免疫组织化学方法观察尾壳核和苍白球Fos表达情况。结果:长期间断左旋多巴治疗后,帕金森病大鼠出现刻板运动和进行性增加的对侧旋转等行为学改变。提前用MK-801抑制了其刻板动作,而增加了对侧旋转行为。与左旋多巴治疗组比较,MK-80l治疗组损毁侧尾壳核区Fos表达明显增多而苍白球区Fos表达明显减少。结论:慢性间断性左旋多巴治疗诱导帕金森病大鼠异常不自主运动和旋转期缩短是帕金森病患者左旋多巴诱导异动症和疗效减退的啮齿类动物模型,谷氨酸在其发生机制中发挥重要作用,NMDA受体拮抗剂可能通过逆转直接通路的活动而抑制异动症和疗效减退的发生。     

CDK5在左旋多巴诱发异动症形成中作用的研究

目的研究纹状体区CDK5的表达变化在左旋多巴诱发的异动症（LID）形成中所起的作用。方法以Roscovitine（CDK5拮抗剂）治疗LID大鼠，观察大鼠行为学改变并用免疫印迹技术检测其纹状体区CDK5、Thr-34位点和Thr-75位点磷酸化的DARPP-32蛋白表达的变化。结果LID大鼠毁损侧纹状体区CDK5表达量和Thr-34位点磷酸化的DARPP-32水平均较非LID组显著增高，而Thr-75位点磷酸化的DARPP-32表达与非LID组相比无显著差异。经Roscovitine治疗后，前两者表达均显著下降，而后者较LID组显著增加，同时大鼠异常不自主运动明显减少。结论DARPP-32的Thr-34位点的磷酸化水平的增高与LID的形成关系密切。CDK5的表达增强与机体稳定内环境的代偿性反应有关。     

脑源性神经营养因子对左旋多巴诱发的帕金森病异动症大鼠行为的影响及其作用机制

目的探讨脑源性神经营养因子(BDNF)对左旋多巴(L-DOPA)诱发异动症大鼠行为的影响及其作用机制。方法建立单侧毁损帕金森病(PD)大鼠模型,随机分为L-DOPA组、L-DOPA+BDNF组、BDNF组及生理盐水组。L-DOPA组及L-DOPA+BDNF组腹腔注射L-DOPA 25 mg/kg+苄丝肼6.25 mg/kg,BDNF组及生理盐水组腹腔注射等体积的生理盐水,2次/d,连续注射21 d。L-DOPA+BDNF组及BDNF组大鼠右侧纹状体立体定位注射BDNF(1μg/4μl),L-DOPA组及生理盐水组大鼠右侧纹状体立体定位注射生理盐水(4μl)。L-DOPA组和L-DOPA+BDNF组大鼠在纹状体注射后继续腹腔注射L-DOPA 7 d。在第2、11、21、23和29 d进行进行异常不自主运动(AIM)评分及跨步实验。应用Western blot技术检测大鼠脑纹状体组织Trk B磷酸化水平。结果生理盐水组及BDNF组大鼠未出现不自主运动。L-DOPA组和L-DOPA+BDNF组第2、11、21 d的AIM评分差异无统计学意义。与L-DOPA组比较,L-DOPA+BDNF组大鼠第23 d的肢体、轴性、口舌AIM评分及29 d的轴性、口舌AIM评分均显著降低(均P0.05)。生理盐水组和BDNF组大鼠各时间点注射前后左前肢跨步数无改变。与注射前比较,L-DOPA组及L-DOPA+BDNF组大鼠各时间点注射后左前肢跨步数均显著增加(均P0.05)。4组大鼠的左前肢跨步数在治疗过程中均呈下降趋势。与L-DOPA组和生理盐水组相比,L-DOPA+BDNF组和BDNF组的毁损侧纹状体p Trk B蛋白表达水平增加(均P0.05)。BDNF组和L-DOPA+BDNF组两组之间及L-DOPA组和生理盐水组两组间的p Trk B蛋白表达水平差异无统计学意义。各组间健全侧纹状体的p Trk B蛋白表达水平差异无统计学意义。4组间Trk B水平差异无统计学意义。结论外源给予BDNF能够改善L-DOPA诱导的异常不自主运动,并且不影响L-DOPA抗PD的运动疗效,其机制可能与激活BDNF-Trk B信号通路有关。     

FosB/△FosB在左旋多巴治疗帕金森病大鼠诱发异动症中的表达与作用

目的探讨FosB/△FosB在左旋多巴治疗帕金森病大鼠诱发异动症中的表达与作用。方法左侧内侧前脑束(MFB)立体定位注射6-羟多巴胺(6-OHDA)制备偏侧帕金森病(PD)大鼠模型,筛选出完全毁损和部分毁损的偏侧PD大鼠模型。完全毁损与部分毁损左旋多巴治疗组PD大鼠分别给予左旋多巴治疗,完全毁损生理盐水治疗组PD大鼠给予生理盐水治疗,假手术大鼠为对照组。每组实验终点,旋转行为评估药物疗效,免疫组织化学技术检测纹状体区FosB/△FosB表达水平。结果随左旋多巴治疗时间的延长,动物旋转圈数逐渐缩短(P<0.01),异动症(AIM)评分逐渐升高(P<0.01),部分毁损PD大鼠的AIM评分低于完全毁损者(P<0.01),毁损侧纹状体区FosB/△FosB阳性细胞数、平均光密度值逐渐增高(分别P<0.01),完全毁损组高于部分毁损者(P<0.01)。生理盐水治疗的PD大鼠纹状体区FosB/△FosB阳性细胞数、平均光密度值无明显变化(P>0.05)。结论纹状体区FosB/△FosB表达水平的改变可能参与了左旋多巴诱发异动症的产生。     

NGFI-β与左旋多巴治疗诱发帕金森病异动症形成关系的研究

目的研究纹状体区神经生长因子诱导蛋白-β(NGFI-β)的表达变化在左旋多巴诱发的异动症(LID)形成中所起的作用。方法分别以SCH23390(D1受体拮抗剂)、氟哌啶醇(D2受体拮抗剂)治疗LID大鼠,观察LID大鼠的行为学改变并用逆转录聚合酶链反应技术检测其纹状体区NGFI-βmRNA表达的变化。结果SCH23390治疗后,LID大鼠异常不自主运动明显减少,而氟哌啶醇治疗后则无明显改变。氟哌啶醇治疗后纹状体NGFI-βmRNA的表达较治疗前明显增多,而SCH23390治疗后无明显改变。结论大鼠纹状体区NGFI-β基因的表达变化与LID的形成有关,直接通路活动异常及基底节环路功能异常参与大鼠LID的发生。     

mTOR信号通路在左旋多巴诱发异动症中的作用及机制研究

目的 探讨mTOR(Mammalian target of rapamycin,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号通路的激活在左旋多巴诱发异动症(L-Dopa Induced Dyskinesia,LID)大鼠纹状体中的作用及机制。方法 普通级SD雄性大鼠共54只,随机分为5组,8只正常组(N组),剩下8只帕金森病(Parkinson’s disease)模型; 异动症组10只、余均分为雷帕霉素(Rapamycin)作为药物治疗组即干预组和Rapamycin溶剂的对照组(C组)各14只; 记录下对照组与干预组的行为学并进行异动症AIM评分,每周至少两次; 用western blot技术测定N组、PD组、LID、C组以及R组纹状体组织的免疫印迹,验证所用NMDA受体亚基NR1(Ser896)、NR2A(Y1325)、NR2B(Y1472)位点磷酸化及PSD-95、p-PSD95(S295)磷酸化位点的抗体特异性的变化。结果(1)对照组第1,3,5天时间点行为学AIM评分与干预组无差异(P>0.05),第8天时间点行为学AIM评分与对照组比较,干预组AIM评分有下降(P<0.01),之后第9、10、13、16、18、21天2组仍然有明显差异,干预组AIM评分无反弹上升现象。(2)LID组大鼠纹状体PSD-95及p-PSD95(s295)表达水平较其他组高; 干预后两者的表达水平明显下降(P<0.05)。PSD-95及p-PSD95(S295)在正常组表达水平最低,在异动症组和对照组最高,无差异(P>0.05); 与正常组外其他组对比,干预组两者的表达水平明显下降(P<0.05); 干预组与正常组的表达水平无明显差异(P>0.05)。(3)LID组、对照组NMDA受体亚基NR1(Ser896)、NR2A(Y1325)、NR2B(Y1472)位点磷酸化的表达水平较干预组有所增高(P均<0.05)。结论(1)mTOR参与了LID的发病,应用mTOR特异性抑制剂雷帕霉素对LID的治疗有效。(2)大鼠纹状体区的mTOR信号调理与LID的发生密切相关,mTOR激活对纹状体突触水平具有调节作用,可能通过依赖突触分子PSD-95以及NMDAR各亚型的磷酸化水平导致突触可塑性发生适应改变,最终产生和维持皮质纹状体突触“病理性LTP”,从而介导了LID发生。     

不同剂量左旋多巴对帕金森病大鼠行为学影响实验研究

目的　观察不同剂量左旋多巴 (L - dopa)治疗帕金森病 (PD)的效果 ,探讨 L - dopa治疗帕金森病的合理方法。方法　通过 6- OHDA脑立体定向注射术建立大鼠 PD模型 ,采用行为学、TUNEL、原位杂交的方法观察左旋多巴小、中、大 3种不同剂量 [10 mg/(kg· d)、5 0 mg/(kg· d)、10 0 mg/(kg· d) ]、不同的作用时间 (1d、3 d、5 d、7d)对 PD大鼠黑质细胞的毒性作用 ,并观察治疗后 7天各项指标的变化。结果　与对照组比较 ,小剂量组大鼠旋转圈数随 L- dopa使用计量和时间增加而减少 ,中、大剂量组相反 ,旋转启动时间随 L- dopa使用剂量和时间增加而加速 ,最高转速及持续时间则相反。结论　我们应尽可能小剂量、间隔使用 L - dopa治疗 PD。     

帕金森病左旋多巴剂峰异动症的治疗

帕金森病(PD)是一种神经系统退行性疾病,左旋多巴仍是治疗PD的金标准用药,但是随着疾病的发展,长期服用左旋多巴会出现左旋多巴诱发异动症(LID),LID是常见的运动并发症。文中主要讨论LID的临床表现及治疗问题。